CC BY
32
I В МИРЕ НАУКИ |
Особенности диагностики и мониторинга мягких форм первичного гиперпаратиреоза
УДК: 616.447 - 089.87
Согласно современным представлениям первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) -это клинико-лабораторный симптомокомплекс, развивающийся в результате гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) патологически измененными паращитовидными железами (ПЩЖ) и проявляющийся нарушением фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани [1, 2]. ПГПТ занимает третье место по распространенности в структуре заболеваний эндокринной системы
после сахарного диабета и тиреотоксикоза [2, 29].
Алла Шепелькевич,
доцент 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, доцент
Елена холодова,
главный научный сотрудник ЦНИЛ Белорусского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор
Елена Бруцкая-Стемпковская,
клинический ординатор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета
Первые данные о существовании мягких форм ПГПТ и некоторых особенностях их клинического течения были получены в 1968 г. при анализе проспективного 10-летнего исследования в клинике Майо, США [21], которые и послужили поводом для дальнейших исследований.
Началом пристального изучения асимптом-ного ПГПТ можно считать 1991 год, когда Национальный институт здоровья США (N14) инициировал изучение показаний для паратиреоидэктомии в случаях мало-симптомного ПГПТ [14]. Данные критерии, согласно которым паратиреоидэктомия является методом выбора для лечения пациентов с симптомным ПГПТ (поражение почек или скелета) или с высокой вероятностью прогрессии заболевания (молодой возраст), были определены во время
проведения Второго Международного симпозиума по ПГПТ в 2002 г. [14, 18]. В ходе Третьего Международного симпозиума, в 2008 г., с учетом полученных новых клинических данных экспертами было предложено принимать во внимание уровень сывороточного кальция, креатинина, состояние минеральной плотности кости и наличие кальциурии [18].
Несмотря на значительное увеличение числа диагностических методов в странах, где не проводятся скрининговые исследования гиперкальциемии (в том числе и в Беларуси), ПГПТ до настоящего времени выявляется несвоевременно. В среднем заболевание диагностируется через 8-10 лет с момента обнаружения его первых признаков, на стадии осложнений ПГПТ в виде нефролитиаза, хронической почечной недостаточности, остеопороза и обусловленных им переломов [2]. С другой стороны, при раннем выявлении и своевременно проведенном лечении ПГПТ в большинстве случаев наступает полное выздоровление [2].
Диагноз и лечение ПГПТ представляют проблему для врачей по причине того, что у значительной части пациентов клинические симптомы выражены незначительно либо вовсе отсутствуют - так называемые мягкие формы ПГПТ. Они верифицируются, как правило, после выявления повышенно-
го уровня кальция сыворотки при обычном биохимическом исследовании [15]. В настоящее время пристальное внимание уделяется изучению мягких форм ПГПТ, своевременное диагностирование и лечение которых позволяет уменьшить количество осложнений, улучшить качество жизни пациентов и снизить затраты на лечение.
При асимптомном ПГПТ клинические проявления заболевания отсутствуют, а при лабораторном исследовании определяются увеличение концентрации кальция и ПТГ ПГПТ, при котором устанавливаются высоконормальные уровни кальция при повышенной концентрации ПТГ, называют нормокальциемическим [20]. ПГПТ считают малосимптомным при наличии неспецифических признаков и умеренной гиперкальциемии и симптомным - когда на фоне гиперкальциемии манифестируют основные проявления заболевания: костные изменения, камнеобразование в почках, специфические гастроинтестинальные, кардиоваскулярные и неврологические нарушения.
В странах с внедренным скринингом каль-циемии только у 20-50% пациентов имеется клинически выраженная (симптоматическая) картина ПГПТ [2, 29]. При этом наиболее часто пациенты жалуются на слабость, постоянное недомогание, снижение памяти и депрессию. Так как эти признаки неопределенные и их сложно связать непосредственно с ПГПТ, они не являются достаточным основанием как для подтверждения диагноза, так и для принятия решения об оперативном лечении. При этом подобные категории пациентов не принято считать «симптом-ными». Однако если при исследовании уровня кальциемии ее значение превышает 3 ммоль/л (12 мг/дл), названные симптомы, вероятнее всего, связаны с ПГПТ [7].
Эпидемиологические данные. В настоящее время данные о частоте встречаемости ПГПТ широко варьируются в разных странах в зависимости от наличия либо отсутствия социальных программ, направленных на выявление данного заболевания. Так, например, в Швеции по результатам популяционного скрининга кальциемии частота выявления ПГПТ составила 1 случай заболевания на 200 обследованных [2]. Средняя частота встречаемости ПГПТ в популяции - от 0,05 до 0,1%, среди госпитализированных пациентов она приближается к 0,2%, а в отдельных популяциях (англосаксы и жители северных регионов Европы) составляет до 1% [2]. В то же время еще в середине прошлого века ПГПТ считался довольно редким заболеванием - 7 случаев на 100 тыс. населения (0,007%). С середины 70-х гг. ХХ в. отмечено резкое увеличение заболеваемости, что обусловлено, прежде всего, совершенствованием методов ранней диагностики, в частности внедрением систематического лабораторного скрининга уровня кальциемии (рис. 1) [2].
По данным на 2001 г., количество новых случаев ПГПТ в США составляло 42 на 100 тыс. населения в год [2]. В последнее время в этой стране отмечается тенденция к снижению новых случаев заболевания, что обусловлено наличием длительно существующего скрининга кальциемии и активной тактики лечения вновь выявленных пациентов. При этом только 20-25% из диагностируемых случаев ПГПТ имеют классическую клиническую картину заболевания, остальные 75-80% - это мягкие формы заболевания (табл. 1) [2, 29].
Чаще они встречаются в тех странах, где используются скрининговые системы, в то же время манифестные формы распространены там, где скрининг кальциемии не проводится (Индия, страны Латинской Америки, Китай) [7]. Кроме того, широкая распространенность дефицита витамина D в этих странах является значимым предиктором развития симптомных форм ПГПТ [7, 27]. Схожая ситуация наблюдается в Российской Федерации и Беларуси.
При изучении особенностей течения бессимптомного ПГПТ в США было установлено, что у большинства обследованных пациентов, которым не проводилась паратиреои-дэктомия, прогрессия заболевания не отме-
Таблица 1. Динамика клинических проявлений ПГПТ [29]
Проявления ПГПТ 1930-1970 гг. 1970-2000 гг.
Асимптомный 0,6-18% 22-80%
Нефролитиаз 51-57% 17-37%
Гиперкальциурия 36% 40%
Скелетные проявления 10-23% 1,4-14%
чалась. Однако приблизительно у четверти из них в дальнейшем (по прошествии более 5 лет) обнаружены клинические симптомы ПГПТ [5]. В ходе 15-летнего динамического наблюдения за пациентами с асимптомным ПГПТ в исследовании, включавшем 116 человек, прогрессирование патологического процесса отмечалось у 37% обследованных (выявлено одно или несколько показаний для проведения паратиреоидэктомии) [26].
Особенности манифестации малосим-птомного ПГПТ у детей в настоящее время исследованы недостаточно. Неонатальный ПГПТ, как правило, проявляется тяжелой гиперкальциемией. Другие формы семейного ПГПТ чаще встречаются в более старшем возрасте [1].
Классификации. Национальным институтом здоровья США (МН) предложено выделение двух основных групп ПГПТ [9 ]: симптомный и асимптомный. Кроме того, в клинической практике используются следующие классификационные подходы. Согласно клиническим проявлениям выделяют:
• манифестную форму - развернутая клиническая картина, характеризуется клиническими признаками гиперкальциемии: костными проявлениями; почечной патологией; патологией ЖКТ;
• мягкие формы: малосимптомная - неспецифические проявления, умеренная гиперкальциемия; асимптомная - при лабораторном исследовании - увеличение концентрации кальция и ПТГ, клинические проявления отсутствуют.
Этиопатогенетическая классификация ПГПТ:
• спорадический;
• развившийся на фоне имеющихся генетических нарушений (около 10% случаев) [9]: в составе синдромов МЭН; патология каль-цийчувствительного рецептора.
Также выделяют гистопатологические формы ПГПТ:
• аденома ПЩЖ (паратирома) - 80-85%
случаев спорадического ПГПТ [2, 9]. Из них эктопированные аденомы составляют 4-16% [29];
• гиперплазия ПЩЖ 15-20% [2];
• карцинома ПЩЖ 1-5% [2, 9, 24].
Нормокальциемический ПГПТ. Под ним
понимают состояние, при котором ПТГ увеличен, но кальций сыворотки не превышает верхнюю границу нормы [9]. Согласно рекомендациям экспертов, представленным в Консенсусе по ПГПТ 2008 г., показатели ионизированного кальция также могут учитываться, и они не должны превышать верхненормальные значения [20]. В настоящее время к наиболее частым причинам нормо-кальциемического ПГПТ относят: почечную недостаточность; нарушение всасывания кальция в кишечнике, синдром мальабсорб-ции; витамин D гипо- и авитаминоз; манифестацию симптомного ПГПТ (может иметь место преходящая гиперкальциемия).
При постановке диагноза необходимо тщательно исследовать потребление с продуктами питания витамина D и его метаболизм. Более пристальное изучение группы пациентов с нормокальциемическим ПГПТ показывает, что часть из них на самом деле имеют обычный гиперкальциемиче-ский вариант ПГПТ в сочетании с выраженным дефицитом витамина D, в результате чего усвоение кальция значительно снижа-
США ■ Норвегия ■ Швеция
3
4,3
Рис. 1. Частота встречаемости ПГПТ на 1 тыс. человек на основании результатов скрининга кальциемии
I В МИРЕ НАУКИ |
ется [27]. Таким образом, нормокальциемия в такой ситуации вторична по отношению к дефициту витамина D и исчезает при его адекватной коррекции. Следовательно, диагноз нормокальциемического ПГПТ можно считать достоверным при исключении вторичного гиперпаратиреоза: исключение причин вторичного повышения уровня ПТГ; уровень 25(ОН)витаминD3 выше нижнего предела физиологически нормального диапазона (более 20 нг/мл или 50 нмоль/л).
Подобный подтвержденный нормокаль-циемический ПГПТ может быть как началом манифестного заболевания, так и самостоятельной формой протекания патологического процесса [9]. Однако следует отметить, что изолированный нор-мокальциемический ПГПТ и механизмы его образования в настоящее время изучены недостаточно.
Этиология и патогенез. Изменения в структуре клинических проявлений ПГПТ (значительное увеличение доли мягких форм ПГПТ) во многих странах в середине Хх столетия частично связаны с усилением контроля за содержанием в пище витамина D [27]. При этом установлено, что ПГПТ протекает тяжелее в ассоциации с сопутствующим дефицитом витамина D, который приводит к снижению повышенного уровня кальция до нормальных значений и таким образом увеличивает вероятность диагностической ошибки. Устранение дефицита витамина D обусловливает повышение уровня кальция и позволяет верифицировать гиперкальциемию. При проведении паратиреоидэктомии у пациентов с дефицитом витамина D отмечен рост риска развития послеоперационной гипокальциемии и «синдрома голодных костей» [27], что обусловливает целесообразность проведения оценки дооперационного статуса витамина D всем пациентам с ПГПТ.
Морфологические особенности. Результаты гистоморфометрических исследований у пациентов с ПГПТ свидетельствуют о значительном уменьшении поперечных связей коллагена и снижении минерализации кости в сравнении с нормой, чем обусловлено снижение прочности костной ткани у пациентов с мягкими формами ПГПТ [6].
Сердечно-сосудистая система. Данные о проявлении симптоматики со стороны сердечно-сосудистой системы при ПГПТ
носят противоречивый характер [8, 28]. Частично это можно объяснить динамикой клинического представления о ПГПТ и его выявляемости. Принимая во внимание возрастную структуру заболеваемости ПГПТ и наличие сопутствующей патологии достоверно оценить изолированное влияние невысокой гиперкальциемии достаточно сложно. Тем не менее имеется ряд исследований, изучавших влияние ПГПТ на уровень артериального давления, сердечные и внесердечные сосудистые проявления, смертность по причине кардиоваскулярной патологии [18].
Смертность по причине сердечнососудистой патологии. В датском исследовании 1977-1993 гг. было обнаружено увеличение риска преждевременной смерти по причине цереброваскулярных заболеваний и рака у пациентов с ПГПТ. При этом достоверной зависимости летальности от уровня кальция сыворотки выявлено не было [18]. Отмечался рост сердечнососудистой смертности у пациентов с манифестным ПГПТ, при этом наблюдалось снижение уровня смертности после проведения паратироидэктомии, однако даже после хирургического лечения данный показатель был выше, чем в общей популяции. Данные о связи бессимптомного ПГПТ с сердечнососудистыми проявлениями в большинстве случаев противоречивы [18, 28, 29].
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что повышенный уровень кальция сыворотки является независимым предиктором, ассоциированным с ростом смертности в общей популяции [8,18]. Однако результаты других исследований отмечают влияние на этот показатель степени выраженности и длительности гиперкальциемии: если она персистирова-ла в течение продолжительного времени, смертность увеличивалась на 50% по сравнению с группой пациентов с бессимптомным ПГПТ (уровни кальция сыворотки до 20 мг/дл). В послеоперационном периоде снижение смертности значительно выше в случаях высокой гиперкальциемии в отличие от пациентов с ПГПТ, имеющих нормокальциемию (2,4% по сравнению с 1,3%о ежегодно).
Таким образом, в настоящее время возможная ассоциация невысокой гиперкальцие-мии с показателями сердечно-сосудистой смертности требует дальнейшего изучения.
В то же время имеются убедительные данные, подтверждающие повышение риска смертности по причине сердечнососудистой патологии при выраженной гиперкальциемии [18]. Кроме этого, важную роль в повышении кардиоваскулярной смертности при ПГПТ играют сопутствующие патологические состояния: дислипи-демия, нарушения углеводного обмена, гиперкоагуляция [8].
Артериальная гипертензия (АГ) выявляется у 30-50% пациентов с ПГПТ [2]. Причина ее очевидна в тех случаях, когда ПГПТ входит в состав синдромов множественной эндокринной неоплазии, при этом повышение АД может быть обусловлено избытком катехоламинов, и, соответственно, после удаления феохромацитомы показатели АД нормализуются. Кроме того, имеются данные о непосредственном влиянии ПТГ на повышение артериального давления и, как следствие, увеличение клубочковой фильтрации [2,8]. Существует мнение, что повышение Ад связано, как с гиперкальциемией, так и с прямым инотропным действием ПТГ. В эксперименте отмечено влияние острой гиперкальциемии на повышение АД и у здоровых людей [2, 13, 28]. В некоторых исследованиях спорадического ПГПТ было выявлено снижение АД сразу после пара-тироидэктомии, поэтому повышение АД рассматривалось в качестве показания для оперативного лечения.
В последние годы накоплено достаточно данных, указывающих на увеличение сердечно-сосудистого риска у пациентов с начальными проявлениями манифестного ПГПТ, однако не ясно, можно ли их применять в отношении мягких форм заболевания. Результаты исследования свидетельствуют о том,что у пациентов с бессимптомным ПГПТ и уровнями кальция сыворотки в высоко-нормальном диапазоне не отмечено увеличение риска развития коронарного атеросклероза [13]. Тяжесть течения коронарного атеросклероза у данной группы пациентов определяло сочетание классических сердечно-сосудистых факторов риска [13].
Нервная система. Психоневрологические расстройства могут долгое время быть единственными проявлениями заболевания и представлены такими неспецифическими симптомами, как слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, вялость,
депрессия, быстрая психическая истощае-мость, раздражительность, плаксивость, сонливость днем [2, 9, 29]. Кроме того, могут нарушаться когнитивные функции, особенно у пожилых пациентов [29]. При манифестном ПГПТ могут выявляться нарушения сознания от оглушения до сопора и комы, параноидный и шизоидный синдромы, маниакально-депрессивный психоз, как правило, исчезающие после лечения. При уровне общего кальция в сыворотке более 3,5 ммоль/л нередко отмечается возбуждение вплоть до психоза. При мягких формах ПГПТ основные нарушения связаны с познавательными функциями, затрагивающими память и невербальную абстракцию, которые улучшаются после паратиреоидэктомии [2, 29].
Неврологические и психоневрологические признаки представляют определенные трудности для диагностики и мониторинга. Объективизация таких признаков, как слабость, усталость, беспокойство, мышечная слабость и депрессия затруднена, поэтому их изменения после паратиреоидэктомии трудно оценить достоверно. Однако имеются данные о том, что своевременное медикаментозное лечение улучшает качество жизни данной категории пациентов [17].
Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии существенных различий субъективного нейропсихологического статуса (быстрая утомляемость, забывчивость, уменьшение концентрации, депрессия, раздражительность, беспокойство и бессонница) у пациентов с асимптомным ПГПТ до и после хирургического лечения [17]. Однако в целом 52% пациентов субъективно были удовлетворены результатами операции.
Менопауза и ПГПТ. Женщины в менопаузе имеют целый ряд физиологических особенностей, создающих основу для возникновения отличного от классического течения заболевания и, как следствие, влекущих за собой изменение тактики ведения данной группы пациенток. Женщины в постменопаузе относятся к группе риска по ПГПТ (заболеваемость выше на 2,1%, чем в общей популяции) [12]. В США, где проводятся скрининговые исследования кальциемии и мониторинг заболеваемости ПГПТ, она в данной группе варьируется от 2 до 3 на 1 тыс. женщин, в то время как у мужчин этот показатель составляет 1 на 1 тыс.
Умеренные нарушения обмена кальция у женщин в пременопаузе, согласно эпидемиологическим исследованиям, оказались более распространенными, чем предполагалось ранее [12]. Кроме того, данные нарушения были ассоциированы с ожирением, снижением МПК и качества жизни. При наступлении менопаузы отмечается усиление физиологической потери костной массы, что дополнительно повышает риск переломов у пациенток с ПГПТ. Также у пременопаузальных пациенток с ПГПТ отмечена более высокая частота встречаемости низких уровней ЛПВП и высоких уровней триглицеридов и ЛПОНП в сравнении с контролем [15]. На основании этого был сделан вывод о наличии более высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии.
При изучении в течение 10 лет бессимптомного ПГПТ у женщин в менопаузе было сделано заключение о том, что в большинстве случаев эти пациентки могут успешно лечиться консервативно, поскольку более чем у половины из них в менопаузе биохимические параметры длительное время оставались стабильными и клинические симптомы или осложнения ПГПТ развивались редко. Следовательно, у женщин в менопаузе с асимптомным ПГПТ к парати-роидэктомии целесообразно прибегать в исключительных случаях [19].
Диагностика. Повышение уровня ПТГ в сочетании с наличием гиперкальциемии является основным лабораторным подтверждением диагноза манифестного ПГПТ [20, 29]. У пациентов с бессимптомным ПГПТ имеется ряд диагностических особенностей. Отмечается увеличение концентрации кальция сыворотки, однако она обычно не превышает верхний предел нормы более чем на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл). Нормальное значение альбуминсвязан-ного кальция составляет 2,2-2,6 ммоль/л (8,9-10,1 мг/дл), этот показатель может быть увеличен до 3 ммоль/л (12 мг/дл) у лиц молодого возраста [9].
Пациенты с уровнем кальция выше 3 ммоль/л (12 мг/дл), как правило, имеют клинические признаки ПГПТ [9]. Уровень ПТГ1 , измеренный иммунорадиометриче-ским методом, обычно превышает верхнюю границу нормы в 1,5-2 раза (65 пг/мл). Ги-пофосфатемия и гиперхлоремия, которые характерны при симптоматическом ПГПТ,
среди пациентов с бессимптомным ПГПТ, как правило, не диагностируются. Суточная экскреция кальция в моче находится в пределах верхней границы нормы (табл. 2) [24, 29].
Инструментальные исследования. Применение обычного рентгенографического исследования в случае бессимптомного ПГПТ малоэффективно. В данном случае не выявляются специфические костные изменения, характерные для манифестной формы заболевания: истончение кортикального слоя костей, наличие «бурых» опухолей, субпериостальной резорбции концевых фаланг пальцев на рентгеновских снимках кистей и очагов резорбции в костях черепа («соль и перец», «пробоины»), остеопороз [2, 7]. Для выявления начальных изменений состояния костной ткани и последующего мониторинга терапии используют рентгеновскую абсорбцио-метрию.
«Золотым стандартом» в оценке минеральной плотности кости, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ в области остеопороза, является двойная рентгеновская абсорбциометрия (ДРА). При использовании метода наибольшее снижение МПК регистрируется, как правило, в дис-тальной трети радиуса (состоит в основном из кортикальной кости, которая уязвима для катаболического действия ПТГ) [7]. Проксимальный отдел бедра и поясничный отдел позвоночника - наиболее частые регионы скелета [8]. Характер изменений костной плотности у женщин с ПГПТ в менопаузе отличается от классических пост-менопаузальных проявлений прежде всего тем, что отсутствуют специфическое для эстрогендефицитного состояния снижение плотности трабекулярной костной ткани, локализующееся преимущественно в области позвонков. Это, вероятно, следствие протективного действия ПТГ на трабеку-лярную кость, что подтверждено в ряде последних изысканий [7].
Исследование структуры и функции почек (УЗИ, РРГ) проводится на начальном этапе обследования и позволяет обнаружить поражение почек на ранних стадиях заболевания. Далее выполняется ФГДС, УЗИ органов брюшной полости с целью выявления поражения желудочно-кишечного тракта, а также обследование состояния сердечно-сосудистой системы [7].
В МИРЕ НАУКИ
Таблица 2. Лабораторные диагностические критерии ПГПТ
Параметр Значение
Общий кальций, ммоль/л Повышен более 2,79 (норма 2,2-2,6 ммоль/л)
Ионизированный кальций, ммоль/л Повышен (норма 1,1-1,3 ммоль/л)
ПТГ, пмоль/л Повышен в 1,5-3 раза (норма до 65 нг/мл )
Неорганический фосфат, ммоль/л Норма или снижен
Костные маркеры (ЩФ, кЩФ, ОК, СТх, 1\1Тх) Повышены
1,25-дигидроксивитамин Д (кальцитриол), нмоль/л Норма или повышен
25-гидроксивитамин Д (кальцидиол), нмоль/л Суточная кальциурия Норма или снижен Норма /повышена более 10 ммоль/сут (400 мг/сут)
Топическая диагностика поражения ПЩЖ. Сонографическое исследование области шеи - наиболее простой, быстрый, безопасный и информативный метод исследования типично расположенных ПЩЖ. Чувствительность метода составляет 78-84%, специфичность - 40-78% [2]. При атипичном расположении ПЩЖ применение УЗИ неинформативно. Для достижения наилучших результатов в определении локализации пораженной железы рекомендуется проведение УЗИ органов шеи в сочетании со сцинциграфией [2]. Использование этой комбинации, особенно в специализированных центрах, повышает чувствительность диагностики до 90% [2].
Одним из наиболее точных методов топической диагностики принято считать сцин-тиграфию с 99тТс-М1В1, чувствительность метода колеблется от 25 до 98% [2]: для одиночных аденом - 90%, в случаях по-лигландулярного поражения (гиперплазия, множественные аденомы) чувствительность снижается [2]. Ложно отрицательные результаты возможны также при маленьких опухолях (до 100 мг), что объясняется разрешающей способностью аппаратуры. В последние годы применяются две основные методики сцинтиграфии: двухфазная с использованием одного изотопа (99тТс-М1В1) и субтракционная с использованием двух (99тТс-М1В1 и 1231 или 99тТс) [2]. В ряде работ продемонстрирована различная степень точности метода (70-98 %) у пациентов с бессимптомным ПГПТ. Данные исследований подтверждают наличие высокой степени точности (99 т) Tc-sestamibi для диагностики мягких форм ПГПТ, однако при тяжелом течении заболевания применение методики ограниченно [11].
Мультиспиральная компьютерная томография средостения и шеи применяется при
подозрении на наличие синдромов МЭН или отрицательных результатах УЗИ и сцинти-графии. При необходимости используется методика с контрастированием ПЩЖ.
Селективное двустороннее исследование концентрации ПТГ в крови из внутренних яремных вен используется в качестве дополнительной диагностической процедуры при эктопических аденомах ПЩЖ и рецидивах ПГПТ [2].
Лечение. Современная стратегия лечения мягких форм ПГПТ продолжает формироваться. Паратиреоидэктомия рекомендуется в качестве метода выбора для многих пациентов моложе 50 лет с малосимптом-ным ПГПТ [9, 18, 23, 30]. Это экономически обоснованный метод для лечения лиц с прогнозируемой продолжительностью жизни более 5 лет (амбулаторный пациент) или 6,5 лет (стационарный пациент) [30]; с меньшей продолжительностью жизни рекомендуются консервативная терапия и наблюдение [30]. «Золотым стандартом» хирургического лечения малосимптомного ПГПТ считается минимально инвазивная паратиреоидэкто-мия с применением местной анестезии [23]. Однако такое вмешательство предполагает тщательную дооперационную топическую диагностику аденомы ПЩЖ и интраопера-ционное исследование ПТГ (уже через 5-10 минут после адекватной паратиреоидэкто-мии уровень ПТГ снижается на 50% от исходного) [23]. Чувствительность интраопера-ционного определения ПТГ достигает 99,5%, применение этой методики уменьшает число рецидивов ПГПТ в 3-5 раз.
Показания для проведения паратиреоидэк-томии определены экспертами №Н. Они сформулированы в Консенсусах по ПГПТ 2002 и 2008 гг. (табл. 3).
Однако на основании этих критериев целый ряд пациентов не имеют достаточных
оснований для хирургического лечения, либо сопутствующие заболевания не позволяют произвести паратиреоидэктомию. В этих случаях используются альтернативные схемы ведения пациентов [9].
Эффективность паратиреоидэктомии у лиц с малосимптомным ПГПТ подтверждается быстрой нормализацией биохимических показателей крови (ПТГ, кальций общий, кальций ионизированный). Также отмечено то, что маркеры костной резорбции нормализуются быстрее, чем показатели косте-образования. МПК осевого скелета достоверно увеличивается после хирургического лечения [29]. При наблюдении пациентов с мягкими формами гиперкальциемии -сывороточный кальций 2,5-2,9 ммоль/л (10,1-11,5 мг/дл) - в течение трех лет была отмечена целесообразность дифференцированного подхода применения как хирургического, так и консервативного лечения. При этом установлено, что после проведения паратироидэктомии при асим-птомном ПГПТ прогрессии заболевания не наблюдается, а при малосимптомной форме отмечено улучшение качества жизни по 2-9 показателям, преимущественно у лиц молодого возраста [14].
Консервативное лечение. Консервативные методы лечения применяются у пациентов с ПГПТ в следующих случаях: при наличии медицинских противопоказаний для паратиреоидэктомии; отказе пациента от хирургического лечения; у пациентов с асимптомными формами заболевания без достаточных показаний для паратирео-идэктомии [9].
До настоящего времени не разработана единая система определения предикторов риска прогрессирования ПГПТ у конкретного пациента. Однако известно, что необходимость проведения паратиреоидэктомии у асимптомных пациентов, получавших консервативное лечение, в течение 10-летнего наблюдения составила 27% [21].
Консервативное ведение пациентов включает комплексное обследование, динамическое наблюдение, коррекцию питания, адекватную регидратацию и медикаментозное лечение. При использовании длительного наблюдения очень важно мотивировать больного на проведение регулярных обследований и информировать о возможных вариантах дальнейшего течения заболевания и его симптомах [9 ].
Таблица 3. Критерии для проведения паратиреоидэктомии (рекомендации М^:
Учитываемые параметры Консенсус 2002 г. Консенсус 2008 г.
Общий кальций превышает верхнюю границу нормы на 0,25 ммоль/л (1,0 мг/дл) 0,25 ммоль/л (1,0 мг/дл)
Суточная экскреция кальция более 10 ммоль/сут (400 мг/сут) Не учитывается
Клиренс креатинина снижение на 30% снижен менее 60 мл/мин
МПК Т-критерий менее -2,5 в любой области Т-критерий менее -2,5 в любой зоне и/или переломы в анамнезе
Возраст менее 50 лет менее 50 лет
Возможность длительного динамического наблюдения отсутствует отсутствует
Особенности питания. Установлено, что снижение суточного потребления кальция с продуктами питания может приводить к увеличению секреции ПТГ, что, в свою очередь, обусловливает прогрессирование осложнений ПГПТ со стороны костной ткани. В то же время обогащенное кальцием питание может усилить симптомы гипер-кальциемии [9]. Также известно, что дефицит витамина 5 стимулирует секрецию ПТГ и костную резорбцию [27]. Таким образом, пациентам с бессимптомным ПГПТ необходимо употреблять с продуктами питания 800-1000 мг кальция в сутки и соответствующую возрасту и полу суточную норму витамина Э (женщины старше 50 лет и мужчины старше 65 лет - 800 МЕ/сутки) [9].
Регидратация. При наличии выраженной гиперкальциемии в случаях отказа от хирургического лечения на начальном этапе рекомендуется госпитализация для коррекции дегидратации и лечения кардиова-скулярных и неврологических осложнений ПГПТ. Проведение инфузионной терапии физиологическим раствором хлорида натрия обеспечивает регидратацию, снижение токсического действия гиперкаль-циемии на органы-мишени и увеличение экскреции кальция с мочой. Во время проведения инфузионной терапии необходимо проводить постоянный мониторинг для предотвращения развития осложнений в виде гипокалиемии, гипомагниемии и острой почечной недостаточности [9, 29].
Фармакотерапия. Среди лекарственных средств, имеющих научные доказательства и опыт клинического применения у пациентов с ПГПТ, выделяют следующие группы: бисфосфонаты, средства заместительной гормональной терапии, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), кальцитонин, кальциймиметики.
Бисфосфонаты (БФ). Представляют собой аналоги эндогенного пирофосфата, основным механизмом действия которых является подавление остеокластической костной резорбции. При лечении клодронатом пациентов с ПГПТ в течение трех месяцев временно уменьшался альбуминсвязанный кальций и маркеры костной резорбции, но после прекращения приема препарата гиперкальциемия и гиперкальциурия возвращались на исходный уровень [16, 29].
При изучении эффективности применения памидроната у пациентов с ПГПТ установлено быстрое снижение альбуминсвязан-ного кальция, кальциурии и показателей костной резорбции, однако было отмечено увеличение концентрации ПТГ и 1,25-дигидроксивитамина Э, что существенно ограничивает возможности данного вида лечения [16, 29].
Наиболее перспективны у пациентов с мягкими формами ПГПТ результаты применения алендроната. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования свидетель-
ствуют о том, что за 2 года непрерывной терапии прирост МПК составил в области позвоночника 6,9%, а в проксимальном отделе бедра - 3,7% [4, 9, 29]. Таким образом, при ПГПТ-ассоциированном остеопо-розе использование алендроната с точки зрения доказательной медицины является наиболее обоснованным. В настоящее время активно изучается возможность применения других бисфосфонатов, в частности ризендроната, для лечения мягких форм ПГПТ [3].
Вызывают интерес результаты исследования, направленные на изучение комбинированного воздействия на состояние костной ткани сочетанного приема бисфосфонатов и рекомбинантного человеческого парати-реоидного гормона (терипаратид) [9].
Кальцитонин. Значимым преимуществом кальцитонина является возможность его применения у пациентов с гиперкальцие-мическим кризом [29]. При использовании кальцитонина следует помнить о том, что основной эффект препарата (подавление костной резорбции, увеличение минерализации скелета, увеличение почечной экскреции кальция) выражен в первые 48 часов после начала лечения, затем при повторных введениях он значительно снижается [11, 29].
Кальциймиметики. Принцип действия каль-циймиметиков заключается в стимуляции кальциевых рецепторов, что приводит к повышению чувствительности к внеклеточному кальцию и может способствовать снижению уровня ПТГ При этом кальциймиметики практически не оказывают влияния на костный метаболизм [9, 25, 29], что определяет их в качестве наиболее перспективной группы лекарственных средств для консервативного ведения пациентов с ПГПТ. Известным представителем этой группы препаратов является цинакальцет рпаса1-се^, который применяется в дозе 30-50 мг два раза в сутки [9, 25, 29]. В Республике Беларусь цинакальцет в настоящее время официально не зарегистрирован.
Заместительная гормональная терапия. Использование эстрогенов для снижения костной резорбции и улучшения минерализации костной ткани при ПГПТ обоснованно для женщин в постменопаузе, поскольку эстрогены являются антагонистами ПТГ в отношении воздействия на костную резорбцию [25, 29]. При примене-
Таблица 4. Критерии динамического наблюдения пациентов с ПГПТ
Исследование Частота обследования до стабилизации ПГПТ Частота обследования после стабилизации ПГПТ
Кальциемия 1 раз в 3 месяца 1 раз в 6 месяцев
Креатинин 1 раз в год 1 раз в год
ДРА осевого скелета 1 раз в год 1 раз в 2 года
УЗИ почек 1 раз в год 1 раз в 2 года
1 В МИРЕ НАУКИ 1
нии ЗГТ снижается альбуминсвязанный кальций крови, а уровни ПТГ и фосфатов остаются без изменений [29]. Однако ЗГТ не является терапией первой линии в лечении остеопороза и назначается в качестве дополнительного лечения с учетом противопоказаний и сопутствующей патологии [9].
СМЭР. Ралоксифен представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогенов, обладает эффектами эстрогена на костную ткань и липидный обмен и является антагонистом эстрогенов при воздействии на матку и молочные железы. На уровень ПТГ препарат прямого влияния не оказывает. Назначение ралоксифена в суточной дозе 60-120 мг у пациентов с ПГПТ приводило к снижению уровня аль-буминсвязанного кальция крови и достоверному повышению МПК в течение года лечения [29].
Динамическое наблюдение. При первоначальном обследовании пациентов с мягкими формами ПГПТ наиболее целесообразным представляется проведение УЗИ брюшной полости или РРГ для выявления почечных конкрементов. При их наличии исследования суточной кальцийу-рии и клиренса креатинина являются обязательными ежегодными обследованиями. Если при первом поражение почек не выявляется, то данные обследования проводятся по показаниям (табл. 4) [9, 22].
Основными причинами пристального внимания к проблеме малосимптомных форм ПГПТ являются, с одной стороны, неклассическое их начало, течение и прогноз в отношении трудоспособности, качества жизни пациентов, с другой - возможность трансформации в манифестный ПГПТ. В последнем случае выявление асимптом-ного и малосимптомного ПГПТ рассматривается в качестве ранней диагностики ПГПТ, профилактики развития осложнений заболевания и потери трудоспособности пациентов. Для увеличения доли мягких форм в структуре заболеваемости ПГПТ необходим комплексный подход к диагностике заболевания, включающий:
• привлечение внимания врачей различных специальностей (терапевтов, эндокринологов, нефрологов, урологов, гастроэнтерологов, неврологов, кардиологов, ревматологов, травматологов, психиатров) к проблеме ранней диагностики ПГПТ;
• повышение доступности определения ПТГ;
• обоснование целесообразности внедрения скрининга гиперкальциемии.
Внедрение скрининга гиперкальциемии целесообразно как с точки зрения улучшения ранней диагностики ГПТ, так и своевремен-
Литература
1. Первичный гиперпаратиреоз у новорожденного ребенка / Сам-сыгина Г.А. и др. // Педиатрия. №5, 2008.
2. Первичный гиперпаратиреоз: современные лечебно-диагностические подходы / Шепелькевич А.П. и др. // Мед.ново-сти. №14, 2008. С. 26-31.
3. Acute changes in calcium homeostasis during treatment of primary hyperparathyroidism with risedronate / Reasner CA et al. Clin Endocrinol Metab. 1993. N77. P. 1067-1071.
4. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebo-controlled trail / Khan AA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004. N89. P. 3319-3325.
5. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery / Shonni J Silverberg et al New England Journal of Medicine. №21. Vol. 341, Iss. 17. - Boston, 1999. Р.1249.
6. Bone quality determined by Fourier transform infrared imaging analysis in mild primary hyperparathyroidism / Zoehrer R et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008. N93(9). P.3484-9.
7. Bilezikian John P. Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism / John P Bilezikian, Shonni J Silverberg. - Boston: New England Journal of Medicine. 2004. №22. Vol. 350, Iss. 17. P. 1746.
8. Biomarkers of hypercoagulability and inflammation in primary hy-perparathyroidism / Chertok-Shacham E et al. Med Sci Monit. 2008. N14(12). P. 628-632.
9. Bryan Farford, DO. Nonsurgical Management of Primary Hyperparathyroidism / Bryan Farford, DO.; R.John Presutti, DO;T.J.Moraghan, MD. Mayo Clin.Proc. 2007. №3; (82, 3). P. 351-355.
10. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / J Eastell R et al. Clin Endocrinol Metab. 2009. №94 (2). Р. 340-350.
11. Differences in accuracy of 99mTc-sestamibi scanning between severe and mild forms of primary hyperparathyroidism / Bandeira FA et al. J Nucl Med Technol. 2008. №36(1). Р. 30-35.
12. Disturbances of calcium homeostasis consistent with mild primary hyperparathyroidism in premenopausal women and associated morbidity. / H Siilin. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008. N93(1). P. 47-53.
13. Evaluation of subclinical coronary atherosclerosis in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism patients / Kepez A et al. Int J Cardiovasc Imaging. 2009. N25(2). P. 187-193.
14. Jeffrey Barkun. Randomized trial of parathyroidectomy in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism / Jeffrey Barkun, Quan-Yang Duh, Sam Wiseman. Canadian Journal of Surgery. 2006. №49(1). Р. 59.
15. Jeffrey T Kirchner. Uncommon symptoms of mild primary hy-perparathyroidism / Jeffrey T Kirchner. American Family Physician. Leawood. 1999. Vol. 59, Iss. 8. P. 2294.
ного выявления таких распространенных и/ или тяжелых заболеваний, как постмено-паузальный остеопороз, вторичный гиперпаратиреоз, синдромы множественных эндокринных неоплазий, лейкозы, миеломная болезнь, лимфома, лимфогрануломатоз, костные метастазы, саркоидоз.
16. Khan A. Medical management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / A. Khan, A. Grey, D. Shoback. J Clin Endocrinol Metab. 2009. N94(2). P. 373-81.
17. Neuropsychological features in primary hyperparathyroidism: a prospective study./ Walker MD et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009. N94(6). P. 1951-1958.
18. Presentation of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop/ Shonni J. Silverberg et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009. N94(2). P. 351-365.
19. Prospective 10-year study of postmenopausal women with asymptomatic primary hyperparathyroidism / Bolland MJ et al. N Z Med J. 2008. N 4; 121(1277). P. 18-29.
20. Sadovsky Richard. Managing Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism!. / Richard Sadovsky. American Family Physician. 2003. N67,7. P. 1605.
21. Scholz DA. Asymptomatic primary hyperparathyroidism. 10-year prospective study / DA Scholz, DC Purnell. Mayo Clin Proc. 1981. N56. P. 473-478.
22. Siminoski Kerry. Asymptomatic hyperparathyroidism: Is the pendulum swinging back? / Kerry Siminoski. Canadian Medical Association. Journal. 2000. №25.163, 2. ProQuest Central. P. 173.
23. Surgery for asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / Udelsman R et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009. №94(2). P. 366-372.
24. The association between primary hyperparathyroidism and malignancy: nationwide cohort analysis on cancer incidence after para-thyroidectomy / I.L. Nilsson et al. Endocr. Relat. Cancer. 2007. Vol. 14, N1. P. 135-140.
25. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism / Shoback DMJ et al. Clin Endo-crinol Metab. 2003. N88. P. 5644-5649.
26. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years / Rubin MR et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008. N93(9). P. 3462-3470.
27. Vitamin D deficiency and primary hyperparathyroidism / Silverberg SJ et al. J Bone Miner Res. 2007. N22 Suppl 2. V. 100-104.
28. Walker MD. Cardiovascular aspects of primary hyperparathyroidism / Walker MD, Silverberg SJ. J Endocrinol Invest. 2008. N31(10). P. 925-31.
29. William D Fraser. Hyperparathyroidism / William D Fraser. Lancet. 2009. N374. P. 145-158.
30. Zanocco K. How should age at diagnosis impact treatment strategy in asymptomatic primary hyperparathyroidism? A cost-effectiveness analysis / K Zanocco, C Sturgeon. Surgery. 2008. N144(2). P. 290-298.
Summary
The paper presents the overview of the current classification based on a primary hyperparathyroidism with the release of its mild forms. Reflected the incidence of mild forms of primary hyperparathyroidism based on an analysis of epidemiological data. The section presents the data of the pathogenesis of clinical and experimental studies that have investigated effects of hypercalcemia on the cardiovascular, nervous, musculoskeletal system. Also, the present modern approaches to early detection and treatment (surgical, conservative) of primary hyperparathyroidism.
