CC BY
60
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЦЕФОТАКСИМА И КЛАРИТРОМИЦИНА
у МНОГО курящих больных пневмоние!
УДК 616.24—002+613.84:615.015 Поступила 16.02.2011 г.
A.С. Шпрыков, к.м.н., доцент кафедры туберкулеза1;
B.В. Писарев, к.х.н., генеральный директор2;
Р.Ф. Мишанов, к.м.н., ассистент кафедры туберкулеза1
1Нижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород;
2Научно-производственный центр «Пробиотек», Москва
Цель исследования — изучение фармакокинетики цефотаксима и кларитромицина у много курящих больных внебольничной пневмонией.
Материалы и методы. В сыворотке крови 22 больных внебольничной пневмонией (14 много курящих пациентов с индексом курения >25 пачек/лет — основная группа и 8 некурящих пациентов — группа сравнения) определена концентрация цефотаксима (у 11 больных — 7 курящих и 4 некурящих) и кларитромицина (у 11 больных — 7 курящих и 4 некурящих).
Результаты. Установлено выраженное снижение концентрации препаратов у курящих пациентов: в 2,2—5,9 раза — цефотаксима (р>0,05) и в 1,2—2,2 раза — кларитромицина (р<0,05). Полученные данные позволяют говорить об осторожности в ходе применения цефотаксима в качестве стартовой эмпирической терапии пневмонии у много курящих пациентов. Если использование цефотаксима и кларитромицина необходимо, следует назначать максимально допустимые дозы.
Ключевые слова: пневмония, курение табака, фармакокинетика цефотаксима и кларитромицина.
English
Characteristics of pharmacokinetics of cefotaxime and clarithromycin in heavy smokers with pneumonia
A.s. shprykov, PhD, Associate Professor, the Department of Tuberculosis1;
V.V. Pisarev, PhD, Director General2;
R.F. Mishanov, PhD, Tutor, the Department of Tuberculosis1
1Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod;
Scientific and Production Center «Probiotec», Moscow
The aim of the investigation is to study the pharmacokinetics of cefotaxime and clarithromycin in heavy smokers with community-acquired pneumonia.
Materials and methods. In blood serum of 22 patients with community-acquired pneumonia (14 heavy smokers, smoking index >25 packs/years — the main group and 8 non-smokers — control group) there has been determined the concentration of cefotaxime (in 11 patients — 7 smokers and 4 non-smokers) and clarithromycin (in 11 patients — 7 smokers and 4 non-smokers).
Results. There was determined a marked decrease of preparations concentration in smokers: 2.2—5.9 times as less — in cefotaxime administration (p>0.05) and 1.2—2.2 times — in clarithromycin administration (p< 0.05). According to the data obtained, cefotaxime is to be administered carefully as a starting empirical therapy of pneumonia in heavy smokers. If cefotaxime and clarithromycin administration is required, maximum permissible doses are to be used.
Key words: pneumonia, tobacco smoking, pharmacokinetics of cefotaxime and clarithromycin.
Для контактов: Шпрыков Александр Сергеевич, тел. моб. +7 905-195-81-87; e-mail: olgachpr@aport.ru.
В настоящее время признано отрицательное влияние курения табака на легочную патологию, в том числе на пневмонию [1—3]. Данный факт обусловливает актуальность изучения фармакокинетики антибактериальных препаратов у курящих больных [1]. Нас заинтересовали изменения под влиянием курения фармакологических параметров двух популярных в пульмонологии препаратов: цефалоспорина III поколения — цефотаксима и 14-членного макролида — кларитромицина.
Цель исследования — изучение фармакокинетики цефотаксима и кларитромицина у много курящих больных внебольничной пневмонией.
Материалы и методы. Фармакокинетические параметры были изучены у 22 больных внебольничной пневмонией, среди них 14 курящих больных (основная группа) и 8 некурящих (группа сравнения). Все курящие больные относились к категории много курящих: индекс курения (ИК) >25 пачек/лет. 7 курящих и 4 некурящих больных получали цефотаксим внутривенно или внутримышечно в суточной дозе 2,0 г, и столько же человек — кларитромицин в дозе 0,5 г 2 раза в сутки per os. Пробы крови брались до приема (введения) препарата (8:00) и через 2, 4, 6, 8 ч после приема. Преобладали мужчины (68%), 59% больных имели возраст от 30 до 60 лет.
Исследования осуществляли на жидкостных хроматографах со спектрофотометрическим детектированием: Knauer (Германия) с детектором К-2501 — для цефотаксима, Agilent 1100 (США) с детектором ES — для кларитромицина. Количественное определение препаратов проводили методом абсолютной калибровки с использованием программного обеспечения ф. Knauer и Agilent. Калибровочную кривую получали обычным способом в результате анализа проб плазмы с добавками известных количеств стандартов соответствующих препаратов [4, 5].
Подготовку проб для анализа выполняли следующим образом. Для цефотаксима: к 500 мкл сыворотки крови добавляли 100 мкл 12% раствора хлорной кислоты, перемешивали на вортексе 30 с и центрифугировали при 14 000 об./мин 10 мин, затем 50 мкл надосадочной жидкости вводили в хроматограф; для кларитромицина: к 1000 мкл сыворотки крови добавляли 1000 мкл смеси «ацетонитрил+ацетон» (2:3), перемешивали на вортексе 5 мин и центрифугировали при 14 000 об./мин 10 мин, 100 мкл надосадочной жидкости вводили в хроматограф.
Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с помощью прикладных статистических программ Ecxel 2000, Statz. Разность показателей считалась статистически значимой при t>2, p<0,05.
результаты и обсуждение. Для определения концентрации цефотаксима у 11 больных пневмониями выполнено 55 исследований (см. рисунок). Выявлены выраженные различия значений у курящих и некурящих пациентов. Так, концентрация цефотаксима в сыворотке крови в основной группе была в 2 (через 6 ч после введения препарата) или в 3,5 раза (через 4 ч) меньше, чем в группе сравнения.
Среднее значение концентрации цефотаксима в сыворотке крови больных пневмонией в зависимости от факта курения
Минимальная разница между курящими и некурящими наблюдалась через 8 ч после введения цефотаксима, а максимальная — через 4 ч, а через 24 ч после введения препарата отмечено уменьшение его концентрации почти в 6 раз. Для курящих больных после увеличения концентрации характерна стабилизация показателей (плато) на уровне, в 3 раза меньшем, чем у некурящих, затем через 8 ч после назначения отмечается резкое снижение концентрации препарата (в 4,7 раза).
Такое поведение цефотаксима требует осторожности в применении его для лечения инфекций нижних дыхательных путей у много курящих пациентов, особенно в качестве стартовой эмпирической терапии пневмонии.
Концентрация кларитромицина определена у 7 курящих и 4 некурящих больных — 55 исследований (см. таблицу). Также отмечено уменьшение концентрации кларитромицина у лиц, подверженных хронической табачной интоксикации. Так, например, разница показателей концентрации препарата в группах составляет 55% (через 2 ч приема препарата) и 17% (через 8 ч), р<0,05. Уровень кларитромицина у курящих больных через 2—4 ч после приема препарата меньше, чем у некурящих — через 6—8 ч.
Скорость абсорбции препарата у курящих была максимальна с 2 до 4 ч от момента поступления (рост концентрации в 1,9 раза), тогда как у некурящих — с 0 до 2 ч (рост более чем в 2 раза). Элиминация препарата в течение суток у курящих происходила быстрее, чем у некурящих, на 15—20%: в 2,3—2,4 и в 2,0—2,1 раза соответственно.
Полученные результаты четко продемонстрировали влияние интенсивного курения табака на фармакокинетику актуальных для пульмонологии препаратов (це-фотаксим, кларитромицин), проявляющееся в меньшей концентрации лекарства в сыворотке крови и большей скорости биотрансформации препарата. Различия с
158 СТМ J 2011 - 3 А.С. Шпрыков, В.В. Писарев, Р.Ф. Мишанов
Среднее значение концентрации кларитромицина в сыворотке крови больных внебольничной пневмонией в зависимости от факта табакокурения, мкг/мл
Категории пациентов Время взятия анализа
8:00 10:00 12:00 14:00 16:00
Табакокурильщики (основная группа)(п=7) 0,80±0,43 1,00±0,30* 1,90±1,20 1,60±1,01 1,50±1,10
Некурящие больные (группа сравнения) (п=4) 1,10±0,42 2,20±0,50 2,40±0,71 2,30±1,04 1,80±0,79
1 — статистически значимые различия значений с группой сравнения (р<0,05).
рожность в применении цефотаксима для лечения инфекций нижних дыхательных путей у злостных курильщиков, особенно в качестве стартовой эмпирической терапии пневмонии. Рекомендуется при использовании кларитромицина и цефотаксима у много курящих больных применять максимально допустимые дозы.
Литература
группой сравнения (некурящими) достигают 1,2—2,2 раза для кларитромицина и 2,2—5,9 раза для цефотаксима.
Из литературы известен список из 30 лекарственных средств, на лечебный эффект которых влияет курение табака [1, 6]. Для 12 препаратов из этого списка изменения в фармакокинетике можно считать доказанными [7]. Цефотаксим и кларитромицин в эти исследования не входили.
Установлено, что продукты табачного дыма могут менять активность лекарственных средств путем вмешательства в фармакокинетику и фармакодинамику на различных уровнях: абсорбции, диффузии, метаболизма и элиминации [8—10].
Имеются данные, что никотин и другие продукты табачного дыма усиливают (индуцируют) выработку оксигеназ печеночных цитохромов (Р450 и других), что приводит к повышению печеночного метаболизма и клиренса [6, 9]. Усиливаются также почечный клиренс, выделение с желчью и калом [9, 10]. В итоге все это приводит к снижению сывороточной концентрации ряда лекарств у курящих лиц [6, 9, 10].
У исследованных нами препаратов действие продуктов курения осуществляется, вероятнее всего, комплексно: путем активации метаболизма в печени и усиления почечного клиренса [11].
Заключение. Установлено значительное изменение фармакокинетики цефотаксима и кларитро-мицина у много курящих больных внебольничной пневмонией в виде усиления клиренса и уменьшения концентрации в сыворотке крови. Необходима осто-
Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания. РМЖ 2008; 2(332): 1477—14В1.
Arcavi L., Benowitz N.L. Cigarette Smoking and infection. Arch Intern Med 2GG4; 1б4: 22G6—2216.
Vineis P. Smoking and impact on health. Eur Respir Review 2008; 17: 1В2—1Вб.
Lohitnary M., Lohitnary O, Sareekan K. et al. Average bioequivalence study of clarithromycin tablets in healthy male volunteers. Journal of Clinical pharmacy and Therapeutics 2003; 2В: 1В7—190.
Zendelovska D., Stafilov T., Milos^vski P. High-performance liquid chromatographic method for determination of cefexime and cefotaxime in human plasma. Bulletin of the Chemists and Technologists of Macedonia 2GG3; 22(1): 39—45.
Kroon L.A. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007; б4(1В): 1917—1921.
Schein J.R. Cigarette smoking and clinically significant drug interactions. Ann of pharmacother 1995; 29(11): 1139—114В.
Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика — основа лабораторного мониторинга лекарственных средств (лекция). Клин лаб диагностика 199В; 3: 25—32.
Smith R.G. An appraisal of potential drug interactions in cigarette smokers and alcohol drinkers. J Am Podiatr Med Assoc 2GG9; 99(1): В1—ВВ.
10. Zevin S., Benowitz N.L. Drug interactions with tobacco smoking: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 3б(б): 425—43В.
11. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.1б-й вып. Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М: РЛС — 200В; 200В.
7
