CC BY
9УДК 616.33 - 002.7 007.17 Статья поступила в редакцию 12.01.2012, принята в печать 17.09.2012.
Особенности экстрацеллюлярного матрикса и нарушений эпителио-стромальных отношений в механизме формирования атрофии слизистой оболочки желудка, ассоциированной с системной дисплазией соединительной ткани
Features of extracellular matrix and infringements of epitelio-stromalnyh relations in the mechanism of formation of gastric Mucosa atrophy, associated with syndrom systemic abnormality connective tissue
Л.А. Наумова, О.Ф. Саблина L.A. Naumova, O.F.Sablina
Кафедра общей патологии медицинского института ГБОУВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры», г. Сургут / Department of the General Pathology of medical institute of GBOU VPO “Surgut State University”, Surgut
Показаны особенности клинико-эндоскопических проявлений и структурной организации слизистой оболочки желудка при ее атрофии, ассоциированной с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани, а также особенности состояния экстрацеллюлярного матрикса, выражающиеся в высокой экспрессии основных молекул адгезивного комплекса - фибронектина и ламинина и ассоциирующиеся с дисбалансом в системе трансформирующий фактор роста бета-рецепторы к нему 1-го типа.
Ключевые слова: слизистая оболочка желудка, экс-трацеллюлярный матрикс, дисплазия соединительной ткани.
Features of dinico-endoscopical manifestations and the structural organisation of a gastric mucousa at its atrophy associated with system not differentiated dysplasia of connective tissue are shown, and also feature of extracellular matrix, expressed in a high expression of the basic molecules adhesive a complex - fibronectin and laminin and associating with dysbalance in system the transforming factor of growth beta receptors to it of 1st type.
Key words: gastric mucousa, extracellular matrix, dysplasia of connective tissue.
ВВЕДЕНИЕ___________________
Отмеченная нами ранее высокая частота ассоциированности хронического атрофического гастрита (ХАГ) с признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ), или syndrome systemic abnormality connective tissue [1] инициировала продолжение исследований в аспекте связи дисрегене-раторного процесса, каким является ХАГ [2-4], с «аномальной подложкой», какой является диспластически измененная соединительная ткань (СТ) для эпителиальной выстилки слизистых оболочек различной локализации, в том числе и слизистой оболочки желудка (СОЖ). Распространенность проявлений ДСТ в популяции, по данным разных авторов, составляет от 26 до 80% и в значительной степени определяет характер течения разнообразных видов патологии [5].
СТ - не только важнейшая интегративная система организма, но и важнейшая составляющая сосудисто-эпите-лио-стромальных отношений, определяющих сохранение тканевого гомеостаза и активно модулирующих течение патологического процесса [6-9]. Среди многочисленных взаимосвязанных функций СТ особого внимания заслуживают морфогенетическая (структурообразующая), проявляющаяся в регулирующем влиянии компонентов СТ на пролиферацию и диф-ференцировку клеток различных тканей как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе, и пластическая, выражающаяся в регенерации и восстановлении поврежденных тканей, адаптации к меняющимся условиям существования [6, 8-10].
Нарушения метаболизма экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), обмена коллагенов, функциональной активности
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ__________________________________
Наумова Людмила Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей патологии ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры».
628412 пр. Ленина, д. 1, г. Сургут, Тюменская обл..
Тел. +7 (3462) 763051. E-mail : naumovala@yandex.ru
клеточных элементов СТ приводят к нарушениям ее гомеостаза, структурно проявляющимся в развитии сосудисто-стромальной дистрофии, различных морфогенетических вариантах склероза, инволюции СТ, ее ремоделировании и нарушении качественного состава компонентов СТ -врожденной или приобретенной дисплазии [11, 12]. Все эти проявления могут быть связаны между собой патогенетически, определять патогенез широкого круга заболеваний от атеросклероза и язвенной болезни до развития неоплазий, ассоциироваться с проблемами старения организма, когда
Нарушения метаболизма экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), обмена коллагенов, функциональной активности клеточных элементов СТ приводят к нарушениям ее гомеостаза, структурно проявляющимся в развитии сосудисто-стромальной дистрофии, различных морфогенетических вариантах склероза, инволюции СТ, ее ремоделировании и нарушении качественного состава компонентов СТ —
и ^ и
врожденной или приобретенной дисплазии
______________________Таблица 1
Характеристика основных групп по частоте висцеральных признаков системной дисплазии соединительной ткани
Висцеральные признаки ДСТ % (абс.) l-я группа, n=49 % (абс.) 3-я группа, n=43
Сердечно-сосудистая система: 67,3 (33) 62,8 (27)
- дополнительная хорда левого желудочка 28,6 (14) 32,6 (14)
- пролапс митрального капана 40,8 (20) 37,2 (16)
- варикозное расширение вен 28,6 (14) 23,3 (10)
Органы зрения: 59,2 (29) 53,5 (23)
- миопия 40,8 (20) 34,9 (15)
- астигматизм/гиперметропия 18,4 (9) 18,6 (8)
Желудочно-кишечный тракт: 79,6 (39) 76,7 (33)
- перегиб шейки желчного пузыря 75,5 (37) 74,4 (32)
- гастроптоз 2,0 (1) -
- мегаколон, долихосигма 4,1 (2) 2,3 (1)
- дивертикулы пищевода 2,0 (1) -
- грыжи пищеводного отверстия диафрагмы 6,1 (3) 9,3 (4)
- недостаточность кардии 40,8 (20) 32,6 (14)
- дуоденогастральный рефлюкс 12,2 (6) 20,9 (9)
Костно-суставная система: 28,6 (14) 32,6 (14)
- ювенильный остеохондроз 28,6 (14) 32,6 (14)
Мочеполовая система: 55, 1 (27) 53,5 (23)
- нефроптоз 40,8 (20) 46,5 (20)
- удвоение чашечно-лоханочной системы почек 6,1 (3) 7,0 (3)
- паховая грыжа 2,0 (1) -
-варикоцеле 4,1 (2) -
- гипоплазия матки 2,0 (1) -
нарушения биохимического или качественного состава СТ ведут к формированию приобретенных дисплазий СТ, представляющих собой многочисленные фенокопии ее врожденных проявлений [10-14].
С этих позиций интересен морфогенез ассоциированного с дисплазией соединительной ткани атрофического процесса в СОЖ, который, с одной стороны, отражает изменение регенераторного потенциала ткани, или развитие дисрегенерации, с другой -определяет ее потенции, или характер прогрессирования патологии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выявить особенности клинических и структурных
проявлений ассоциированного с ДСТ атрофического процесса в СОЖ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучены истории заболевания 125 пациентов с эндоскопически диагностированными признаками диффузной или диффузно-очаговой (90,2%) атрофии СОЖ и диагнозом ХАГ, из которых у 92 человек имели место фенотипические и/ или висцеральные признаки ДСТ. Из числа последних 49 больных без сопутствующей Helicobacter (H.) pylori-инфекции в анамнезе и на момент исследования составили 1-ю группу наблюдений, 43 больных с H. pylori-позитивным процессом - 3-ю
Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
Наблюдения, п 49 16 43 17
Возраст, лет 37,6±2,6* 38,2±5,5 30,1±2,1 28,1±2,9
Пол муж/жен 17/32 3/13 13/30 3/14
Продолжительность заболевания, лет 12,0±2,0* 7,8±2,2 5,1±1,3 4,3±1,6
Сопутствующие эндокринопатии, в том числе дисфункции: 32 (65,3) 13 (81,3) 21 (48,8) 15 (88,2)#
- половых желез 30 (93,8)*;** 7 (53,8) 21 (70,0) 7 (41,2)
- щитовидной железы 19 (38,8) ** 3 (18,8) 4 (9,2) 4 (23,5)
Хронические урогенитальные инфекции 24 (49,0)** 6 (37,5) 10 (23,3) 6 (35,3)
Астено-вегетативный синдром 27 (55,1)** 13 (81,3) 14 (32,6) 13 (76,5)#
Эпизоды снижения массы тела 10 (20,4)** 3 (18,8) 2 (4,7) 1 (5,9)
Системность атрофического процесса 36 (73,5)** 9 (56,3) 14 (32,6) 6 (35,3)
Сопутствующая патология ГПДЗ 41 (83,7)** 16 (100,0)* 28 (65,1) 17 (100,0)#
Симптомы желудочной диспепсии, в том числе: 36 (73,5)* 7 (43,8) 25 (58,1) 7 (41,2)
- дистензионные боли 28 (57,1)*;** 4 (25,0) 8 (18,6) 5 (29,4)
Симптомы кишечной диспепсии 25 (51,0) 15 (93,8)* 21 (48,8) 15 (88,2)#
Продолжительные погрешности в питании 8 (16,3) 12 (75,0)* 21 (48,8) 13 (76,5)#
Примечание: ГПДЗ - гепато-панкреато-дуоденальная зона; р <0,05 при сравнении: *- 1-й и 2-й группы, ** - 1-й и 3-й; # - 3-й и 4-й.
группу (основные группы).
Группы сравнения составили пациенты без признаков ДСТ соответственно с Н. ру1оп-негативным (2-я группа) и -позитивным атрофическим процессом в СОЖ (4-я группа).
Оценка признаков ДСТ проводилась на основании результатов инструментальных методов исследования (эзо-фагогастродуоденоскопия, ректоромано- и фиброколо-носкопия, УЗИ внутренних органов, Эхо-кардиография) и данных осмотра узких специалистов - окулиста, эндокринолога, невропатолога и др. Характеристика основных групп по частоте признаков ДСТ представлена в таблице 1. Статистически значимых различий между группами не выявлено.
По тяжести выраженности ДСТ [5; 10] группы также не различались - количество
пациентов с поражением 3-х и более систем составило в 1-й группе 90%, во второй - 80% случаев, но это не исключает качественных различий в состоянии СТ .
Проанализированы жалобы больных, характер сопутствующей патологии с позиций возможных экзо- и эндогенных факторов риска хронического гастрита [4, 15], результаты общеклинических методов исследования, включая данные эндоскопии -ректоромано- и фиброколо-носкопии, а также эзофаго-гастродуоденоскопии (скринингового метода диагностики атрофии СОЖ в нашей работе) с постановкой уреаз-ного теста. Проведено светооптическое изучение био-птатов слизистой оболочки (СО) из тела желудка (малая кривизна, передняя стенка) и антрального отдела с окраской парафиновых срезов
Кистообразование различной локализации — нередко встречающийся при ДСТ феномен, вероятно, обусловленный нарушениями мезодермы в период органогенеза и изменениями свойств экстрацеллюлярного матрикса
гематоксилином и эозином, по ван Гизону, ШИК-реакцией и Романовскому-Гимзе для выявления H. pylori.
Сравнительное изучение морфометрических параметров желез и микрососудов СОЖ проводилось по биопта-там из зоны малой кривизны и антрального отдела желудка в 20 случаях 1-й группы и 15-ти второй (без признаков ДСТ). Морфометрию проводили с использованием морфометрического программного обеспечения
«Micromed images». В каждом случае определяли численную плотность желез и капилляров на стандартной площади среза, равной средней площади поля в исследовании - 23083 мкм2; вычисляли железистый и сосудистый индексы, равные отношению суммарной площади исследуемых полей к суммарной площади соответственно желез или капилляров; относительную поверхностную площадь желез и капилляров -как долю суммарной площади желез (сосудов) от суммарной площади исследуемых полей.
Иммуногистохимическое исследование выполнялось стрептавидин-биотиновым иммунопероксидазным методом на серийных парафиновых срезах СОЖ с использованием моноклональных антител: к трансформирующему фактору роста
бета (TGFP) и его рецептору
1-го типа (TGFPRi) - в обоих случаях в рабочем разведении 1:40; к фибронектину -в разведении 1:200; ламини-ну - 1:100; к протеину Ki67 -в готовом к использованию разведении («Novocastra», Великобритания). Во всех случаях предварительно выполнялась высокотемпературная демаскировка антигенов, при работе с антителами к фибронектину и лами-нину - ферментативная демаскировка с использованием трипсина. Для выявления первичных антител использовали биотинилированные вторичные антитела и стреп-тавидин, меченый перокси-дазой, для визуализации реакции - раствор диамино-бензидина (DAB), ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера («Novocastra», Великобритания»). Для отрицательного контроля первичные антитела заменяли неиммунной сывороткой.
Оценку результатов им-муногистохимического исследования проводили по условной 6-балльной шкале. Экспрессия Ki67, являющегося ядерным маркером, рассчитывалась как отношение ядер, содержащих продукт реакции, к 500 ядрам клеток в произвольных полях зрения зоны пролиферации шеечноямочного эпителия.
Статистический анализ материала выполнялся с использованием критерия Стъюдента и критерия- Х2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При однотипности патологического процесса (атрофия СОЖ) и большинства его клинических проявлений
Вестник СурГУ. Ме,
Частота основных структурных проявлений патологического процесса в слизистой оболочке желудка
Структурные проявления 1-я группа (ДСТ) 2-я группа 3-я группа (ДСТ+Н. ру1оп) 4-я группа (Н.руЪгЦ
ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ ПЯЭ ЖЭ
Дистрофия 45 (91,8) * 46 (93,9) * 4 (25,0) 4 (25,0) 43 (100,0) 43 (100,0) 15 (88,8) # 4 (23,5)
41 (83,7) * 37 (75,5) * 4 (25,0) 4 (25,0) 39 (90,7) * 38 (86,0) # 5 (29,4) 7 (41,2)
Десквамация 44 (89,8) 44 (89,8) * 4 (25,0) 6 (37,5) 43 (100,0) # 38 (86,0) # и (64,7) 6 (35,3)
36 (73,5) * 33 (67,3) * 2 (12,5) 3 (18,8) 32 (74,4) 28 (65,1) 8 (47Д) 7 (41,2)
Псевдомногорядность 44 (89,8) * 32 (65,3) 4 (25,0) 5 (31Д) 42 (97,7) # 29 (67,4) 7 (41,2) и (64,7)
36 (73,5) * 20 (40,8) 3 (18,8) 3 (18,8) 38 (86,0) 24 (55,8) 9 (57Д) 5 (29,4)
Дисплазия 18 (36,7) 23 (46,9) 3 (18,8) 1 (6,3) 6 (14,0) и (25,6) 2 (11,8) 2 (11,8)
17 (34,7) 20 (40,8) 2 (12,5) - 15 (34,9) * 16 (37,2) # - -
Кишечная метаплазия 5 (ю,2) 4 (8,2) 2 (12,5) 3 (18,8) 3 (7,0) 2 (4,7)
1 (2,0) 2 (4Д) 3 (18,8) 3 (18,8) 5 (п,6) 7 (16,3) - -
Мукоидизация желез 37 (75,5) * 34 (79Д) # 8 (47Д) л
Структурная атрофия желез: 38 (77,6) * 4 (25,0) 42 (97,7) 13 (76,5) л
32 (65,3) * 2 (12,5) 38 (86,0) 12 (70,6)
- Ф плотности желез 27 (55Д) * 3 (18,8) 24 (55,8) 13 (76,5) л
20 (40,8) 1 (6,3) 38 (86,0)* * 12 (70,6) А
- кистозная 33 (67,3) * 1 (6,1) 35 (81,4) 13 (76,5) л
трансформация 21 (42,9) 2 (12,5) 23 (53,5) 7 (41,2)
Лимфоидные фолликулы 24 (49,0) 3 (18,8) 32 (74,4) 8 (47Д)
15 (30,6) 5 (31,3) 28 (65,1)* * 7 (41,2)
Ф толщины СОЖ 16 (32,7) 8(18,6) 6 (35,3) л
и (22,4) 4 (25,0) 20 (46,5) ю (58,8)
Энтеролизация 5 (ю,2) 2 (12,5) 2 (2,3) 2 (11,8)
7 (14,3) 2 (12,5) ю (23,3) 3 (17,6)
Примечание: ПЯЭ - покровно-ямочный эпителий; ЖЭ - железистый эпителий; числитель — тело желудка, знаменатель — антральный отдел;
Ф - уменьшение; различия достоверны (р<0,05) при сравнении: * — 1-й и 2-й группы, ** — 1-й и 3-й, # - 3-й и 4-й, А - 2-й и 4-й группы.
Данные морфометрического анализа подтверждают особенности структурной организации СОЖ у пациентов с ДСТ. Это отражающий уменьшение плотности желез
^ и и
более высокий железистый индекс в обоих отделах СОЖ 1-й группы, снижение относительной поверхностной площади желез и их численной плотности на стандартной площади среза, а также более низкие значения сосудистого индекса в слизистой оболочке обоих отделов желудка.
(высокая частота сопутствующих эндокринопатий, хронических урогенитальных
инфекций, патологии гепа-то-панкреато-дуоденаль-ной зоны, симптомов желудочной и кишечной диспепсии) во всех 4-х группах (табл. 2), в 1-й группе по сравнению со второй и 3-й среди сопутствующих эндокри-нопатий преобладали патология щитовидной железы (38,8 %, в числе которых аутоиммунный тиреоидит составил 26,3%) и дисфункции половых желез (93,8% женщин) с клиническими маркерами дис- и гиперэстрогене-мии, в частности только в основных группах как проявление гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой дисфункции отмечен синдром поликистозных яичников - соответственно в 22 и 13,3% случаев. Влияние ДСТ на состояние половой системы и эндокринную регуляцию остается далеко не изученным [10], вместе с тем влияние дисбаланса
стероидных гормонов на дис-регенераторные процессы в СОЖ известно [16; 17]. В обеих группах сравнения среди проявлений гипоталамо-ги-пофизарной дисфункции преобладало ожирение - соответственно 76,9% и 71,4% (р1-2<0,001; р3-4<0,01). Среди симптомов желудочной диспепсии в 1-й группе по сравнению со второй преобладали дистензионные боли, в обеих группах сравнения - симптомы кишечной диспепсии. Погрешности в питании как экзогенный фактор риска хронического гастрита чаще отмечали больные в группах сравнения, а также пациенты 3-й группы в сравнении с первой.
При сравнении основных групп между собой 1-ю группу отличал старший возраст больных, большая длительность заболевания, высокая частота системности атрофического процесса (обнаружение признаков атрофии в СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки при эндоскопических методах исследования), значительная частота сопутствующих урогенитальных инфекций, также ассоциирующихся с системностью поражения пограничных эпителиев. Астено-вегетативный синдром, в том числе с эпизодами снижения массы тела, чаще наблюдался в основных группах в сравнении с группами сравнения. При высокой во всех группах частоте сопутствующей патологии гепато-панкреато-дуо-денальной зоны в 1-й она отмечена чаще, чем в третьей (табл. 1).
По частоте большинства висцеральных признаков ДСТ основные группы не различались между собой (табл. 1), поэтому выраженная поли-синдромность патологии в 1-й группе может объясняться
Показатель 1-я группа (ДСТ) 2-я группа
малая кривизна антральный отдел малая кривизна антральный отдел
Железистый индекс 3,83±0,4# 4,33±0,25# 1,4±0,1 2,0±0,12
Численная плотность желез на стандартной площади среза 4,4±0,9* 5,4±1,0 15,5±5,3 9,0±1,7
Относительная поверхностная площадь желез (%) 28,9±3,8# 20,9±3,4# 73,1±4,8 50,3±3,4
Сосудистый индекс 17,9±0,53* 16,1±7,3 43,9±12,2 33,7±7,8
Численная плотность сосудов на стандартной площади среза 3,9±0,9 5,1±0,8** 2,0±0,7 2,6±о,4
Относительная поверхностная площадь сосудов (%) 7,1±1,6* 12,2±2,9а 2,95±1,2 3,2±0,66
Примечание: различия достоверны при: * - р<0,05; ** - р<0,01; # - р<0,001; А - р<0,005 по сравнению со
второй группой.
большей долей в ней пациен- больных, в 1-й - у 20,4% (р1-
тов (90%) с поражением 3-х 3<0,001), в 4-й - в 17,6% слу-
и более систем, что отражает чаев (р3-4<0,01), что в срав-
тяжесть дисплазии [10] и, ве- нении с 1-й группой мог-
роятно, обусловливает более ло объясняться наличием Н.
высокую частоту системно- ру1оп-инфекции, в сравнении
сти атрофического процесса; с 4-й - еще и наличием дуо-
значение также может иметь деногастрального рефлюк-
старший возраст пациентов са (в обеих группах сравне-
1-й группы - как известно, ния он отсутствовал). Грыжи
у больных с ДСТ с возрастом пищеводного отверстия диа-
увеличивается количество ее фрагмы были диагностирова-
проявлений, отражающее на- ны только в основных группах
растающее повреждение ком- соответственно в 6,3% и 14,0%
понентов СТ [5]. случаев.
Эндоскопически в основ- К стереотипным проявле-
ных группах по сравнению ниям патологического про-
с соответствующими груп- цесса в СОЖ в исследуемых
пами сравнения чаще диа- группах относились: мелкие,
гностирована недостаточ- неравномерно или редко рас-
ность кардии (соответствен- положенные желудочные
но 40,8% и 6,3%, р1-2<0,01; ямки, уменьшение толщины
32,6% и 5,9%, р3-4<0,025), СОЖ в большинстве наблю-
только в основных группах - дений и выраженная мозаич-
дуоденогастральный рефлюкс ность структурно-функцио-
(18,4% и 23,3%) и полипы нального состояния желудоч-
СОЖ (10,2% и 25%). Эрозии ных желез, характеризующа-
СО тела желудка (10,2%) и ги- яся формированием несколь-
потония (атония) желудка ко тенденций - к мукоидиза-
(6,1%) выявлены только в пер- ции и кистозной трансформа-
вой группе. Для групп с нали- ции, а также к кишечной ме-
чием Н. ру1оп-инфекции (3-й таплазии и дисплазии желе-
и 4-й) характерна высокая ча- зистого эпителия, ассоцииру-
стота признаков сопутствую- ющейся с нарастающей пери-
щего воспаления. Так, в 3-й гландулярной лимфоидной
группе признаки воспаления инфильтрацией и формиро-
СО антрального отдела желуд- ванием лимфоидных фолли-
ка диагностированы у 51,2% кулов на фоне разной степени
Вестник СурГУ. Медицина. 49
№ 13, 2012 г.
Рис. 1. Экспрессия фибронектина в теле и антральном отделе желудка
Примечание: светлый столбец — тело желудка, темный столбец — антральный отдел; * — различия между группами статистически значимы прир<0,05. 2 — различия в сравнении со 2-й группой, 3 — различия в сравнении с 3-й группой, 4 — различия в сравнении с 4-й группой, А — различия между телом и антральным отделом желудка внутри группы.
выраженности склеротических изменений в собственной пластинке.
К особенностям атрофического процесса, ассоциированного с ДСТ (l-я и 3-я группы) относились высокая частота мукоидизации желез по малой кривизне и тенденция к их кистозной трансформации, ассоциирующиеся с уменьшением количества париетальных клеток как отражением формирования функциональной атрофии железистого компартмента, а также значительная плотность сосудов, формирующая в сочетании с кистозными изменениями в собственной пластинке зрительный феномен ее «перфорированно-сти». Кистообразование различной локализации - нередко встречающийся при ДСТ феномен, вероятно, обусловленный нарушениями мезодермы в период органогенеза и изменениями свойств экс-трацеллюлярного матрикса [10; 18; 19]. При сравнении основных групп (их отличало присутствие Н. pylori в 3-й группе) отмечены статистически значимое преобладание частоты гиперплазии железистого эпителия в обоих отделах желудка в 3-й группе, частоты дисплазии желез в 1-й группе в теле желудка, в 3-й -в антральном отделе (табл. 3).
Признаки структурной атрофии желез преобладали в основных и 4-й группах, реже встречались во второй, что может быть связано
с выраженной мозаичностью процесса и ограниченным количеством биоптатов. При сравнении основных групп атрофия желез преобладала в 3-й группе, в ней же чаще отмечены лимфоидные фолликулы (в обоих отделах желудка) и уменьшение толщины СОЖ в антральном отделе, что может объясняться хроническим воспалением, возможно обусловленным как высокой частотой дуоденога-стрального рефлюкса в этой группе, так и присутствием Н. pylori-инфекции. Отмеченная тенденция прослеживается и при сравнении между собой
2-й (нет Н. pylori) и 4-й групп (присутствие Н. pylori).
Данные морфометрического анализа подтверждают особенности структурной организации СОЖ у пациентов с ДСТ (табл. 4). Это отражающий уменьшение плотности желез более высокий железистый индекс в обоих отделах СОЖ 1-й группы, снижение относительной поверхностной площади желез и их численной плотности на стандартной площади среза, а также более низкие значения сосудистого индекса в слизистой оболочке обоих отделов желудка.
Иммуногистохимический анализ важнейших адгезивных молекул ЭЦМ выявил статистически значимую выраженность экспрессии фибронектина в СО тела желудка в обеих основных группах (то есть в группах
с ДСТ), относительно соответствующих им группам сравнения (2-й и 4-й группам). Экспрессия фибронек-тина в СО антрального отдела желудка также статистически значимо была выше в 1-й группе (ХАГ+ДСТ) как при сопоставлении с соответствующей группой сравнения (2-я группа), так и 3-й группой (ХАГ+ДСТ+H.pylori), где ее снижение, вероятно, было об-условленно как наличием ду-одено-гастрального рефлюк-са, так и инфицирования H. pylori, причем оно было более выраженное, чем в соответствующей группе сравнения (4-я группа - ХАГ+H.pylori) (рис. 1).
В экспрессии ламинина отмечены сходные тенденции - в СО тела желудка статистически значимо высокий уровень экспрессии ламини-на в основных группах; в антральном отделе в 1-й группе он также выше, чем в соответствующей группе сравнения (2-я группа) и в третьей группе (ХАГ+ДСТ; Hp+), то есть при ХАГ, ассоциированном с ДСТ и H. pylori-инфекцией прослеживается характерная для инфицирования этим микробом тенденция к снижению экспрессии ламини-на, отражающая повреждение ЭЦМ, и она более выраженная, чем в соответствующей группе сравнения без признаков ДСТ (рис. 2).
Таким образом, отмеченные нами статистически значимо высокие уровни
экспрессии фибронектина и ламинина при атрофическом процессе в СОЖ, ассоциированном с ДСТ, первоначально показались неожиданными в силу господства представлений преимущественно о недостаточном синтезе тех или иных компонентов СТ при ДСТ. Вместе с тем, нарушения метаболизма СТ при ее дисплазии многолики. Так, у детей с ДСТ и синдромом раздраженной кишки было отмечено как снижение, так и повышение уровня экспрессии фибронекти-на, в частности при его гипо-секреторном варианте [20], структурно этому варианту синдрома раздраженной кишки соответствовал выраженный атрофический процесс в СО сигмовидной кишки. Возможные эффекты установленного нами повышения уровня экспрессии важнейших адгезивных молекул -фибронектина и ламинина при атрофии СОЖ, ассоциированной с ДСТ могут быть следующими. Прежде всего, это влияние на процессы формирования, физиологической и репаративной регенерации железистого компартмента СОЖ и, как свидетельствуют результаты структурного анализа, это уменьшение плотности желез, залегание их небольшими группами, выраженная тенденция к мукои-дизации и кистообразованию одному из важнейших феноменов ДСТ [10].
Рис. 2. Экспрессия ламинина в теле и антральном отделе желудка
Примечание: светлый столбец — тело желудка, темный столбец — антральный отдел; * — различия между группами статистически значимы прир<0,05. 2 -различия в сравнении со 2-й группой, 3 — различия в сравнении с 3-й группой, 4 — различия в сравнении с 4-й группой.
феномен атрофии СОЖ при ДСТ характеризуется рядом клинических и морфологических особенностей. К первым из них относятся высокая частота системности процесса, сопутствующих эндокринопатий, в частности, дисфункции половых желез, преобладание дистензионных болей и нарушений функционального состояния желудка (недостаточность кардии, дуоденогастральный рефлюкс, гипотония)
Так как фибронектин является своеобразной сшивкой при построении различных коллагенов, повышение или снижение его уровня, теоретически, должно ассоциироваться с диспропорцией содержания коллагенов различного типа, а это определяет процессы дифференцировки клеточных популяций СОЖ. Так, культивирование эпи-телиоцитов на фибронекти-не ассоциируется с активацией TGFP, который ответственен за многие тканевые процессы, в частности, развитие фиброза. Теоретически, усиление экспрессии фибронек-тина ведет к повышению активности TGFP через увеличение связи малого скрытого TGFP комплекса с фибрилли-ном, встраивание его в ЭЦМ, вследствие чего он становится менее устойчивым к действию активаторов, избыточно освобождается и обусловливает характерные для TGFP многочисленные эффекты [21; 22]. Возможно также взаимодействие между фибронектином
и интегриновыми рецепторами к нему на лимфоцитах, определяющее регуляцию активности матриксных метал-лопротеиназ, процессы деградации ЭЦМ и базальных мембран [23], а также состояние местного иммунитета, в частности состояние системы «хел-перы-супрессоры» с появлением активированных лимфоцитов с цитотоксическим действием на покровно-ямочный и железистый эпителий [24].
Дисбаланс в системе TGFP-TGFPR1 имел место во всех рассматриваемых группах: в стромальном компар-тменте СОЖ это тенденция к снижению TGFPR1 в обоих отделах желудка (и высокая экспрессия TGFP), но более выраженная в антруме, в 4-й группе статистически значимая в сравнении с телом в своей же группе, в этой же группе она ассоциируется с самыми низкими показателями экспрессии фибронектина и ла-минина (рис. 3, 4);
В железистом компар-тменте отмечено снижение экспрессии TGFP и TGF0R1, регистрируемое нами и ранее [1], при этом статистически значимое в группах с инфицированием H. pylori (3-я и 4-я группы). TGFP в железистом компарменте 1-й группы статистически значимо выше, чем в соответствующей группе сравнения (2-я группа), что ассоциируется с более высоким уровнем фибронекти-на и ламинина в этой группе. В железистом компартмен-те во 2-й группе, по сравнению с четвертой, статистически значимо ниже экспрессия и TGFP, и TGFPR1, что не исключает особенностей морфогенеза атрофического процесса в каждой из групп.
Для пролифератив-
ной активности в СОЖ, оцениваемой по экспрессии Ki67 характерна выраженная
мозаичность - экспрессия определялась не во всех железах, в отдельных железах -в ядрах единичных клеток, напротив, активная экспрессия (продукт реакции в ядрах практически каждой клетки герминативной зоны шеечно-ямочного эпителия) структурно часто не соответствовала зонам гиперплазии эпителия. К выявленным тенденциям в экспрессии Ю67 относились: статистически значимо высокий ИМ в СО тела желудка в 1-й группе, как при сопоставлении с соответствующей группой сравнения, так и 3-й группой - ИМ по группам соответственно был равен - 45,2±7,7; 24,3±5,2;
19,3±5,7; 15,2±4,8 (р1-2<0,05, р1-3<0,01); снижение экспрессии протеина Ю67 в антральном отделе желудка в 1-й и 2-й группах, при сохраняющемся ее более высоком уровне в 1-й
группе (ИМ соответственно равен 28,5±5,3; 15,2±3,7; рі-2<0,05); статистически незначимое повышение уровня экспрессии КІ67 в антральном отделе в 3-й и 4-й группах -ИМ соответственно был равен 21,4±6,3 и 19,8±4,1%.
Таким образом, по результатам исследования, феномен атрофии СОЖ при ДСТ характеризуется рядом клинических и морфологических особенностей. К первым из них относятся высокая частота системности процесса, сопутствующих эндокринопа-тий, в частности, дисфункции половых желез, преобладание дистензионных болей и нарушений функционального состояния желудка (недостаточность кардии, дуоденогастральный реф-люкс, гипотония). Наличие
Н. руїогі-инфекции сопровождается увеличением частоты
Рис. 3. Экспрессия TGFP-TGFPRl в стромальном компартменте слизистой оболочки желудка
Примечание: светлый столбец TGFp, темный столбец -TGFpRl; * - различия статистически значимы при р<0,05. А - различия между телом и антральным отделом желудка.
Рис. 4. Экспрессия TGFP-TGFPRl в железистом компартменте слизистой оболочки желудка
Примечание: светлый столбец TGFp, темный столбец -TGFpRl; * - различия статистически значимы при р <0,05. 2 - различия в сравнении со 2-й группой, 4 — различия в сравнении с 4-й группой, А - различия между телом и антральным отделом желудка.
признаков воспаления в антральном отделе желудка и там же - преобладанием дисрегенераторных изменений в покровно-ямочном и железистом эпителии с нарастанием частоты формирования лимфоидных фолликулов и признаков структурной атрофии желез. Структурно феномен атрофии СОЖ при ДСТ ассоциируется с характерной тканевой организацией (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их мукоидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов как возможный маркер сосудистых мальформаций), важнейшим механизмом формирования которой могут быть изменение ЭЦМ и эпителио-стромальных отношений -выявленные изменения экспрессии главных адгезивных молекул ЭЦМ и дисбаланс в системе TGFP-TGFPRl.
Установленные особенности организации СОЖ при ее атрофии, ассоциированной с системной дисплазией СТ, вероятно, свидетельствуют о дисплазии СОЖ, формирующейся как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе, и представляют собой своеобразную гастропатию.
ВЫВОДЫ____________________
1. Феномен атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани характеризуется высокой частотой системности проявлений атрофического процесса, ассоциирующейся с выраженностью ДСТ (р1-з<0,001); сопутствующих эндокри-нопатий с преобладанием патологии щитовидной железы (р1-3<0,05) и дисфункции половых желез (р1-2<0,05, рз-4<0,05). К особенностям
его клинических проявлений относятся - высокая частота астено-вегетатив-ного синдрома (р1-2<0,05) с эпизодами снижения массы тела (р1-3<0,05), преобладание дистензи-онных болей (р1-2<0,05, р1-3<0,001) и нарушений функционального состояния желудка (недостаточность кардии - р1-2<0,01, р3-4<0,05); дуоденога-стральный рефлюкс, гипотония, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы -выявлены только в основных группах.
2. Структурно феномен атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани ассоциируется с характерной тканевой организацией слизистой оболочки (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их му-коидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов), которая подтверждается данными морфометрии -увеличение железистого и снижение сосудистого индексов (в обоих случаях р1-2<0,05); уменьшение численной плотности и относительной поверхностной площади желез, с противоположно направленными изменениями соответствующих показателей для сосудов (во всех случаях р1-2<0,05) и может свидетельствовать о дисплазии СОЖ, формирующейся, вероятно, как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе.
3. Феномен атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани ассоциируется с иным,
в отличие от групп сравнения, состоянием ЭЦМ, выражающимся в высокой экспрессии основных молекул адгезивного комплекса - фибронектина и ламинина в слизистой оболочке обоих отделов желудка (р1-2<0,05, рз-4<0,05) со снижением экспрессии в антральном отделе при инфицировании Н. pylori (в з-й группе).
4. Атрофический процесс во всех рассматриваемых группах сопровождается выраженным дисбалансом в системе TGFP-TGFPRi: в стромаль-
ном компартменте СОЖ это тенденция к снижению TGF0R1 в обоих отделах желудка (при высокой экспрессии TGFP), более выраженная в антруме. Экспрессия TGFP в железистом компар-тменте СОЖ при дисплазии соединительной ткани без сопутствующей Н. pylori-инфекции выше, чем в соответствующей группе сравнения (р1-2<0,05), и ассоциируется с более высоким уровнем фибронектина и ла-минина. Установленным особенностям экспрессии адгезивных молекул и дисбаланса в системе TGF0-TGF0R1 при атрофии СОЖ, ассоциированной с системной дисплазией соединительной ткани, соответствует статистически значимо высокий уровень пролиферативной активности эпите-лиоцитов СОЖ в сопоставлении с соответствующей группой сравнения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ____________
1. Обнаружение феномена атрофии СОЖ особенно у пациентов молодого
ЛИТЕРАТУРА______________________
1. Особенности экспрессии трансформирующего фактора роста бета при различных морфогенетических вариантах атрофии слизистой оболочки желудка / ЛА. Наумова [и др.] // Проблемы клинической медицины. 2009. № 1(19). С. 82-87.
2. Григорьев П.Я., Исаков ВА., Яковенко Э.П. Современные представления о хроническом гастрите// Врач. дело. 1988. № 8. С. 9-14.
3. Рысс Е.С. Современные представления о хроническом гастрите (определение, механизмы развития, классификация, клиническая картина, лечение) // Тер арх.. 1999. № 2. С. 7-13.
4. Чернин В.В. Хронический гастрит. Тверь: Триада, 2006. 304 с.
5. Нечаева Г.И., Викторова ИА. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. Омск: Бланком, 2007.188 с.
6. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление, адаптивная, регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) //Арх. патол. 1991. №7. С. 7 -14.
7. Казначеев В.П., Субботин М.Я. Этюды к теории общей патологии. Издание 2-ое. Новосибирск: Наука, 2006. 256 с.
8. Наумова Л.А., Пушкарев С.В. Соединительная ткань как система: отдельные клинические аспекты // Вестник СурГУ. Медицина. 2009. № 3. С. 45 - 56.
9. Соradini D., Casarsa C., Oriana S. Epithelial cell polarity and tumorogenesis: new perspectives for cancer detection and treatment. Acta Pharmacologica Sinica advance online publication 18 April 2011. http://maciej.bioinfo.pl
10. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: Элси-СПб, 2009. 704 с.
11. Серов В.В. Дистрофии // Общая патология человека: руководство для врачей /
под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С.Саркисова, в 2-х т., 2-ое изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. Т.1. С. 126 -161.
12. Шехтер А. Б. Склеротические процессы // Общая патология человека: руководство для врачей / Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С.Саркисова, в 2-х т., 2-ое изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. Т.2. С. 124 -148.
13. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969. 559 с.
14. Дисплазии соединительной ткани / Р.Г. Оганов [и др.]. Оренбург: ОГАУ, 2003. 224 с.
15. Дорофеев Г.И., Успенский В.М. Гастро-дуоденальные заболевания в молодом возрасте. М: Медицина 1984.160 с.
16. Берштейн Л.М. Рак гормонозависимых тканей в системе основных неинфекционных заболеваний человека. СПб.: Эскулап, 2009.180 с.
17. Степанов Ю.М., Кушлинский Н.Е. Экспрессия рецепторов эстрогенов и простаглан-динов группы Е в слизистой оболочке желудка у больных атрофическим гастритом с предраковыми изменениями эпителия // Онкология. 2001. № 1. С.16-18.
18. Hockenbery D. М. Nailing down a link between tuberin and renal cysts // Am. J. Pathol. 2003. V. 162. P. 369-371.
19. Galectin-3 associates with the primary cilium and modulates cyst growth in congenital policystic kidney disease / M.G. Chiu [et al ].// Am. J. Pathol. 2006. V. 169. P. 1925-1938.
20. Москович Г.И. Клинико-морфологические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей с недифференцированной соединительнотканной дисплазией // Ав-тореф. дис.... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2009. 24 с.
21. Alveolar epithelial cell
mesenchymal transition
develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellurar matrix // К.К. Kim [et al ] /
возраста требует обратить внимание на наличие фенотипических и/или висцеральных признаков системной ДСТ, обусловливающей особенности проявлений гастрита, его пато- и морфогенеза, особенности сопутствующих заболеваний, в частности, наличие аутоиммунного тиреоидита, дисфункции половых желез и др., что в значительной степени определит характер патогенетической терапии.
2. При диагностике атрофии СОЖ у пациентов с ДСТ необходимо учитывать особенности этого феномена (выраженная тенденция к мукоидазации и кистозной трансформации главных желез желудка) и его возможные патогенетические механизмы, обусловленные состоянием ЭЦМ
и нарушениями эпите-лио-стромальных отношений. Так, учитывая морфогенетический эффект париетальных клеток и, вероятно, их недостаток в связи с отмеченной перестройкой желез, нельзя исключить риск прогрессирования тканевой дисплазии при назначении ингибиторов протонной помпы, которые входят в схемы эрадикации H. pylori в случаях инфицирования. В то же время, особенно при наличии H. pylori-инфекции, лечение должно предусматривать стабилизацию экстра-
целлюлярного матрикса, в частности, назначение препаратов магния, стабилизирующих матриксные металлопротеиназы и деградацию ЭЦМ через активацию TGFPR. В
PNAS. 2006. V.. 103. № 35. P. 13180-13185.
22. A macrophage gene expression signature defines a field effect in the lung tumor microenvironment / R Stearman [et al ] // Cancer Research. 2008. N1. P. 34 - 43.
23. Fibnectin a & p1 integrin
interactions regulate
metalloproteinase - 9 expression
in steatotic liver ischemia and reperfusion injury / С. Moore [et al ] // Am. J. Pathol.. 2007. № 170. P. 567-577.
24. Состояние слизистой желудка и частота геликобакте-риоза у больных с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева [и др.] // Консилиум.
2001. № 3. С. 33-34.
