CC BY
235
#
Репродуктивное здоровье девочки
Л.В. Адамян1, 2, З.Н. Макиян1,2, Т.М. Глыбина3, Е.В. Сибирская2, 3, А.А. Плошкина2, 3
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
3 ГБУЗ «Измайловская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы
Для корреспонденции
Сибирская Елена Викторовна -доктор медицинских наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России,врач гинекологического отделения ГБУЗ «Измайловская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы, главный внештатный гинеколог детского возраста ЦФО РФ Адрес: 105077, г. Москва, ул. Верхняя Первомайская, д. 48/16 Телефон: (916) 359-15-37 E-mail: elsibirskaya@yandex.ru
Особенности диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков (аналитический обзор)
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это гетерогенный симптомокомплекс, сопровождающийся развитием эндокринных и метаболических нарушений, связанных со структурными изменениями яичников, приводящих к бесплодию эндокринного генеза. Формирование СПКЯ происходит в периоде становления гормональной и менструальной функций, а отдельные его признаки могут оказаться транзиторными явлениями. Вопросы ранней диагностики СПКЯ и его предикторов у пациенток подросткового возраста, определения клинически значимых маркеров СКПЯ, выявление групп риска и разработка системного подхода к коррекции различных эндокринных и метаболических нарушений требуют особого внимания и подробного изучения.
Ключевые слова: девочки-подростки, расстройства менструаций, синдром поликистозных яичников, ановуляция
L.V. Adamyan1, 2, Z.N. Makiyan1, 2, T.M. Glybina3, E.V. Sibirskaya2, 3, A.A. Ploshkina2, 3
1 The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
2 Moscow State University of Medicine and Dentistry
3 Izmaylovo Pediatric Municipal Hospital, Moscow
Features of diagnostics and treatment of polycystic ovary syndrome in adolescent girls (analytical review)
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is heterogeneous symptom complex, being accompanied by development of endocrine and metabolic violations connected with structural changes of ovaries, bringing to infertility of endocrine genesis. Formation of PCOS happens in the period of formation of hormonal and menstrual functions, and its separate signs can appear the transitory phenomena. Questions of early diagnostics of PCOS and its predictors in adolescent girls, definition of clinically significant PCOS markers, identification of risk group and development of system approach to correction of various endocrine and metabolic disorders demand special attention and detailed studying. Key words: adolescent girls, menstrual disorders, polycystic ovary syndrome, anovulation
Многообразие клинических проявлений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) сопряжено с трудностями в его диагностике. За последние годы было предложено несколько диагностических критериев СПКЯ [1].
По данным консенсусного симпозиума Европейского общества репродукции и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) 2010 г. [2], СПКЯ охватывает от 6 до 10% женщин, при условии, что применялись диагностические критерии Национального института здравоохранения США; если опираться на критерии Роттердамского симпозиума 2003 г. [3], то этот показатель составляет 15%.
Определить распространенность СПКЯ среди девушек-подростков в настоящее время затруднительно в связи с отсутствием достоверных критериев диагностики и недостаточным вниманием к манифестации эндокринно-метаболических проявлений в пубертатном периоде.
По данным консенсуса Европейской ассоциации эндокринологов (ESHRE) 2012, 45% женщин репродуктивного возраста с СПКЯ страдают бесплодием [2]. Частота СПКЯ в структуре эндокринного бесплодия достигает 62% [2]. Тесная ассоциация СПКЯ с метаболическими нарушениями влечет за собой развитие таких осложнений, как ожирение и сахарный диабет 2-го типа, развивающийся в дальнейшем у 10% женщин в репродуктивном возрасте [4-7, 28, 29]. У 2-7% пациенток с СПКЯ вероятно развитие гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез [2, 28, 29].
Этиология и патогенез СПКЯ: ключевые моменты
СПКЯ чаще всего не является самостоятельной нозологической формой. Это симптомокомплекс, терминальная кондиция хронической ановуляции различного генеза. Звеньями этого процесса могут быть нарушение ритма секреции
гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов, главным образом -лютеинизирующего гормона (ЛГ); гипе-рандрогения, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушения липидно-го обмена, гиперпролактинемия. Установить, какой из компонентов этого сложного процесса является первичным, далеко не всегда представляется возможным [4, 6, 8, 9]. Среди факторов риска рассматриваются изменения в обмене нейроме-диаторов и опиоидов, и, как следствие, снижение их ингибирующего действия на секрецию ГнРГ [6].
Периферическая конверсия андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани. Ожирение, в особенности висцеральное, в период адренархе считается одним из ведущих факторов риска развития СПКЯ, а также состоянием, сильно осложняющим течение синдрома. Висцеральный жир метаболически активен, и в результате липолиза происходит высвобождение жирных кислот и продукция ряда цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, лептина, резистина), которые способствуют развитию инсули-норезистентности [7, 10, 11]. Повышенная концентрация жирных кислот посредством фактора некроза опухоли (ФНО) вызывает фосфорилирование серина в инсулиновом рецепторе, и как следствие, нарушение механизма его активации и формирование инсулинорезистентности. Избыток свободно циркулирующих жирных кислот способен приводить к повышению уровня андро-генов за счет фосфорилирования цитохро-ма Р450с17, в результате чего активируется 17,70-лиаза, и синтез андрогенов идет по пути повышенной выработки андростен-диона, дегидроэпиандростендиона (ДГЭА) и тестостерона (это важно учитывать при лабораторной диагностике СПКЯ) [6].
Немаловажную роль в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность, развивающаяся на фоне гиперинсулинемии. Гиперандрогения при гиперинсулинемии формируется как за счет усиления ова-
#
риальной продукции андрогенов, так и за счет подавления секреции секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), снижающего содержание биологически-активных андрогенов в крови. ЛГ и инсулин являются синергистами - инсулин потенцииру-ет действие ЛГ. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия находятся в прямой зависимости друг от друга [12]. Инсулин может играть роль агониста рецепторов к инсулиноподобному фактору роста (ИФР), и, таким образом, тека-клетки яичника становятся более чувствительными к воздействию инсулина. В основе инсулиноре-зистентности может лежать дефект активации сигнальных путей инсулина (вместо фосфорилирования тирозина происходит фосфорилирование серина), опосредованный избытком свободно циркулирующих жирных кислот. Таким образом, избыток массы тела усугубляет уже имеющуюся инсулинорезистентность [13].
Повышенный уровень пролактина также может способствовать патологическим состояниям - от укорочения лютеиновой фазы менструального цикла до развития хронической ановуляции [14]. Механизм патологического воздействия избытка пролактина на нормальный менструальный цикл состоит примерно в следующем: в ответ на повышение пролактина компенсаторно активируется тесно ассоциированная с ним дофаминергическая система и параллельно снижается уровень ГнРГ, ингибируя его секрецию. Выявление клинического (галакторея) и лабораторного повышения уровня пролакти-на очень важно в определении генеза ановуляции [14].
Одной из причин развития хронической ановуляции является нарушение синтеза тиреоидных гормонов, в том числе и потому, что гипотиреоз тесно ассоциирован с гиперпролактинемией [15].
В периоде полового созревания даже при установившемся менструальном цикле и гормональном статусе, приближающемся к уровням гормонов фертильного
периода, репродуктивная система обладает значительной лабильностью и высокочувствительна к воздействию любых неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Характерная для I фазы пубертатного периода неустойчивость цир-кадиального (суточного) ритма гонадотро-пинов и уровня инсулина в крови является дополнительным фактором, способствующим формированию СПКЯ.
В периоде препубертата отмечается физиологический скачок роста, обусловленный активацией функции коры надпочечников с повышением секреции и метаболизма андрогенных стероидов (ДГЭА-С). Действие любого неспецифического фактора может перевести физиологическую андрогению в патологическую гиперандрогению (ГА) и, в итоге, привести к возниковению поликистоза яичников [9, 16].
В период до 18-20 лет даже малые стрессорные воздействия: гиперинсоляция, чрезмерные физические перегрузки, факторы психоэмоционального напряжения, перенесенные ОРВИ и другие неблагоприятные воздействия - могут оказывать выраженное негативное действие на физиологию репродуктивной системы, постепенно вызывая дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы [8, 17, 18].
Особенности диагностики СПКЯ у подростков
Формирование СПКЯ и манифестация его клинических проявлений часто начинаются именно в подростковом возрасте [19, 20].
Ряд специалистов [8, 20], стремящихся избежать гипердиагностики и неоправданных терапевтических мер, склоняются к тому, что поставить диагноз СПКЯ возможно только после 18 лет, а до этого целесообразно использовать термин «формирующийся СПКЯ». Однако, по данным последнего консенсусного симпозиума ESHRE/ASRM, юным пациент-
кам можно ставить диагноз СПКЯ при подтверждении всех трех диагностических критериев, а также при выявлении у них гирсутизма [21].
При выявлении признаков СПКЯ у подростков специалисты сталкиваются с рядом трудностей, обусловленных особенностями функционирования репродуктивной системы девушки в период пубертата.
Расстройства менструаций
Одним из важных клинических проявлений СПКЯ является олигоменорея или аменорея. Однако в первые годы после менархе ановуляцию можно выявитьу 40-50% девушек [8, 20]. Число овуляторных циклов постепенно растет от 20-25% в первый год после менархе до 60-65%к 5-му году, и данная ситуация, отражая особенности формирования репродуктивной системы девушки, не является патологией, если её рассматривать отдельно от других критериев. В то же время число овуляторных циклов у женщин с диагностированным СПКЯ не превышает 30-32% [4]. Поводом для врачебной настороженности в отношении девочек-подростков должно стать отсутствие тенденции к формированию устойчивого регулярного менструального цикла в течение 1,5-2 лет после менархе.
Гиперандрогенемия/гиперандрогения
Основные клинические проявления гиперандрогенемии (ГА) при СПКЯ -различные варианты андрогензависи-мой дермопатии: гирсутизм, акне и анд-рогенная алопеция. Распространенность акне среди подростков достаточно велика и зачастую является транзиторным явлением. Гораздо более значимым признаком ГА является гирсутизм. Лабораторная диагностика ГА часто бывает затруднена. Определение только общего тестостерона в отсутствие информации о таких показателях, как СССГ и/или свободный тестостерон, малоинформативно в том числе и в силу того, что тестостерон конвертируется в более биологически активный
ДГТ. С другой стороны, заслуживающие доверия методы определения этих параметров находятся в стадии разработки [6]. Проведение мультистероидного анализа у 20% девушек с СПКЯ выявило повышение андростендиона [16]. Возможно, одним из звеньев гиперандростендионемии является избыточная масса тела и увеличение уровня свободных жирных кислот с холес-теролом и, как следствие, ускорение его трансформации в прегненолон, 17-прогес-терон, ДГЭА-С и затем в андростендион и тестостерон. Традиционно одним из важнейших критериев диагностики СПКЯ у подростков считается изменение соотношения ЛГ/ФСГ [4], тогда как данные Роттердамского консенсуса и американского Национального института здравоохранения его не включают. Существует несколько изоформ ЛГ, отличающихся строением боковых олигосахаридных цепей и, как следствие, уровнем биологической активности. По-настоящему информативным маркером СПКЯ может являться именно уровень биоактивных форм ЛГ, а не его соотношение с ФСГ [3, 6].
УЗ-диагностика
Ультразвуковая картина СПКЯ - объем яичника более 10 см3, наличие множества (более 12) равновеликих кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии. Эту картину важно дифференцировать от мультифолликулярных яичников (МФЯ), характерных для пубертатного периода. МФЯ характеризуются небольшим числом фолликулов диаметром 4-10 мм, расположенных по всему яичнику и, главное, соответствующим возрасту объемом яичника [4, 22, 23]. МФЯ являются распространенным явлением и вариантом нормы для девочек в пубертатном периоде и не являются признаком СПКЯ.
Метаболические нарушения
Пациентки, демонстрирующие те или иные проявления метаболического син-
#
дрома, могут представлять собой группу риска по формированию поликистозных яичников [4, 10, 11]. Традиционные физи-кальные методы с определением индекса массы тела, оценкой соотношения объема талии и бедер, определением толщины кожной складки позволяют выявить первые признаки метаболических нарушений. Установлена прямая связь между типом расстройства менструаций и индексом массы тела пациенток с СПКЯ, а также между ИР и ГА. Маркерами инсулиноре-зистентности при СПКЯ служат индекс F. Caro (менее 0,33), HOMA-IR (индекс инсулинорезистентности - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) -более 2,86 и гиперинсулинемия - более 12,8 мкЕд/мл). Нарушения липидного обмена проявляются повышением уровня холестерина и триглицеридов и снижением уровня ЛПВП [3, 6, 24].
Возможности терапии СПКЯ у девушек
Актуальным вопросом является выбор эффективных и безопасных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию СПКЯ. Необходимость терапии у этой группы пациенток очевидна, и врачебная тактика напрямую влияет на репродуктивный прогноз девушки [2].
У пациенток репродуктивного возраста ведущей причиной для обращения к врачу является бесплодие. Поэтому основой лечебной стратегией у них является восстановление репродуктивной функции с помощью стимуляции овуляции, коррекции сопутствующих гормональных и метаболических нарушений. В некоторых случаях, при отсутствии эффекта от стимуляции овуляции, применяется хирургическое лечение - лапароскопическая кау-теризация (drilling) яичников для редукции избыточного количества крупных полостных фолликулов, снижения гиперандро-гении. Эффективность лечения в основном определяется достижением желанной беременности. С целью лечения больных
с поликистозными яичниками используются также комбинированные оральные контра-цептивы (КОК).
Особого внимания требуют девушки, у которых имеются проявления СПКЯ, метаболические нарушения в силу выраженной декомпенсации имеющихся эндо-кринно-метаболических нарушений [25]. Именно на них должны быть в первую очередь направлены терапевтические меры. Своевременная коррекция метаболических нарушений, достигаемая изменением образа жизни и сбалансированным питанием, редукционной диетой, применением гипогликемичес-ких препаратов, приводит к нормализации гормонального статуса и восстановлению ритма менструаций [7, 10, 11, 27].
В случае отсутствия желаемого эффекта вторым этапом терапии может явиться применение КОК. Все механизмы, которые обеспечивают контроль функций яичников, до сих пор не изучены, однако известно что они подавляют секрецию ЛГ, что, в свою очередь ведет к снижению уровня андроге-нов. Эстрогенный компонент КОК приводит к повышению уровня СССГ и, следовательно, снижению концентрации свободно циркулирующеготестостерона.
На данный момент существует ряд КОК, содержащих прогестагенный компонент, обладающий антиандрогенной активностью (циптотерона ацетат, хлормадинон, дросперинон), позиционируемых как рекомендованные к назначению у девушек и женщин с клинически выраженной гипе-рандрогенией [2, 16, 21, 27]. В основе их действия лежит ряд механизмов: угнетение синтеза яичниковых андрогенов по механизму прямой связи, блокирование периферических рецепторов к андроге-нам, снижение образования ДГТ в результате подавления 5-альфа-редуктазы. Про-гестагенный препарат с дроспериноном обладает гипогликемическим эффектом. Возможно назначение КОК по стандартной схеме (21/7) и 3-6 менструальных циклов и по пролонгированной схеме (63/7) [24, 25, 28, 29]. Однако эффективность
этих препаратов пока остается предметом множества дискуссий и подвергается сомнению, возможно, в силу недостаточности достоверных данных об эффективности и ограничений их применения у подростков. В целях терапии гиперандрогенных состояний возможно применение антианд-рогенных препаратов (ципротерона ацетат) в сочетании с КОК, эстрадиола валератом или по отдельности [6].
После проведения курса лечения КОК (в сочетании с антиандрогенными препаратами или без) возможно решение вопроса о проведении индукции овуляции [28].
Заключение
Проявление СПКЯ в пубертатном периоде является результатом воздействия
на репродуктивную функцию различных патогенетических факторов, в результате действия (которых) нарушаются созревание и рост фолликулов, выявляются анову-ляция и расстройства менструаций.
Манифестные признаки СПКЯ могут наблюдаться при физиологическом периоде полового созревания, а отдельные его признаки могут оказаться транзиторными явлениями. Вопросы ранней диагностики, определения клинически значимых маркеров СПКЯ и его предикторов у пациенток подросткового возраста требуют углубленного изучения для оптимизации подходов к проведению скрининговых исследований, по выявлению групп риска и разработке системного подхода к коррекции различных эндокринных и метаболических нарушений.
Сведения об авторах
Адамян Лейла Владимировна - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: aleila@inbox.ru
Макиян Зограб Николаевич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: makiyan@mail.ru
Глыбина Татьяна Михайловна - заведующая гинекологическим отделением ГБУЗ «Измайловская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы, главный внештатный гинеколог детского возраста Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: detgyn@yandex.ru
Сибирская Елена Викторовна - доктор медицинских наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, врач гинекологического отделения ГБУЗ «Измайловская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы, главный внештатный гинеколог детского возраста ЦФО РФ E-mail: elsibirskaya@yandex.ru
Плошкина Ася Александровна - врач ГБУЗ «Измайловская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы, аспирант кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: asenciya@gmail.com
Литература
#
1. Адамян Л.В., Богданова Е.А. Оперативная гинекология детей и подростков. - М.: ЭликсКом, 2004. -С. 208-211.
2. Fauser B.C. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. - 2012. - Р. 28-38.
3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Ibid. - 2003. - Vol. 81. -P. 19-25.
4. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. - М.: МИА, 2004. -С. 192-196.
5. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников // Междунар. диагност. консенсус и соврем. идеология тер. - 2004. - № 9. - С. 27-36.
6. Fritz M.A., Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. - Lippincott Williams & Wilkins, 2011. -Р. 495-533.
7. Bloomgarden Z.T. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) consensus conference on the insulin resistance syndrome // Diabet Care. - 2003. -Vol. 26. - Р. 1297- 1303.
8. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. -М.: МИА, 2010. - С. 332-348
9. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 131-138.
10. Moran L.J., Noakes M, Clifton P.M. et al. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - Р. 812-819.
11. Solomon C.G., Hu F.B., Dunaif A. et al. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - Р. 24-21.
12. Palomba S., Materazzo C., Falbo A. Metformin, oral contraceptives or both to manage oligo-amenorrhea in adolescents with polycystic ovary syndrome? A clinical review // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 79. - Р. 12-19.
13. Dunaif A.R., Bart C.J.M. Renaming PCOS - A two-state solution // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. -Р. 4325-4328.
14. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - Р. 505-522.
15. Azziz R. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 9. - Р. 456-488.
16. Кулаков В.И., Долженко И.С. Основные тенденции изменения репродуктивного здоровья девочек в современных условиях // Репродукт. здоровье детей и подростков. - 2005. - № 1. - С. 22-28.
17. Гарден A.C. Детская и подростковая гинекология. -М: Медицина, 2001. - С. 234-242.
18. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков: Руководство для врачей. 2-е изд. - М: МИА, 2001. - С. 287-293.
19. Уварова Е.В. Современные способы коррекции гипе-рандрогении у девочек-подростков // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. -2008. - С. 4-12.
20. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков: Руководство для врачей. - СПб.: Фолиант, 2000. - С. 574-592.
21. Богданова Е.А., Телунц A.B. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. - М: Медпресс-информ, 2002. -С. 128-134.
22. Мазитова Л.П. Асламазян Л.К. Патогенетическое обоснование местной терапии акне в подростковом возрасте // Педиатр. фармакология. - 2008. - № 5. -С. 68-71.
23. Гус А.И., Серов В.Н., Назаренко Т.А. и др. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной диагностики синдрома поликистозных яичников // Гинекология. - 2002. - № 4. - С. 21-30.
24. Шилин Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фарматека. - 2003. - № 16. - С. 8-12.
25. Уварова Е.В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении СПКЯ // Пробл. репродукции. - 2006. - № 4. - С. 73-75.
26. Уварова Е.В. Гормональные препараты в практике детского гинеколога // Леч. врач. - 2002. - № 3. - С. 38-45.
27. Dunaif A.R., Chang J. Polycystic Ovary Syndrome: Current Controversies, from the Ovary to the Pancreas // Hum. Press, 2010. - Р. 51-122.
28. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. -М: Медицина, 2009. - С. 249-268.
29. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - СПб.: СОТИС, 1995. - 224 с.
30. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. - М.: МИА, 2006. - 784 с.
