CC BY
124
УДК 616.441-008.64 DOI: 10.22141/2224-0721.15.8.2019.191690
Маслянко В.А. ©
ВДНЗУ «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн1вц1, Укра'на
Особдивосл Aiornocrn^ та лкування вторинного ппотиреозу
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(8):649-656. doi: 10.22141/2224-0721.15.8.2019.191690
Резюме. Огляд лтератури присвячений вторинному ппотиреозу — рщкюнй патолог':)', при д':агностиц'1 та лкуванн яко) виникае низка питань i труднощ'в. Основними причинами вторинного ппотиреозу у дорослих е пухлини гiпоталамо-гiпофiзарно'¡ длянки, а також стан псля оперативного i променевого впливу на цю длянку. Гормонально активн та неактивнi макроаденоми гiпофiза е причиною розвитку набутого вторинного ппотиреозу в бльше нж 50 % випадк'в. При променевй терап':)' пухлин головного мозку розвиток вторинного ппотиреозу можливий через деклька роюв псля проведеного лкування. Як i при первинному ппотиреозi, кл/н'/чн'/ прояви вторинного ппотиреозу неспециф'чнi. Д'шгностика та лкування цього захво-рювання найчастше ускладнюються його поеднанням з недостатнстю ¡нших. тропних гормонiв. Основу д'агностики вторинного ппотиреозу становлять анамнестичнi дан i лабораторн показники — одночасне визначення концентрацп тиреотропного гормона i вльного тироксину. Вмст вльного тироксину також ви-користовують як основний маркер адекватност дози левотироксину при лкуванн вторинного ппотиреозу. Результати нещодавно опубл'кованих. праць дозволяють оптим'зувати замсну терашю при вторинному п-потиреоз'1, однак дотепер залишаеться невивченим питання використання додаткових бiохiмiчних маркерiв для оценки адекватност замсно)' терапП.
Ключовi слова: вторинний ппотиреоз; д1агностика; левотироксин; замсна терапя; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Вторинний ппотиреоз — клтчний синдром, який розвиваеться внаслщок недостатньо! продукций тиреотропного гормона (ТТГ) за вщсутносп пер-винно! патологи само! щитоподiбноI залози (ЩЗ), що могла б призвести до зниження и функци. На вщмшу вщ первинного ппотиреозу вторинний п-потиреоз однаково часто дiагностуеться як у чоло-вЫв, так i в жшок; його поширешсть у популяци, за рiзними даними, перебувае в межах вщ 1 : 16 000 до 1 : 100 000 населення залежно вщ вжу та етюлоги [1, 2]. Видшяють вроджену i набуту форми вторинного ппотиреозу.
Вроджений вторинний ппотиреоз трапляеться у виняткових випадках, його причиною, зазвичай, е генетичш порушення в таких генах, як TRHR, РОиШ1, PROP1, HESX1, SOX3, LHX3, LHX4 i
TSHB [3]. Поширенiсть ще'Г патологи, за даними неонатального скринiнгу, в Нiдерландах становить 1 : 16 000, в Японп та 1ндааш (США) - 1 : 160 000 новонароджених [4—6]. Таку значну рiзницю можна пояснити тим, що в Японп i США програма скри-нiнгу мiстить визначення концентрацп ТТГ i тироксину (Т4), в той час як у Шдерландах iнтерпретацiя спiввiдношення ТТГ/Т4 проводилася з урахуванням вмiсту тироксин-зв'язуючого глобулiну (ТЗГ).
Набутий вторинний ппотиреоз у дггей найчас-тiше розвиваеться при кранiофарингiомi та внасль док Г! хiрургiчного та променевого л^вання [2]. За даними [7], вторинний ппотиреоз вщзначаеться у 75 % пащенпв. При цьому дефiцит гормона росту спостерпаеться в 100 % випадюв, а дефiцит гонадо-тропних гормошв — у 80 % випадюв.
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Маслянко Вгталм Антонович, кандидат медичних наук, доцент кафедри шшчноТ ¡мунологГГ, алергологи та ендокринологи, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвщ, 58002, Укра'на; е-mail: endocr@i.ua
For correspondence: Vitaliy Maslyanko, PhD, Associate Professor at the Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Cher-
nivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: endocr@i.ua
Full list of author information is available at the end of the article.
У дорослих за вкрай рщюсними винятками тра-пляеться набутий вторинний г1потиреоз, основними причинами якого е пухлини гшоталамо-гшоф1зар-но! дглянки, а також стан тсля оперативного 1 про-меневого впливу на гшоталамо-гшоф1зарну д1лянку [8]. Так, у бшьше н1ж половит випадюв причиною набутого вторинного гшотиреозу е гормонально активн1 та неактивш макроаденоми г1поф1за [11]. П1сля променево! терапи пухлин головного мозку вторинний гшотиреоз розвиваеться в 65 % випадюв, причому процес 1нод1 д1агностуеться через значний пром1жок часу тсля проведеного лжування [9, 10]. Такий вщтермшований розвиток недостатност1 ТТГ е одшею з причин недооц1нки поширеносп ще! патологи.
Не менше значения мае в1дсутн1сть ч1тких 1 за-гальноприйнятих д1агностичних критерив вторинного гшотиреозу. Недостатшсть тропних гормошв, зазвичай, розвиваеться п1сля променевого впливу на аденогшоф1з у сумарн1й доз1 20 Гр 1 б1льше. При цьому ураження тиреотроф1в мае дозозалежний характер. Так, упродовж п'яти роюв вторинний гшо-тиреоз розвинувся у 9 % пащенпв, яю отримували променеву терап1ю в сумарнш доз1 20 Гр, 1 у 52 % пащенпв, як1 отримували променеву терашю в доз1 понад 40 Гр [12].
При кранюстнальному опромшенш можливий розвиток так званого змшаного г1потиреозу. Цей терм1н передбачае поеднане рад1ацшне ураження як гшоталамуса, так 1 ЩЗ. 1ншою причиною розвитку вторинного г1потиреозу у дорослих може бути тяжка травма головного мозку. Поширенють гшотиреозу у таких пащенпв становить, за даними р1зних авто-р1в, в1д 5 до 29 %, що визначаеться тяжшстю трав-ми, а також часом вщ 11 моменту [13—15]. Причиною розвитку вторинного гшотиреозу у дорослих може бути кранюфаринпома: поширенють гшотиреозу у таких пашенпв становить близько 40 %, дефщит гормона росту — 80—90 %, дефщит гонадотропних гормошв — 70 % 1 адренокортикотропного гормона — 40 %. Оперативне л1кування цих пащенпв призводить в бшьшосп випадюв до розвитку гшош-ту!таризму, при цьому вторинний г1потиреоз розвиваеться у 78—95 % пащенпв [8].
Нещодавно в л1тератур1 повщомлено про розвиток недостатност1 аденогшоф1за на тл1 терапи протипухлинними препаратами з групи 1нг1б1тор1в цитотоксичного Т-л1мфоцит-асоцшованого анти-гена-4 (CTLA-4). У пащенпв, яю отримували те-рап1ю цими моноклональними антит1лами, частота розвитку гшоф1зиту сягае 10 % [8]. Так, гшоф1зит, який розвинувся на тл1 терапи 1п1л1мумабом, харак-теризуеться множинною недостатн1стю тропних гормон1в. У цих пащенпв найчаспше розвиваеться вторинний гшотиреоз (до 90 % випадюв), рщше — вторинна недостатн1сть надниркових залоз 1 вторинний г1погонадизм [16].
Як 1 при первинному гшотиреоз^ клш1чш прояви вторинного гшотиреозу неспециф1чш. 1х ви-ражен1сть 1 характер залежать ввд етюлоги, тяж-
кост1 ураження г1поталамо-г1поф1зарно! д1лянки, наявносл деф1циту 1нших тропних гормон1в, а також вжу пац1ента в дебют захворювання. Най-част1ше пац1енти скаржаться на загальну слабость, бшь голови, пригн1чений настр1й, непере-носимють холоду, сух1сть шк1ри, репродуктивн1 або сексуальш розлади. Виражен1сть симптом1в при вторинному гшотиреоз! зазвичай менша, шж при первинному [8, 17].
На думку багатьох автор1в, менш виражеш кль н1чн1 прояви при вторинному гшотиреоз! обумов-лен1 наявною залишковою секрец1ею ТТГ, не-зм1неною ЩЗ, а також базальною ф1з1олог1чною активнютю рецептора до ТТГ [18, 19].
1зольований вторинний г1потиреоз трапляеть-ся вкрай рвдко. В б1льшост1 випадюв в1н супрово-джуеться недостатн1стю шших тропних гормон1в, що найчаст1ше 1 визначае клш1чну картину [20, 21]. Послщовнють розвитку деф1циту аденогшо-ф1зарних функц1й описана ще в другш половин1 ХХ стол1ття 1 вщображала в1дпов1дний на той час р1вень лабораторно! д1агностики. Насправд1 ця послвдовнють може бути абсолютно будь-якою 1 залежить ввд використаних критерив у стимуля-ц1йних тестах.
Д1агностика вторинного гшотиреозу на пщстав1 клшчно! картини становить значш труднощ1. Тому основну роль вщграють лабораторн1 методи. Зазвичай початковою точкою для обстеження пащента на предмет вторинного гшотиреозу е анамнез х1рурпч-ного втручання на г1поталамо-г1поф1зарн1й д1лянц1 або виявлення велико! аденоми чи кранюфаринп-оми, яю потенц1йно можуть призводити до гшош-ту!таризму.
Класичним лабораторним критер1ем д1агнос-тики вторинного г1потиреозу е поеднання низько! концентраци ТТГ 1 низького вмюту Т4 в сироват-ц1 кров1. Однак зазначена ситуац1я, як з'ясувалося наприк1нц1 минулого столитя, далеко не единий можливий вар1ант. Концентрац1я ТТГ при вторинному гшотиреоз! може бути як низькою, так 1 нормальною 1 навиъ дещо шдвищеною. В останньому випадку визначений 1мунометричним методом ТТГ не мае бюлопчно! активност1, оскшьки перебувае в гл1козильованому стан1 [17, 22]. До складу ТТГ вхо-дять три N-кiнцевi ланцюги (2 — на а-субодинищ та 1 — на Р-субодинищ), якi в процес трансляци глiкозилюються за допомогою спещальних транс-фераз. Отримано данi про те, що мехашзм негативного зворотного зв'язку в системi «гшоф1з — ЩЗ» реалiзуеться, зокрема, шляхом змши активностi цих трансфераз. Тобто тиреолiберин (тиреотрошн-ри-лiзинг-гормон — ТРГ), регулюючи бiосинтез ТТГ, впливае на вившьнення ТТГ i посттрансляцiйний процесинг його олпосахаридних ланцюгiв. Таким чином знижуеться як кiлькiсть синтезованого ТТГ, так i його бiоактивнiсть.
При вторинному гiпотиреозi за умов знижено! бюлопчно! активностi ТТГ (низьконормальна або низька концентрацiя вiльного Т4 при нормальному
або високому вмiстi ТТГ) тривале призначення ТРГ може призводити до вщновлення бюлопчно! актив-ностi ТТГ. Присутшсть ТРГ необхiдна для бюсинте-зу ТТГ, комплементарного рецептора на тиреоцип [23, 24]. Отже, високонормальний ТТГ або навГть високий вмiст ТТГ при низькш концентрацГ! вГль-ного Т4 притаманнi для ураження на рiвнi гшотала-муса [22, 25].
Основним критерГем дiагностики вторинного гшотиреозу е вмiст вiльного Т4. Дослщження концентрацГ! в кровi загального Т4 недоцГльне, оскГльки вона залежить вiд умiсту ТЗГ, який, в свою чергу, доволi мiнливий. Так, концентрацГя ТЗГ знижуеть-ся з вжом, при призначеннi андрогенiв чи естро-генiв, збiльшуеться пГд час вагГгносп, при прийомi оральних контрацептивiв i тамоксифену. Крiм того, змша концентрацГ! ТЗГ спостерiгаеться при пору-шеннi функцГ! печiнки, недостатньому харчуванш й iнших захворюваннях [26].
З появою синтетичного тиреолiберину (1969) в дь агностицi вторинного гiпотиреозу використовуеться стимуляцшний тест Гз ТРГ. Попри юнування рГзних препаратiв ТРГ (шдшюрних, внутрГшньом'язових, ректальних, для прийому всередину), при прове-деннГ стимуляцГйного тесту застосовуеться розчин для внутрГшньовенного введення, оскГльки в цьому разГ може бути отримана найшвидша вщповщь на стимулящю. У сучаснГй версГ! тесту концентращю ТТГ визначають через 20—30 Г 60 хв тсля введення 200—500 мг ТРГ. Вважають, що концентрацГя ТТГ близько 10 мкОД/мл на 20-30-й хвилинГ тесту та и поступове зниження приблизно на 8 мкОД/мл протягом подальших 30 хв може розцшюватися як адекватна реакцГя. При цьому пГдвищення концен-трацГ! ТТГ понад 5,5 мкОД/мл також рекоменду-еться трактувати як адекватну вщповщь. У разГ п-пофГзарно! недостатностГ пГдвищення концентрацГ! ТТГ не вщбуваеться або воно незначне Г згладжене. При гГпоталамГчнГй недостатностГ тк концентрацГ! ТТГ вГдтермГнований Г припадае на 60-ту хвилину [27-29].
ДослГдники використовують стимуляцГйний тест Гз тиреолГберином для диференцшно! дГагнос-тики первинного Г вторинного гшотиреозу при об-стеженш пацГентГв, якГ отримали кранГоспГнальне опромГнення. При цьому добовий ритм секрецГ! ТТГ е бГльш значущим при дГагностицГ вторинного гшотиреозу, нГж тест Гз тиреолГберином. Це пов'язано з тим, що навГть адекватне пГдвищення концентрацГ! ТТГ на тлГ тесту з тиреолГберином не дозволяе ви-ключити наявшсть прихованого вторинного гшо-тиреозу, пов'язаного з порушенням добового ритму ТРГ Г ТТГ Г вщсутшстю шчних пГкГв секрецГ! ТТГ. Автори пропонують таю критерГ! дГагностики вторинного гшотиреозу: порушення добового ритму секрецГ! ТТГ; недостатнГй або вГдтермГнований тк секрецГ! ТТГ пГсля введення ТРГ; вГдтермшоване зниження концентрацГ! ТТГ тсля введення ТРГ. Присутшсть принаймнГ одше! з вищевказаних ознак розцГнюеться як критерш наявностГ вторин-
ного гшотиреозу [13]. ОскГльки використовуваш в рутиннш пракгицi лабораторнi методи дозволяють досить точно визначити концентращю ТТГ i вГльно-го Т4, то необхщшсть проведення стимуляцшного тесту з ТРГ гстотно знизилася — по суп, вгн е додат-ковим кроком у шдтвердженш дгагнозу вторинного ггпотиреозу.
Кргм того, введення ТРГ, особливо у дгтей, пов'язане з ризиком виникнення низки небажа-них явищ (нудоти, гшеремп та гн.) [30]. Також слгд зважати на мгж- i внутрГшньогндивгдуальнГ вгд-мгнностг ввдповщ ТТГ на введення ТРГ, вщповвдь також може залежати вГд статГ, вГку, адекватностГ синтезу Гнших гормошв гГпофГза, що ще бГльше ускладнюе ГнтерпретацГю тесту з ТРГ [31]. Отже, в основГ дГагностики вторинного гшотиреозу ле-жить одночасне визначення концентрацп вГльно-го Т4 i ТТГ.
Як i при первинному гшотиреозГ, для лГкуван-ня вторинного гшотиреозу використовуеться мо-нотерапiя левотироксином, корекщя дози якого традицiйно здшснюеться пГд контролем умГсту вГльного Т4 в сироватцi кровГ. Визначення концентрацп загального Т4 для ощнки адекватностi замюно^ терапГi в бГльшосп рекомендацiй вважа-еться недоцiльним, оскГльки вмют загального Т4 6Гльшою мГрою, нГж вГльного Т4, спотворюеться додатковими чинниками. ВГдомо, що у пацГентГв Гз компенсованим (за вмГстом ТТГ) первинним ri-потиреозом концентрацГя вГльного Т4 вища, нГж у здорових людей [33].
Тому можна припустити, що для пГдтримання реального еутиреозу пащентам Гз вторинним гшо-тиреозом також потрГбне досягнення бГльш високо-го вмГсту вГльного Т4, нГж у референсному дГапазонГ ЗгГдно з рекомендацГями Американсько^ тиреощно^ асощаци (АТА), метою замюно^ терапп при вторин-ному гГпотиреозГ е пГдтримання концентрацп вГльного Т4 у верхнш половинГ референсного дГапазону. ГГпотетично цГльовий показник концентрацГя вГль-ного Т4 може бути нижчим для пацГентГв похилого вГку i людей Гз тяжкими супутшми захворювання-ми. Разом з тим щ рекомендацп мають емпГричний характер i не тдкршлюються будь-якими даними проспективних дослГджень. Вони Грунтуються на невеликих ретроспективних працях Г одному нетри-валому рандомГзованому дослГдженнГ, де було про-демонстровано зниження маси тГла, Гндексу маси тГла (1МТ), вмГсту холестерину i креатинкшази, а також зменшення вираженосп симптомГв гшотире-озу у пацГентГв, якГ отримували вГдносно великГ дози левотироксину Г мали вищу концентрацГю вГльного Т4 [32].
Рекомендацп Свропейсько^ тиреощно^ асощацп (СТА), що вийшли в 2018 рощ, загалом сшвзвучш з рекомендацГями АТА. ЗгГдно з рекомендацГями СТА, при замюнш терапи вторинного гшотиреозу доза левотироксину становить близько 1,21— 1,6 мкг/кг/добу для пацГентГв молодше 60 роюв i 1,0—1,2 мкг/кг/добу для осГб старше 60 роюв. При
цьому як мета терапп пропонуеться пiдтримання концентращ! вшьного Т4 вище вщ медiани рефе-ренсного дiапазону.
Однак для оиб вiком 75 рокiв i старше як цiльо-вий може розглядатися нижчий (низьконормаль-ний) рiвень вiльного Т4 [34]. У реальнш клiнiчнiй практицi високонормальна концентрацiя вшьного Т4 досягаеться далеко не в уах пацiентiв. За дани-ми низки дослщжень, у пацiентiв iз вторинним ri-потиреозом, якi отримують замiсну терапiю лево-тироксином, концентрацiя вiльного Т4 виявилася нижче, нiж у пацiентiв iз компенсованим первин-ним гiпотиреозом. Так, за даними [35], у пащенпв iз вторинним ппотиреозом концентрацiя вiльного Т4 на 2—3 пмоль/л нижча порiвняно з аналопчною групою пацiентiв iз компенсованим первинним ппотиреозом. При цьому вмют вшьного Т4 в гру-m пацiентiв iз вторинним гiпотиреозом не завжди перебував у верхнiй половин референсного дiапа-зону, а у 20 % пащенпв концентрацiя вшьного Т4 була нижче 10-го перцентиля. Вщповщно постае питання про можливу надмiрнiсть дози левотирок-сину у пащенпв iз вторинним гiпотиреозом при шдтриманш вiльного Т4 у верхнш третинi референсного дiапазону, адже вмiст вiльного Т4 понад 15—16 пмоль/л перевищуе аналогiчний показник у 30—50 % пащенпв iз первинним ппотиреозом, компенсованим за даними ТТГ [35].
Така невизначешсть закономiрно призводить до питання i про вмют вiльного трийодтирош-ну (Т3), загального Т4 та загального Т3 на rai за-мюно! терапп левотироксином при вторинному гшотиреозь Цiкавi даш були отриманi в невеликому проспективному дослщженш [22]. У ньо-го були включенi 37 пащенпв iз пiдтвердженим вторинним гiпотиреозом, яю отримували замiсну терапiю левотироксином. Уим пацiентам пре-парати левотироксину були повшстю вiдмiненi з подальшим вщновленням приймання через 2 мь сящ. Пiсля вiдмiни левотироксину концентрацiя вшьного Т4 впала нижче референсного дiапазону в усiх пацiентiв, водночас як концентращя вшь-ного Т3, загального T4 i загального T3 виявилася низькою лише в 73, 57 i 19 % випадкiв ввдповвд-но. Концентрацiя ТТГ була нижче 0,2 мкОД/мл у 19 % пащенпв, у межах референсного дiапазо-ну — у 70 % i дещо пiдвищена — в 11 % пащенпв. Як зазначалося, при вторинному гiпотиреозi вмiст ТТГ початково може бути зниженим, дещо тдви-щеним або перебувати в межах референсного дiа-пазону. Якщо на момент дiагностики вторинного гшотиреозу концентрацiя ТТГ перебувае в межах референсного дiапазону або пiдвищена, то при-значення навiть малих доз левотироксину може призвести до його повно! супресп [22].
Iмовiрно, це пов'язано з тим, що утвореш при вторинному гiпотиреозi бiологiчно неактив-нi форми ТТГ пригнiчуються набагато швидше, нiж нативний ТТГ [25]. У зв'язку з цим автори роблять висновки про те, що на rai адекватно!
замюно1 терапп вторинного гшотиреозу вмют ТТГ повинен бути знижений у бiльшостi пащен-тiв. Повертаючись до попереднього дослщження, при поновленнi в ньому прийому левотироксину в дозi 50 мкг/добу закономiрно вiдзначалося тд-вищення концентрацп тирео!дних гормонiв, при цьому концентращя вшьного Т4 залишалася ниж-чою вiд референсного дiапазону у 73 % пащенпв, а концентрацiя загального Т4, загального Т3 та вшьного Т3 нормалiзувалася в 75 % випадюв. При призначеннi повно! розрахунково! замюно! дози левотироксину вiдзначалася нормалiзацiя як за-гальних, так i вiльних форм тирео!дних гормонiв, але у значно! частини пацiентiв (8 iз 37) концен-трацiя загального Т4 перевищувала референс при нормальних значеннях вiльного Т4, вiльного Т3 i загального Т3. Отриманi в цьому дослщженш данi, ймовiрно, тдтверджують той факт, що концен-трацiя вiльного Т4 е найчутливiшим показником для ощнки адекватностi замiсноI терапп при вторинному гiпотиреозi [36].
Неоднозначним залишаеться питання про розрахункову дозу левотироксину пащентам iз вторинним ппотиреозом. На думку деяких авто-рiв, однак без експериментальних тдтверджень, для пацiентiв молодого вiку розрахункова доза левотироксину становить близько 1,3—1,6 мкг/кг маси тша i приблизно 1,0 мкг/кг для пащенпв старшо! вiковоI групи [36, 37]. Оскшьки iзольова-ний вторинний гiпотиреоз у дорослих практично не спостерпаеться, цшком закономiрно, що доза левотироксину буде залежати вщ наявностi та ступеня недостатносп iнших тропних гормонiв, а також проведено! замюно! терапп!. При призна-ченнi замiсноI терапп! естрогенами зазвичай слщ збiльшити дозу левотироксину, оскшьки зростае вмют ТЗГ. Крiм того, як вiдомо, при призначен-нi замiсноI терапП препаратами гормона росту може вперше проявитися вторинний гшотиреоз або виникае потреба у збшьшенш дози левотироксину [38]. Вважають, що гормон росту може пригшчувати периферичне перетворення Т4 в Т3, а також справляти шпбуючий вплив на вивiль-нення ТТГ.
У ретроспективному дослщженш оцiнювали компенсащю вторинного гiпотиреозу i недостат-нють iнших тропних гормонiв, а також дозу левотироксину залежно вщ паралельно проведено! замiсноI терапГ! гшогонадизму, гiпокортицизму i недостатностi гормона росту. У дослщження було включено 108 дорослих пащенпв, у 28 iз них дiагноз вторинного гiпотиреозу був встановлений у дитячо-му вщь В середньому доза левотироксину становила 1,6 мкг/кг на добу, не залежала вщ статi пацiента, але перебувала в зворотнiй залежностi вщ вiку. Також було виявлено, що пацiенти з тривалим пере-бiгом вторинного гiпотиреозу (з дитинства) потре-бували призначення бiльшоI дози левотироксину порiвняно з пацiентами, в яких манiфестацiя хво-роби вщбулась в дорослому вiцi (1,98 ± 0,56 мкг/кг
vs 1,48 ± 0,41 мкг/кг; р < 0,001). Пащенти, якi отри-мували замiсну терапiю з приводу множинно! гшо-фГзарно! недостатностi, потребували призначення бГльшо! дози левотироксину [17, 39].
Протягом останнГх рокiв були опублжоваш ро-боти з вивчення дощльносп призначення комбшо-вано! терапп левотироксином i трийодтиронiном пацiентам iз гшотиреозом. Добре вiдомо, що Т4 — основний гормон, що продукуеться ЩЗ, i лише 10—15 мкг на добу синтезуеться Т3. Однак Т3 бю-логiчно бiльш активний гормон, нж Т4, i основним його джерелом е периферичне дейодування, зде-бiльшого в печiнцi та нирках. ШдГрунтям для про-ведення дослщжень щодо застосування комбшова-но! терапп левотироксином i Т3 була гшотеза про недостатне дейодування Т4 в Т3 на тлi монотерапГ! левотироксином г, як наслiдок, можливГ переваги комбшацп порГвняно з монотерапГею левотироксином. У бГльшють подГбних праць включали пащен-тГв Гз первинним гшотиреозом, проте в дослщження [37] були включеш пацГенти Гз вториним гшотиреозом. Загалом у дослщженш взяли участь 29 чоловж Гз гшоштуГтаризмом, вГк пацГентГв становив 52 ± 2 роки. Вони були розподГлеш на три групи: моно-терапш левотироксином в дозГ 1,0 мкг/кг маси тГла; 1,6 мкг/кг Г комбшована терапш левотироксином Г Т3. Автори оцГнювали показники лтдного спектра, 1МТ, швидкГсть колГнного рефлексу, виражешсть симптомГв гГпотиреозу, когнГтивнГ функцГ! й якГсть життя. КращГ результати вщзначалися в групГ, яка отримувала монотерапГю левотироксином в дозГ 1,6 мкг/кг маси тГла. При цьому концентрацш вГль-ного Т4 перебувала в них у верхнш третиш рефе-ренсного дГапазону [37]. На сьогодш недостатньо даних, якГ б дозволили зробити однозначний ви-сновок про вщдалеш наслГдки застосування рГзних доз левотироксину [32].
ВГдомо, що моделлю замюно! терапГ! е призначення левотироксину при первинному гшотиреозГ, оскГльки, визначаючи концентрацГю ТТГ як конт-рольний параметр, фактично оцшюемо реакцГю клГтин-мГшеней на вмГст циркулюючих тиреощних гормонГв. ЦГлком закономГрно постае питання про ощнку (навГть при первинному гшотиреозГ) реакцГ! на вмГст тирео!дних гормонГв (тобто адекватнГсть замГсно! дози) й шших клГтин або тканин (наприклад, головного мозку, м'язГв, жирово! тканини). ЗвГдси виникла концепцГя так званих периферичних мар-керГв ефектГв тирео!дних гормонГв, до яких були вГд-несенГ таю неспецифГчш параметри, як лшопротеГ-ни низько! щГльностГ (ЛПНЩ), глобулГн, що зв'язуе статевГ гормони (ГЗСГ), та шшГ
При вторинному гГпотиреозГ це питання набу-вае ще бГльшо! актуальностГ, оскГльки визначення концентрацГ! ТТГ з метою ощнки адекватностГ терапГ! в цьому разГ неможливе, а оцГнка концентрацГ! вГльного Т4 на тлГ терапГ! левотироксином фактично ощнюе не реакцГю на вмГст тирео!дних гормонГв ор-ганГв-мГшеней, а фармакокшетику препарату лево-тироксину.
Тому при вторинному гшотиреозГ бюхГмГчш (лiпiдний спектр, ГЗСГ, маркери юсткового мета-болГзму, креатинкiназа) i клтчш параметри (симп-томи гiпотиреозу, якiсть життя, маса тГла) можна потенцiйно розглядати як додатковГ критерп щодо оцГнки адекватносп терапГi левотироксином. Однак слГд брати до уваги те, що на концентрацш бГльшос-т з них впливають не тГльки тиреощш гормони, але i статевi гормони, гормон росту, кортизол, — тобто вони неспецифiчнi та складш для штерпрета-цп, особливо при проведенш комбшованоГ терапГi пангшопиуГгаризму. ЙмовГрно, за винятком холестерину, шшГ маркери швидше будуть корисш для виявлення передозування левотироксину, нГж для шдтвердження недостатньоi дози.
У робот Е. Ferretti i спiвавт. [36] як периферич-ш маркери ефектiв тиреощних гормонГв викорис-товували лшдний профГль (загальний холестерин, ЛПНЩ, триглщериди), актившсть креатиншкша-зи, АЛТ, АСТ, АПФ, термiнальноi телопептидази колагену 1-го типу, вмют феритину, ГЗСГ, остео-кальцину, розчинного рецептора штерлейкшу-2 (sIL-2R). У вах пащенпв визначали зазначеш параметри на тлГ замiсноi терапп левотироксином, тсля вщмши препарату i вщновлення його прийо-му. При дослщженш бюхГмГчних показниюв змь ни були вщзначеш у вмюп вГльного холестерину, холестерину ЛПНЩ, активност креатиншкшази i АСТ — тсля припинення прийому левотироксину ¡¡¡х умют i актившсть були вище вщ нормаль-них значень в 95, 89, 54 i 33 % випадюв вщповщно. При цьому збГльшення активност креатиншкшази е найбГльш значущим (р < 0,0001). Концентрацп ГЗСГ i маркерГв юсткового метаболГзму значною мГрою залежали вщ стат та наявносп/вщсутностГ гшогонадизму. Вщповщно до отриманих даних, щ показники можна розщнювати як маркери периферичних ефектГв тиреощних гормонГв лише у чо-ловтв без гшогонадизму. КрГм того, концентрацГя остеокальцину була значно нижчою у пацГентГв, якГ отримували замюну тератю гщрокортизоном (р < 0,05). При поновленш прийому левотироксину i подальшому збГльшенш дози препарату значу-ща кореляцГя спостерпалася м1ж умютом вГльного Т3 i sIL-2R (р < 0,0001). Зважаючи на той факт, що вмГст sIL-2R не залежить вщ наявност гшогона-дизму i прийому глюкокортикощв, автори ствер-джують, що вш може розглядатися як маркер пере-дозування левотироксину.
Серед додаткових шструментальних методГв дослщження в лГтературГ обговорюеться можли-вють проведення ехокардюграфп. J. Abucham i ствавт. провели дослщження, метою якого було виявлення ехокардюграфГчних показниюв, якГ свщчать про компенсацш вторинного гГпотиреозу. У дослщження було включено 35 пацГентГв з гшоталамо-гшофГзарними захворюваннями i 30 пацГентГв Гз первинним гшотиреозом (маш-фестним i субклжчним). До групи пацГентГв Гз гшоталамо-гшофГзарними захворюваннями були
включенГ хворГ як зГ зниженим, так Г з нормальним умютом вГльного Т4. ПотГм останнГ на пГдставГ да-них ехокардГографГ! були розподГленГ на пащенпв у станГ еутиреозу Г пащенпв Гз субклГнГчним п-потиреозом. ЕхокардюграфГчш ознаки гшотире-озу (зниження систолГчно! Г дГастолГчно! функцГ! лГвого шлуночка, зменшення скоротливо! актив-ностГ мГокарда) були виявленГ у 9 з 10 пащенпв Гз субклГнГчним гшотиреозом Г у 14 з 25 пащенпв (56 %) Гз гшоталамо-гшофГзарними захворюван-нями Г нормальною концентращею вГльного Т4. ДалГ всГм пацГентам з дГагностованим гшотире-озом (машфестним Г субклГнГчним) був призна-чений левотироксин. ПГсля досягнення цГльових показникГв (ТТГ у межах референсного дГапазону при первинному гГпотиреозГ, вшьний Т4 у верхнГй половинГ референсного дГапазону Г нормальний вГльний Т3 при вторинному гГпотиреозГ) повторно проводилося ехокардюграфГчне дослГдження. В результат було виявлено значне полГпшення ехокардюграфГчних показникГв як у пацГентГв з первинним, так Г з вторинним гшотиреозом. Ав-тори дшшли висновку, що ехокардГографГя може використовуватися як додатковий метод контролю вторинного гшотиреозу у пацГентГв Гз гшо-таламо-гГпофГзарними захворюваннями [40].
Отже, попри те, що за останш роки були опу-блГкованГ результати дослвджень, присвячених вторинному гГпотиреозу, потрГбне подальше ви-вчення аспектГв його дГагностики та лГкування. Результати проведених робгт дозволяють оптимГзу-вати замГсну терапГю при вторинному гГпотиреозГ, однак залишаеться невивченим питання викорис-тання додаткових бюхГмГчних маркерГв для оцшки адекватностГ замГсно! терапГ!. СлГд вщзначити, що залишаеться актуальним видГлення вторинного гГпотиреозу в окреме захворювання та обговорен-ня його замГсно! терапГ!, але в реальнГй клГнГчнГй практищ це доволГ складно, оскГльки насправдГ перед нами майже завжди постають пащенти з недостатнГстю вГдразу декГлькох аденогшофГзар-них функцГй. Це проявляеться у взаемному впливГ дефГциту тропних гормошв на показники лабора-торно! дГагностики, а також рГзноспрямованому впливГ на них замГсно! терат! вГдразу декГлькома гормональними препаратами. На сьогодш замГсна терапГя недостатностГ тропних гормошв проводиться майже винятково емтрично: призначають фГксованГ дози статевих гормошв при вторинному гшогонадизмГ, емтричну дозу пдрокортизо-ну — при вторинному гшокортицизмГ та визначе-ну фармакокшетично дозу левотироксину — при вторинному гГпотиреозГ. ЗамГсна терапГя дефГциту гормона росту в дорослих у реальнГй клшГчнш практищ здшснюеться нечасто, але як и вщсут-нГсть, так Г призначення може змшити лаборатор-нГ параметри, що використовуються одночасно як для дГагностики, так Г для лГкування. Отже, в реальнГй клшГчнш практищ дГагностика Г лГкування гшошту!таризму, невщ'емною частиною
якого е вторинний гшотиреоз, становить багато-вимiрну модель з численним взаемним впливом í'i компонентiв [39]. Нинi проблема замюно! терапП вторинного гiпотиреозу здебшьшого все ще вирi-шуеться емтрично, i ми перебуваемо лише на початку шляху в сво!х спробах ii об'ективiзацii.
Конфлiкт штереав. Автор заявляе про вiдсутнiсть конфл^у iнтересiв та власно! фiнансовоi защкав-леностi при пiдготовцi дано! статп.
Джерело ф1нансування. Пошуково-аналiтична робота i тдготовка цiеi публiкацi! здiйснена на осо-бистi кошти автора.
References
1. DiazA, LipmanDiazEG. Pediatr Rev. 2014Aug;35(8):336-47; quiz 348-9. doi: 10.1542/pir.35-8-336.
2. Feldt-Rasmussen U, Klose M. Central hypothyroidism and its role for cardiovascular risk factors in hypopituitary patients. Endocrine. 2016 Oct;54(1):15-23. doi: 10.1007/s12020-016-1047-x.
3. Yamada M, Mori M. Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Dec;4(12):683-94. doi: 10.1038/ ncpendmet0995.
4. Asakura Y, Tachibana K, Adachi M, Suwa S, Yamagami Y. Hypothalamo-pituitary hypothyroidism detected by neonatal screening for congenital hypothyroidism using measurement of thyroid-stimulating hormone and thyroxine. Acta Paediatr. 2002;91(2):172-7. doi: 10.1080/080352502317285171.
5. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):990-993. doi: 10.1016/j. jpeds.2009.12.011.
6. Kempers MJ, Lanting CI, van Heijst AF, et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism based on thyroxine, thy-rotropin, and thyroxine-binding globulin measurement: potentials and pitfalls. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3370-6. doi: 10.1210/jc.2006-0058.
7. Gonc EN, Yordam N, Ozon A, Alikasifoglu A, Kandemir N. Endocrinological outcome of different treatment options in children with craniopharyngioma: a retrospective analysis of 66 cases. Pediatr Neurosurg. 2004 May-Jun;40(3): 112-9. doi: 10.1159/000079852.
8. Beck-Peccoz P, Rodari G, Giavoli C, Lania A. Central hypothyroidism - a neglected thyroid disorder. Nat Rev Endocrinol. 2017 0ct;13(10):588-598. doi: 10.1038/nrendo.2017.47.
9. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al. Hypothalam-ic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med. 1993 Jan 14;328(2):87-94. doi: 10.1056/ NEJM199301143280203.
10. Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, Savino PJ, Gennarelli TA. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med. 1986 Sep;81(3):457-62. doi: 10.1016/0002-9343(86)90299-8.
11. Grunenwald S, Caron P. Central hypothyroidism in adults: better understanding for better care. Pituitary. 2015
Feb;18(1):169-75. doi: 10.1007/s11102-014-0559-8.
12. Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, Robinson EL, Sutton ML. Radiation induced hypopituitarism is dose-dependent. Clin Endocrinol (Oxf). 1989 Sep;31(3):363-73. doi: 10.1111/ j.1365-2265.1989.tb01260.x.
13. Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, et al. Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4472-9. doi: 10.1210/jcem.84.12.6097.
14. Fernandez-Rodriguez E, Bernabeu I, Castro AI, Casanu-eva FF. Hypopituitarism after traumatic brain injury. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Mar;44(1):151-9. doi: 10.1016/j. ecl.2014.10.012.
15. Krewer C, Schneider M, Schneider HJ, et al. Neuroendocrine Disturbances One to Five or More Years after Traumatic Brain Injury and Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Data from the German Database on Hypopituitarism. J Neurotrauma. 2016Aug 15;33(16):1544-53. doi: 10.1089/neu.2015.4109.
16. Faje A. Hypophysitis: Evaluation and Management. Clin Diabetes Endocrinol. 2016 Sep 6;2:15. doi: 10.1186/s40842-016-0034-8.
17. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004 Jan;150(1):1-8. doi: 10.1530/eje.0.1500001.
18. Neumann S, Raaka BM, Gershengorn MC. Constitutively active thyrotropin and thyrotropin-releasing hormone receptors and their inverse agonists. Methods Enzymol. 2010;485:147-60. doi: 10.1016/B978-0-12-381296-4.00009-9.
19. Barbesino G, Sluss PM, Caturegli P. Central hypothyroidism in a patient with pituitary autoimmunity: evidence for TSH-independent thyroid hormone synthesis. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):345-50. doi: 10.1210/jc.2011-1591.
20. Hashimoto K. The etiology of isolated thyroid stimulating hormone deficiency. Intern Med. 1998 Mar;37(3):231-2. doi: 10.2169/internalmedicine.37.231.
21. Persani L. Clinical review: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3068-78. doi: 10.1210/jc.2012-1616.
22. Beck-Peccoz P, Persani L. Variable biological activity of thyroidstimulating hormone. Eur J Endocrinol. 1994 Oct;131(4):331-40. doi: 10.1530/eje.0.1310331.
23. Persani L. Hypothalamic thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin biological activity. Thyroid. 1998 Oct;8(10):941-6. doi: 10.1089/thy. 1998.8.941.
24. Beck-Peccoz P, Amr S, Menezes-Ferreira MM, Faglia G, Weintraub BD. Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidism. Effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1985 Apr 25;312(17):1085-90. doi: 10.1056/NEJM198504253121703.
25. Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Oct;85(10):3631-5. doi: 10.1210/jcem.85.10.6895.
26. Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med. 1994 Jul 21;331(3):174-80. doi: 10.1056/NEJM199407213310307.
27. Atmaca H, Tanriverdi F, Gokce C, Unluhizarci K, Kele-stimur F. Do we still need the TRH stimulation test? Thyroid. 2007 Jun;17(6):529-33. doi: 10.1089/thy.2006.0311.
28. Gupta V, Lee M. Central hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Jul;15(Suppl2):S99-S106. doi: 10.4103/22308210.83337.
29. Ormston BJ, Cryer RJ, Garry R, Besser GM, Hall R. Thy-rotrophin-releasing hormone as a thyroid-function test. Lancet. 1971 Jul 3;2(7714):10-4. doi: 10.1016/s0140-6736(71)90005-5.
30. Mehta A, Hindmarsh PC, Stanhope RG, Brain CE, Pre-ece MA, Dattani MT. Is the thyrotropin-releasing hormone test necessary in the diagnosis of central hypothyroidism in children. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5696-703. doi: 10.1210/jc.2003-030943.
31. Hartoft-Nielsen ML, Lange M, Rasmussen AK, Scherer S, Zimmermann-Belsing T, Feldt-Rasmussen U. Thyrotropin-releas-ing hormone stimulation test in patients with pituitary pathology. Horm Res. 2004;61(2):53-7. doi: 10.1159/000075239.
32. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014Dec;24(12):1670-751. doi: 10.1089/thy.2014.0028.
33. de Carvalho GA, Paz-Filho G, Mesa Junior C, Graf H. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Pitfalls on the replacement therapy for primary and central hypothyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2018 Jun; 178(6) :R231-R244. doi: 10.1530/EJE-17-0947.
34. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Oct;7(5):225-237. doi: 10.1159/000491388.
35. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R, et al. Diagnosis and treatment of hypothyroidism in TSH deficiency compared to primary thyroid disease: pituitary patients are at risk of under-replacement with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jun;74(6):744-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.03984.x.
36. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S, Tamburrano G, Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Mar;84(3):924-9. doi: 10.1210/jcem.84.3.5553.
37. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, et al. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4115-22. doi: 10.1210/jc.2007-0297.
38. Agha A, Walker D, Perry L, et al. Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2007Jan;66(1):72-7. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02688.x.
39. Gavrilova TA, Morgunova TB, Fadeev VV. Secondary hypothyroidism: current approaches to diagnosis and treatment. Medical Council. 2017;(3):64-67. doi: 10.21518/2079-701X-2017-3-64-67. (in Russian).
40. Doin FC, Rosa-Borges M, Martins MR, Moisés VA, Abucham J. Diagnosis of subclinical central hypothyroidism in patients with hypothalamic-pituitary disease by Doppler echo-cardiography. Eur J Endocrinol. 2012 Apr;166(4):631-40. doi: 10.1530/EJE-11-0907.
OTpuMaHo/Reeeived 20.09.2019 Рецензовано/Revised 05.10.2019 npuÏÏHHTO go gpyKy/Accepted 28.10.2019 ■
Information about author
Vitaliy Maslyanko, PhD, Associate Professor at the Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; 6-mail: endocr@i.ua; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001-5773-9525.
Маслянко В.А.
ВГУЗУ «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Особенности диагностики и лечения вторичного гипотиреоза
Резюме. Обзор литературы посвящен вторичному гипотиреозу — редкой патологии, при диагностике и лечении которой возникает ряд вопросов и трудностей. Основными причинами вторичного гипотиреоза у взрослых являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области, а также состояние после оперативного и лучевого воздействия на эту область. Гормонально активные и неактивные макроаденомы гипофиза служат причиной развития приобретенного вторичного гипотиреоза в более чем 50 % случаев. При лучевой терапии опухолей головного мозга развитие вторичного гипотиреоза возможно спустя годы после проведенного лечения. Как и при первичном гипотиреозе, клинические проявления вторичного гипотиреоза неспецифичны. Диагностика и лечение данного заболевания зачастую осложняются его сочетанием с недоста-
точностью других тройных гормонов. Основу диагностики вторичного гипотиреоза составляют анамнестические данные и лабораторные показатели — одновременное определение концентрации тиреотропного гормона и свободного тироксина. Содержание свободного тироксина также используют как основной маркер адекватности дозы левотироксина при лечении вторичного гипотиреоза. Результаты недавно опубликованных работ позволяют оптимизировать заместительную терапию при вторичном гипотиреозе, однако до настоящего времени остается неизученным вопрос использования дополнительных биохимических маркеров для оценки адекватности заместительной терапии.
Ключевые слова: вторичный гипотиреоз; диагностика; левотироксин; заместительная терапия; обзор
V.A. Maslyanko
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Features of diagnosis and treatment of central hypothyroidism
Abstract. Review of literature is devoted to central (secondary) hypothyroidism, a rare disease. There is a number of questions and difficulties in diagnosis and management of this condition. The main causes of central hypothyroidism in adults are tumors of the hypothalamic-pituitary region and the state after surgical and radiation effects on this area. Hormonally active and inactive pituitary macroadenomas cause acquired central hypothyroidism in more than 50 % of cases. The development of secondary hypothyroidism is possible years after the radiotherapy for brain tumors. As with primary hypothyroidism, the clinical manifestations of secondary hypothyroidism are non-specific. Diagnosis and management of this pathology is often complicated by
its combination with the deficiency of other tropic hormones. The diagnosis of secondary hypothyroidism is based on anamnestic data and laboratory tests — the simultaneous determination of the levels of free thyroxine and thyroid-stimulating hormone. The level of free thyroxine is also used as the main marker for the adequacy of levothyroxine dose in the treatment of central hypothyroidism. The results of recent studies help us to optimize replacement therapy in secondary hypothyroidism. However, the use of additional biochemical markers to assess the adequacy of replacement therapy remains unexplored.
Keywords: central hypothyroidism; diagnosis; levothyroxine; replacement therapy; review
