CC BY
109
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
И ФАРМАКОДИНАМИКИ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ
ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
С.Ю. Сереброва, А.В. Соколов, Л.М. Красных, В.В. Смирнов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Sokolov@regmed.ru
Резюме: В обзоре представлены данные об изменении биодоступности ингибиторов протонной помпы при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и приведены собственные данные в виде соответствующих фармакокинетических показателей. Установлено, что снижение биодоступности эзомепразола и рабепразола в фазу неполной ремиссии язвенной болезни значительно менее выраженное, чем лансопразола. Приведены данные о продолжительности антисекреторного действия ингибиторов протонной помпы, что определяет различия клинической эффективности препаратов данной группы. Имеющиеся данные о лекарственном взаимодействии кло-пидогрела и ингибиторов протонной помпы не позволяют однозначно говорить о преимуществах того или иного ингибитора для достижения более благоприятных клинических исходов.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, фармакокинетика, фармакодинамика, время защелачивания, клопидогрел.
PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS FEATURES OF MODERN PROTON PUMP INHIBITORS S.Yu. Serebrova, A.V. Sokolov, L.M. Krasnykh, V.V. Smirnov
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: This review presents the data on the changes in bioavailability of proton pump inhibitors in case of acute duodenal ulcer as well as the proprietary data in the form of relevant pharmacokinetic parameters. It was recognized that the bioavailability decrease for esomeprazole and rabeprazole in the phase of partial remission of peptic ulcer was much less intensethan than for lansoprazole. The review also provides the data on the duration of antisecretory activity of proton pump inhibitors, which determines the differences in clinical efficacy for the mentioned group of preparations. The available data on drug interactions between clopidogrel and proton pump inhibitors does not allow one to argue convincingly about the benefits of one or another inhibitor in order to achieve more favorable clinical outcome.
Key words: proton pump inhibitors, pharmacokinetics, pharmacodynamics, alkalization time, clopidogrel.
Ингибиторы протонной помпы сегодня представляют собой фармакологическую группу, обладающую наивысшей антисекреторной активностью в лечении заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с высокой интенсивностью образования HCl париетальными клетками. Несмотря на наличие альтернативных возможностей подавления секреции соляной кислоты посредством блокады гистаминовых Н2-рецепторов и м-холинорецепторов (в основном, м/-подтипа), фармакологическая блокада #+/^Г+-АТФазы считается наиболее специфическим методом воздействия на секреторный аппарат слизистой оболочки желудка из-за высокой частоты резистентности к действию современных блокаторов тех или иных рецепторов [1].
Имеются различные варианты классификации современных ингибиторов протонной помпы. Но по времени появления препараты данной фармакологической группы можно выстроить в ряд омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол.
Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. Они различаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, но все препараты имеют свои особенности фармакокинетики и фармакодинамики.
Были получены данные о снижении биодоступ -ности лансопразола, эзомепразола и рабепразола различной степени выраженности при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [2]. Усредненные фармакокинетические кривые и фармакокинетические параметры препаратов представлены на рисунках 1—3 и в таблицах 1—3.
Представленные данные свидетельствуют о значительном снижении степени абсорбции лансопра-зола из желудочно-кишечного тракта при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сохраняющемся в фазу неполной ремиссии. Феномен
Рис. 1. Динамика усредненньа концентраций лансопразола в плазме крови здоровьа добровольцев (1), больньа гастродуоденитом (2), язвенной болезнью 12-перстной кишки в фазе обострения (3), неполной ремиссии (4) и ремиссии (5) после однократного приема 30 мг лансопразола
Таблица 1
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЛАНСОПРАЗОЛА
Группы участников исследования
Параметры Здоровые лица Гастродуоденит Язвенная болезнь 12-перстной кишки
Фаза обострения Неполная ремиссия Ремиссия
1 2 3 4 5
С тах , нг/мл 1082±42 * 3, 4 1184 ± 152 * 3, 4 443 + 51 * 1, 2, 5 504 ± 37 * 1, 2, 5 1328 ± 146 * 3, 4
8 О г 5 ей 2,0 ± 0,1 1,9 ± 0,1 2,5 + 0,3 * 4 1,7 ± 0,2 * 3 1,9 ± 0,2
АиС0_, нг*ч/мл 2607 ± 210 * 2, 3, 4 3719 + 374 * 1, 3, 4, 5 1289+ 227 * 1, 2, 5 1431 ± 158 * 1, 2, 5 2576 ± 223 * 2, 3, 4
лис„ 0-оо нг*ч/мл 2714 ±219 * 2, 3, 4 4194 + 369 * 1, 3, 4, 5 1465+ 276 * 1, 2, 5 1546±174 * 1, 2, 5 2693±223 * 2, 3, 4
о > 12,4 ± 1,7 * 2, 3, 4 8,0 + 0,9 * 1, 3, 4, 5 32,8 + 7,4 * 1, 2, 5 22,0 ± 2,2 * 1, 2, 5 12,0 ± 1,0 * 2, 3, 4
Т 1/2’ час 1,5 ± 0,2 * 2 2,7 + 0,4 * 1, 3, 4, 5 1,6 + 0,2 * 2 1,6 ± 0,2 * 2 1,6 ± 0,1 * 2
мкт, час 3,2 ± 0,1 * 2 4,5 + 0,4 * 1, 4, 5 3,8 + 0,3 3,1 ± 0,2 * 2 3,1 ± 0,3 * 2
3? 24,8 ± 2,9 * 3, 4 29,8 + 4,8 * 3, 4 63,8 + 11,7 * 1, 2, 5 48,4 ± 5,7 * 1, 2, 5 27,9 ± 4,5 * 3, 4
с /лис0 , тах 1 0-^’ 1/час 0,436 ± 0,05 * 2 0,289 + 0,03 * 1, 5 0,366 + 0,04 * 5 0,350 ± 0,03 * 5 0,50 ± 0,05 * 2, 3, 4
154,5 % 54,0 % 57,0 % 99,2 %
Ї 142,6 % 49,5 % 54,9 % 98,8 %
109,4 % 40,9 % 46,5 % 122,7 %
* - статистически достоверные различия по группам (р < 0,05)
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Рис. 2. Динамика средних значений концентрации эзомепразола в плазме крови здоровых добровольцев и больных язвенной болезнью с неполной ремиссией заболевания после однократного приема 20 мг препарата
Таблица 2
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЭЗОМЕПРАЗОЛА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ И У БОЛЬНЫХ С НЕПОЛНОЙ РЕМИССИЕЙ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ (Mean ± SE)
■ Здоровые добровольцы
Больные
язвенной
болезнью
Время, ч
Параметры Волонтеры Больные с язвенной болезнью р
C нг/мл max , ' 780+94 507+75 p<0,05
T , час max9 2,2±0,3 1,9+0,2 p>0,05
AUC0I, нг*ч/мл 1977+221 1389+339 p>0,05
AUC0_ , нг*ч/мл 2366+343 1573+441 p>0,05
Cl, л/ч 11,6+1,5 21,4+3,7 p>0,05
T1/2’ ЧаС 2,3+0,2 1,8+0,3 p>0,05
MRT, час 3,4+0,3 3,1+0,2 p>0,05
V* л 38,8+6,5 47,3+11,8 p>0,05
CmJAUC0-> 1/4 0,41+0,03 0,43+0,05 p>0,05
f 66,5%
f 70,3%
f" 65,0%
зависящего от фазы язвенной болезни снижения абсорбции лансопразола был подтвержден повторными исследованиями фармакокинетики у одних и тех же пациентов.
Снижение биодоступности эзомепразола и рабе-празола в фазу неполной ремиссии язвенной болезни значительно менее выраженное, чем лансопразола.
Сравнительное изучение продолжительности основного фармакодинамического эффекта ингибиторов протонной помпы имеет значение для оценки перспектив применения того или иного препарата данной фармакологической группы при различных вариантах кислотозависимой патологии верхних отделов пищеварительного тракта (Таблица 4). Известна прямая корреляция между временем удержания внутрижелудочного рН>4 и частотой заживления дефектов слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [3].
Интенсивность антисекреторного эффекта ингибиторов протонной помпы в значительной степени зависит от значений рКа1 и рКа2. В таблице 5 пред-
ставлены эти значения и время активации половины молекул препаратов в секреторных канальцах париетальных клеток.
Чем выше значение рКа1, тем быстрее происходит первый этап протонирования (протонирование в пиридиновом кольце) молекул ингибитора протонной помпы в цитозоле париетальной клетки с рН=7,4, и тем больше препарата может вступить во вторую фазу активации (протонирование в бензимидазольном кольце). Чем ниже рКа2, по сравнению с рН в секреторных канальцах париетальных клеток (рН=1,2), тем меньше скорость протонирования в бензимидазоль-ном кольце. Таким образом, в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток быстрее активируется рабепразол, а наименьшая скорость активации у пантопразола. Различия фармакодинами-ческих свойств определяют различия клинической эффективности ингибиторов протонной помпы.
Одним из самых обсуждаемых фармакодинами-ческих эффектов ингибиторов протонной помпы является блокада изоферментов цитохрома Р450 СУ-
Время, ч
ф Здоровые добровольцы —■— Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
Рис. 3. Динамика концентрации рабепразола в плазме крови здоровых добровольцев и больных язвенной болезнью с неполной ремиссией заболевания после однократного приема 20 мг препарата
Таблица 3
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РАБЕПРАЗОЛА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ И У БОЛЬНЫХ С НЕПОЛНОЙ РЕМИССИЕЙ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ (Mean ± SE)
Параметры Волонтеры Больные язвенной болезнью Р
C нг/мл max , 668,0+46,3 540,4+34,1 р<0,05*
Tmax, час max 3,10+0,12 3,30+0,11 p>0,05
AUC0_,, нг*ч/мл 1477,8+69,1 1204,9+143,6 p>0,05
AUC0_ , нг*ч/мл 1575,1+76,7 1291,7+172,2 p>0,05
Cl, л/ч 13,0+0,7 18,6+2,9 p>0,05
Tl/2, час 2,0+0,2 1,6+0,5 p<0,05
MRT, час 4,7+0,2 4,З+0,5 p<0,05
V* л 36,5+3,4 33,9+5,6 p>0,05
Cma^AUC0^ 1/ч 0,43+0,03 0,49+0,08 p>0,05
f 82,0%
f' 81,5%
f'' 80,9%
# р=0,05 (критерий Манна—Уитни); р<0,05 (модифицированный 1-критерий Уэлча)
Таблица 4
СРЕДНЕСУТОЧНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО рН И ДОЛЯ ВРЕМЕНИ УДЕРЖАНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО рН>4 НА ФОНЕ ОДНОКРАТНОГО И КУРСОВОГО ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ЗДОРОВЫМИ ДОБРОВОЛЬЦАМИ [4]
РН Время удержания рН> 4
Препарат Доза, мг при однократном приеме при курсовом применении при однократном приеме, % при курсовом применении, %
Омепразол 20 1,8 3,5 30,4 48,7
40 3,8 4,6 ? 63,2
Лансопразол 30 3,4 4,1 39,1 55,1
20 ? 3,2 ? 42,4
Пантопразол 40 2,9 3,5 29,2 53,6
Эзомепразол 20 3,2 4,2 32,5 56,3
40 3,6 4,8 43,1 64,6
20 3,5 4,5 42,8 57,7
Рабепразол 40 ? 4,9 ? 70,8
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Таблица 5
ПОКАЗАТЕЛИ ХИМИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ИНТЕНСИВНОСТЬ АНТИСЕКРЕТОРНОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ [5, 6]
Показатель Омепразол Пантопразол Лансопразол Рабепразол
рКа1 4,06 3,83 3,83 4,53
рКа2 0,79 0,11 0,62 0,62
Время, необходимое для 50%-й блокады Н+/К+-АТФазы, сек. 400 1100 400 90
Относительный потенциал антисекре-торного эффекта ИПП* 1,00 0,23 0,90 1,82
* В сравнении с омепразолом; расчитано по данным 24-часовой рН-метрии (кавказская популяция)
P2C19, CYP3A4, CYP2C9. Среди различных вариантов лекарственного взаимодействия на уровне CYP2C19 наибольшего внимания заслуживает замедление активации клопидогрела под влиянием препаратов рассматриваемой группы. Пантопразол, являясь наиболее слабым ингибитором CYP2C19 в исследованиях in vitro [7], иногда рассматривается как оптимальный препарат при совместном назначении с клопидогре-лом для коррекции кислотозависимых повреждений слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта при двойной антиагрегантной терапии. В тех же исследованиях in vitro, однако, продемонстрирована наивысшая ингибиторная активность пантопразола в отношении CYP2C9, субстратом которого являются, например, непрямые антикоагулянты, и CYP3A4, имеющего наибольшее количество субстратов среди всех изоферментов цитохрома Р450. В 2009 году были опубликованы рекомендации FDA воздерживаться от применения омепразола больным, принимающим клопидогрел. Там же есть указание на
ЛИТЕРАТУРА
1. Wilder-Smith C.H., Merki H.S. Tolerance during dosing with H2-receptor antagonists // Scand. J. Gastroenterol. 1992. Vol. 27. P. 14-19.
2. Сереброва С.Ю. Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы. - Дисс. докт. мед. наук. - Москва, 2009. - 249 с.
3. Burget D.W. Chiverton K.D. Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenum ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990. Vol.99. P. 345-351.
4. Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U. et al. Relative potency of proton-pump in-hibitors-comparison of effects on intragastric pH // Eur J Clin Pharmacol.
2009. Vol. 65. P. 19-31
5. Roche V.F. The Chemically Elegant Proton Pump Inhibitors // American Journal of Pharmaceutical Education. 2006. Vol. 70. № 5. Р. 1-11.
6. Kusano M., Kuribayashi S., Kawamura O. et al.A Review of the Management of Gastric Acid-Related Diseases: Focus on Rabeprazole // Clinical Medicine Insights: Gastroenterology. 2011. Vol. 3. P. 31-43.
7. Li X., Andersson T., Alstrom M, et al. Comparison of the inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities // Drug Metab Dispos. 2004. Vol. 32. P. 821-827.
8. Public Health Advisory: Updated Safety Information about a drug interaction between Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) : [сайт] [2009] URL: http://www. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatient-sandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/Publi-cHealthAdvisories/ucm190825.htm (дата обращения 15.09.2013).
недостаток клинических данных о взаимодействии этих препаратов к моменту создания рекомендаций и анонсирована их актуализация по мере поступления новых сведений [8, 9]. За весь период наблюдений данные проведенных клинических исследований, в том числе тех, которые легли в основу рекомендаций FDA, не признаются достоверными [10—13]. В 2010 году Американской кардиологической ассоциацией был опубликован согласительный документ, в котором говорилось, что в случае с клопидогрелом и ингибиторами протонной помпы нельзя судить о влиянии их взаимодействия на клинические исходы по динамике использованных в проведенных исследованиях суррогатных точек. При этом отмечено, что ни для одного ингибитора протонной помпы не доказано отсутствие взаимодействия с клопидогре-лом, при этом наиболее клинически значимые исходы могут зависеть от генетических особенностей пациента, в частности, медленного метаболизма с помощью CYP2C19 [14].
9. Follow-Up to the January 26, 2009, Early Communication about an Ongoing Safety Review of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) : [сайт] [2009] URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInforma-tionforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfes-sionals/ucm190784.htm (дата обращения 15.09.2013).
10. Disney B.R., Watson R.D.S., Blann A.D. et al. Review article: proton pump inhibitors with clopidogrel - evidence for and against a clinically important interaction // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2011. Vol. 33. Vol. 758-767.
11. Siller-Matula J.M., Jilma B., Schror K. et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. Vol. 8. P. 2624-2641.
12. Kwok C.S., Loke Y.K. Meta-analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopi-dogrel // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2010. Vol. 31.
P. 810-823.
13. De Aquino Lima J.P., Brophy J.M.. The potential interaction between clopi-dogrel and proton pump inhibitors: a systematic review // BMC Medicine.
2010. Vol. 8. P. 81.
14. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridenes: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // J Am Coll Cardiol. 2010. Vol. 56.
P. 2051-2066.
