CC BY
57
УДК 616.151.514-07-08-053.2 (470.332)
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ГЕМОФИЛИИ, В Г. СМОЛЕНСК
Ковалев О.И.2, Арцабович Е.С.1, Давыдова Е.Ю.1, Дружинина Т.В.1, Короткая Н.Н.3 Научный руководитель - к.м.н., доцент Дружинина Т.В.
catherine.artsabovitch@yandex.ru - Арцабович Екатерина Сергеевна tvdruzhinina@yandex. ru - Дружинина Татьяна Викторовна
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул.
Крупской, 28
2
ОГБУЗ «Смоленская областная детская больница», 214019, г. Смоленск, проезд Маршала Конева, 30в
3
ОГБУЗ «Детская клиническая больница», 214000, г. Смоленск, ул. Октябрьской революции, 16
Резюме: исследование основано на результатах анализа данных амбулаторных карт детей, наблюдаемых у гематолога Смоленской областной детской поликлиники с диагнозом гемофилия. Оценивалась частота встречаемости различных типов заболевания, изучались лабораторные критерии, особенности лечебной тактики и варианты осложнений гемофилии.
Ключевые слова: дети, гемофилия А, гемофилия В, кровотечения, лечение профилактическое, лечение по требованию.
PECULIARITIES OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF CHILDREN SICK BY VARIOUS TYPES OF HEMOPHILIA, IN SMOLENSK
Kovalev O.I..2, Artsabovich E.S.1, Davydova E.Yu.1, Druzhinina T.V.1, Korotkaya N.N.3 Scientific adviser - MD, associate professor Druzhinina T.V.
catherine.artsabovitch@yandex.ru - Ekaterina Sergeevna Artsabovich
tvdruzhinina@yandex.ru - Druzhinina Tatyana Viktorovna
1Smolensk State Medical University, Russia, 214019, Smolensk, ul. Krupskaya, 28
2OGBUS "Smolensk Regional Children's Hospital", 214019, Smolensk, travel Marshal Koneva, 30в
о
OGBUS "Children's Clinical Hospital", 214000, Smolensk, ul. October Revolution, 16
Summary: The study is based on the results of an analysis of outpatient card data of children observed in the hematologist of the Smolensk Regional Children's Polyclinic with a diagnosis of hemophilia. The frequency of occurrence of various types of disease was assessed, laboratory criteria, features of medical tactics and variants of complications of hemophilia were studied. Key words: children, haemophilia A, hemophilia B, bleeding, preventive treatment, on-demand treatment.
Введение. Гемофилия - это сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение свёртываемости крови, возникающее в результате дефицита плазменного фактора свертывания крови VIII (FVIII) - гемофилия А (ГА) или фактора IX (FIX) - гемофилия В (ГВ), редкие случаи гемофилии: сочетанное снижение активности FVIII и FIX - сочетанная ГА и ГБ, дефицит FXI - гемофилия С, дефицит FXII. Распространенность гемофилии по всему населению оценивается как 1:10000 [3]. ГА встречается чаще, чем ГВ, составляет 8085 % общего числа случаев. Подавляющее большинство больных гемофилией - мужчины. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца, больного гемофилией, и от матери-носительницы гена, либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой хромосоме не активен. У некоторых женщин-носительниц мутаций генов FVIII или FIX, также могут быть клинические проявления гемофилии [1,2,3].
У 2/3 больных обычно семейный анамнез, в 1/3 случаев спорадические мутации генов FVIII и FIX [1,2,3]. Основное проявление гемофилии - кровотечения и кровоизлияния, возникающие после травмы или спонтанно, тогда обращают внимание на несоответствие тяжести геморрагических проявлений предшествовавшей им травме, на рецидивы кровотечений через несколько часов после первичной остановки, не связанные с повторной травмой. Гемофилию следует исключать при появлении: легко развивающихся экхимозов и гематом в раннем детстве, спонтанных кровотечений, особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани, длительных кровотечений после травмы или внутримышечных инъекций.
Для первого этапа лабораторной диагностики гемофилии характерно увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), удлинение времени свертывания крови (ВСК) при сохранении других показателей: протромбиновое время (ПВ); протромбиновый индекс (ПТИ); тромбиновое время (ТВ); концентрация фибриногена по Клауссу; время кровотечения (ВК) стандартизованным методом; подсчет количества тромбоцитов по Фонио) в пределах нормальных значений. Необходимо учитывать, что при скрининге у пациентов с легкой формой гемофилии возможны нормальные значения АЧТВ [3]. Второй этап диагностики выполняют при выявлении изолированного удлинения АЧТВ, либо при отсутствии изменений у пациентов с клиническими признаками легкой формы гемофилии [1,3]; на данном этапе определяют активность факторов плазменного гемостаза -FVIII, FIX, фактора фон Виллебранда (vWF), FXI и FXII. Третий этап диагностики гемофилии - в динамике наблюдения определение осложнения, специфического ингибитора к сниженному фактору [2,3].
Классификация гемофилии по степени тяжести, активности факторов плазменного звена гемостаза в крови, основным клиническим проявлениям представлена в таблице 1:
Таблица 1.
Классификация гемофилии по активности фактора в крови [3]
Степень тяжести гемофилии Активность фактора свертываемости крови FVIII / FIX % Случаи кровотечения
Очень тяжелая* < 0,99 % Дебют в раннем возрасте, рецидивирующий геморрагический синдром гематомного типа, чаще спонтанные кровотечения (гематомы мягких тканей, посттравматические кровотечения из слизистых, гемартрозы) степень тяжести зависит от уровня фактора, но не всегда прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания. При тяжелой степени поражаются крупные суставы, при средней тяжести типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых [3]
Тяжелая* 1-2,99 %
Средней тяжести 3-4 %
Легкая 5-12 % Может никак не проявляться на протяжении всей жизни, кровотечения после травм или инвазивных вмешательств, при легкой форме чрезвычайно редко поражение опорно-двигательного аппарата [3]
Стертая 13-50 %
*60-70% всех диагностированных случаев гемофилии
Основные осложнения гемофилии: появление ингибитора к FVШ/FIX (ингибиторная ГА/ГВ), анемия железодефицитная, осложнения в костно-мышечной системе, связанные с переливанием крови инфекции.
Целью настоящей работы является изучение особенностей диагностики и принципов лечения детей, больных различными типами гемофилии в г. Смоленск на основании данных Смоленской областной детской поликлиники (СОДП), кабинет гематолога.
Методика. Проведен анализ амбулаторных карт детей, проживающих в г. Смоленске и наблюдаемых у гематолога в СОДП с диагнозом гемофилия. Исследуемая группа - дети, болеющие разными формами гемофилии, выборка сплошная. Изучены лабораторные признаки гемофилии, осложнения, особенности лечебной тактики. Использована простая статистика.
Результаты исследования и их обсуждение
В регионе проживают 10 детей (мальчики) в возрасте от 2 до 17 лет с гемофилией: ГА у 8 (80 %) детей, из них 1 случай ГА легкой степени (FVIII фактор 5,2 %), 2 случая ГА тяжелой (FVIII фактор 1,1 %, 2,6 %), 5 случаев ГА очень тяжелой степени (FVIII фактор 0,7 %, 0,75 %, 0,9 %, 0,9 %, 1 %), ГВ у 2 (20 %) детей, из них 1 случай ГВ средней тяжести (FIX фактор 3 %), 1 - ГВ очень тяжелой степени (FIX 0,2 %).
В обследование детей, больных гемофилией, до определения уровня дефицитного фактора во всех случаях выполнены такие методы, как подсчет АЧТВ, ПТИ, числа тромбоцитов, определение ВСК по Ли-Уайту или Сухареву, ДК по Дуке. Исследование показало, что ВСК и АЧТВ при гемофилии удлинено, причем увеличение результатов этих показателей зависело от степени тяжести гемофилии, другие лабораторные значения были в пределах нормы. Показатели крови у пациентов представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Лабораторные показатели крови у пациентов с гемофилией_
Диагностические тесты Норма Результаты у пациентов
ВСК по Сухареву, мин Начало 0,5-2 мин Конец 3-5 мин Увеличено (Начало от 4 до 20 мин, Конец от 15 до 81 мин)
Число тромбоцитов 150-400*10 9/л Норма (169-387*10 9/л)
АЧТВ, сек 30-40 сек Увеличено (от 52 до 113 сек)
ПТИ, % 70-120 % Норма (79-115 %)
В ходе нашего исследования было оценено количество случаев кровотечений и их локализация, которые были причиной для обращения за медицинской помощью: кровотечения в центральную нервную систему составили 0 случаев, другие сильные кровотечения - 2 (при ГА очень тяжелой степени), гемартрозы - 23 случая (при ГА и ГБ тяжелой и очень тяжелой степени), в мышцы и мягкие ткани - 10 случаев (ГА и ГБ тяжелой и очень тяжелой степени тяжести).
Осложнения гемофилии в изучаемой группе выявлены у 7 детей во всех случаях при гемофилии очень тяжелой и тяжелой степени, не регистрировались осложнения в трех случаях у детей с тяжелой, средней тяжести и легкой гемофилией:
— Ингибиторная - у 2 детей очень тяжелой и тяжелой степени ГА (FVIII - 0,9 % и 1 %);
— Анемия железодефицитная (ЖДА) неоднократно в 21 случае - у 6 детей подросткового возраста вследствие гемартрозов, кровотечений из мягких тканей, висцеральных кровотечений;
— Осложнения в костно-мышечной системе - у 7 детей;
• Хроническая гемофилическая артропатия - по 4 случая у 4 детей;
• Хронический синовит - по 2 случая у 2 детей;
• Деформирующая артропатия - 1 случай;
• Контрактуры - 1 случай;
• Переломы - 0 случаев;
— Инфекции, связанные с переливанием крови - 1 случай:
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - 0 случаев;
• Вирус гепатита В (ВГВ) - 0 случаев;
• Вирус гепатита С (ВГС) - 1 случай.
Особое внимание в данном исследовании было уделено лечению различных типов гемофилии.
Изучение профилактического лечения пациентов показало, что с учетом целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения при тяжелой ГА использовались дозировки фактора до 4000 МЕ/месяц, при очень тяжелой - 4000-4500 МЕ/месяц. При гемофилии В средней тяжести - 5400 МЕ/месяц, при очень тяжелой - 9000 МЕ/месяц. Профилактическая терапия проводилась всем пациентам с очень тяжелой, тяжелой и среднетяжелой гемофилией, контролировалась клинически и лабораторно.
Лечение по требованию проводили при всех типах гемофилии и при всех степенях тяжести в случае кровотечения, но при легкой степени лечение по требованию было единственным лечением, а при среднетяжелой и тяжелой - в сочетании с профилактическим. Препараты всем вводились внутривенно болюсно. Дозировки фактора при легкой степени обычно 250 МЕ, при средней тяжести - 500-1000 МЕ, при тяжелой - 500-2000 МЕ, доводя концентрацию фактора до рекомендуемых цифр. После введения фактора во всех случаях проводился клинический контроль (оценка динамики геморрагических проявлений и АЧТВ).
Лечение по требованию при кровотечениях из мягких тканей: анализ амбулаторных карт показал, что по 1 случаю были кровотечения из мышечной ткани, из небных миндалин и из губ, 2 случая - из десен и языка, 10 случаев гематомы в подкожно-жировую клетчатку (чаще в местах костных выступов). Основные направления терапии были следующими: терапия фактором, иногда переливание свежезамороженной плазмы (СЗП), применение ингибиторов фибринолиза - аминокапроновая кислота, в качестве ангиопротекторного и гемостатического действия - этамзилат, также коррекция постгеморрагической ЖДА.
Лечение висцеральных кровотечений: в анамнезе у двух детей с гемофилией тяжелой степени, по 1 случаю почечного и желудочно-кишечного кровотечения, которые были спонтанными и отличались массивной кровопотерей; в обоих случаях при стационарном лечении проводились терапия фактором, переливание СЗП, при желудочно-кишечном провотечении на фоне сопутствующей патологии примененялись ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота) и лечение местного процесса, приведшего к развитию кровотечения; при почечном кровотечении дополнительно проводился короткий курс терапии преднизолоном и не использовались ингибиторы фибринолиза, которые в данном случае противопоказаны.
Регистрировалось лечение по требованию при гемартрозах в 23 случаях у 7 (70 %) пациентов: по 1 случаю в лучезапястные, локтевые, тазобедренные, 6 случаев - в голеностопные, чаще всего в коленные - 14 случаев. Во всех случаях проводилась терапия фактором по требованию в дозах 500 МЕ с кратностью введения 1-2 раза в день: при легкой степени гемартроза достаточно было 3 дня лечения, при среднетяжелой степени срок лечения фактором был в среднем 5 дней, при тяжелой степени гемартроза продолжительность терапии фактором - 7 дней.
Лечение по требованию и профилактику ингибиторной формы гемофилии в регионе проводили двум детям шунтирующим препаратом активированный рекомбинантный фактор VII, схема терапии зависела от массивности кровоизлияния, результатов лабораторных анализов крови.
Рассмотрим терапию другими препаратами. Среди исследуемых только двум детям ранее проводилась терапия криопреципитатом для купирования кровотечений носового и из десен, к данной тактике прибегнули из-за отсутствия факторов на момент оказания помощи. Дозы введения криопреципитата - от 400 до 1200 Ед. Введение СЗП ранее проводили трем исследуемым детям для купирования кровотечений при непоставленном диагнозе и отсутствии фактора. Дозировки СЗП были от 150 до 2550 мл суммарно, лечение проводилось до полной остановки кровотечения.
Таблица 3.
Лабораторные значения и лечение при ЖДА
Степень ЖДА Показатели крови Лечение
Латентный дефицит железа Er - от 3.9 до 5.4*109/л, НЬ - от 110 до 119 г/л, сывороточное железо - от 8 до 8,6 мкмоль/л, ОЖСС - от 66,7 до 68,3 ммоль/л Железа (III) гидроксид полимальтозат 3 мг/кг/сут в течение 1,5 мес. в виде сиропа, затем 1,5 мг/кг/сут еще 1,5 мес. Диетотерапия, витаминотерапия
Легкая ЖДА Er - от 3,55 до 5,18*109/л, № - от 97 до 119 г/л, анизоцитоз, сывороточное железо - от 5,3 до 10,6 мкмоль/л, ОЖСС - от 71,3 до 77,3 ммоль/л Железа (III) гидроксид полимальтозат 5 мг/кг/сут в течение 1,5 мес. в виде сиропа, затем 3 мг/кг/сут еще 1,5 мес. Диетотерапия, витаминотерапия
Средне-тяжелая ЖДА Er - от 3,1 до 3,8*109/л, НЬ - от 75 до 77 г/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз, сывороточное железо - от 6 до 8,6 мкмоль/л, ОЖСС - от 68,7 до 74,3 ммоль/л Железа (III) гидроксид полимальтозат 67 мг/кг/сут в течение 1,5 мес. в виде сиропа, затем 4-5 мг/кг/сут еще 1,5 мес., затем 3 мг/кг/сут еще 1,5 мес. Диетотерапия, витаминотерапия
Тяжелая ЖДА Er - от 1,42 до 2,56*109/л, НЬ - от 35 до 44 г/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз, сывороточное железо - от 2,5 до 3,3 мкмоль/л, ОЖСС - от 88,9 до 91,6 ммоль/л Переливание Er-массы. Железа (III) гидроксид полимальтозат 8 мг/кг/сут в течение 1,5 мес. в виде сиропа, затем 5 мг/кг/сут еще 1,5 мес., затем 3 мг/кг/сут 3 месяца. Диетотерапия, витаминотерапия
У 6 (60 %) детей ЖДА была в 21 случае, из них были 5 (23,8 %) эпизодов в виде латентного железодефицита, 11 (52,4 %) - анемия легкой степени, 2 (9,5 %) - анемия средней тяжести, 3 (14,3 %) случая - анемия тяжелой степени; в 8 (42,8 %) случаях ЖДА носила постгеморрагический характер. При этом не установлена зависимость между степенью тяжести ЖДА и степенью тяжести гемофилии. В таблице 3 представлена проводимая терапия в зависимости от степени железодефицита с использованием препарата железа (III) гидроксид полимальтозат.
Лечение осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата: по данным изученного материала, осложнения со стороны суставов при гемофилии появлялись после 24 гемартрозов. При артропатиях и контрактурах активно применялись бандажи для суставов, стельки-супинаторы, проводятся занятия ЛФК. При синовитах, наряду с вышеуказанными лечебными мероприятиями при артропатиях и контрактурах применяется электрофорез или фонофорез с гидрокортизоном, повязки с димексидом, мазь диклофенака наружно, фиксирование конечности с помощью лонгеты.
Выводы
1. В г. Смоленск наблюдаются 10 детей с гемофилией, из них в 80 % случаев гемофилия А, в 20 % гемофилия В, преобладает тяжелая (2 случая) и очень тяжелая (6 случаев) форма гемофилии, всего в 80 % случаях.
2. Эффективное профилактическое лечение фактором получают все дети с гемофилией средней тяжести, тяжелой и очень тяжелой степени, лечение по требованию - по показаниям при всех степенях тяжести, но при легкой степени - это единственный вариант лечения, при среднетяжелой и тяжелой - в сочетании с профилактическим.
3. Наиболее частые осложнения в группе исследования - все у 6 детей при тяжелой и очень гемофилии - 21 случай вариантов железодефицитной анемии преимущественно легкой степени или латентный дефицит железа с последующей длительной ферротерапией.
4. При наиболее серьезном осложнении (2 случая ингибиторной формы гемофилии) проводилось необходимое профилактическое лечение и лечение по требованию шунтирующим препаратом активированный рекомбинантный фактор VII.
Литература
1. Клинические рекомендации. Детская гематология / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е В. Жуковской. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2015. - с.207-244.
2. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. А. Баранова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 768 с.
3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Коллектив авторов под руководством академика В.Г. Савченко. Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018). Ы^://гемофилия.рф
