CC BY
261
В практику педиатра
С.В. Корж
Детский центр диагностики и лечения им. Н.А. Семашко ЗАО «Медицинские услуги»
Особенности диагностики и фармакотерапии оппортунистических инфекций у детей
В СТАТЬЕ ОТРАЖЕНЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ. РАССМОТРЕНЫ ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ УКАЗАННЫХ ИНФЕКЦИЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. ОСВЕЩЕНЫ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОТДЕЛЬНЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ: МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ. ОТМЕЧЕНЫ ПРОБЛЕМЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ДАННОЙ ГРУППЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ, ХЛАМИДИОЗ, МИКОПЛАЗМОЗ, ЛЕЧЕНИЕ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Корж Сергей Валентинович, педиатр, инфекционист Детского центра диагностики и лечения им. Н.А. Семашко ЗАО «Медицинские услуги»
Адрес: 119146, Москва,
2-я Фрунзенская, д. 9, тел. (495) 974-23-29 Статья поступила 15.11.2007 г., принята к печати 16.04.2008 г.
В настоящее время возросла актуальность заболеваний, вызываемых условно патогенной флорой, что связано с неблагоприятным воздействием экологических факторов, улучшением диагностики, развитием представлений о механизмах иммунитета.
Существенным стимулом к изучению оппортунистических инфекций стало открытие ВИЧ-инфекции; в дальнейшем выяснилось, что представители условно патогенной флоры могут вызывать заболевания и у ВИЧ-негативных лиц. Изучение иммунного статуса и понимание роли тех или иных механизмов дисфункции иммунной системы стало вторым фактором, стимулировавшим исследование оппортунистических инфекций [1].
Появление таких методов диагностики, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), иммуноферментный анализ (ИФА), позволило не только идентифицировать возбудителей, но и определять степень их взаимодействия с организмом человека. Была доказана беспрецедентная роль условно патогенной флоры в развитии тяжелых, порой не совместимых с жизнью состояний у новорожденных.
С оппортунистическими инфекциями сталкиваются врачи любой специальности, в том числе педиатры и терапевты. Ранее к оппортунистическим относили только инфекции, вызываемые внутриклеточными паразитами. В настоящее время в эту группу включают болезни, вызываемые любой условно патогенной флорой (вирусами, микоплазмами, хламидиями, простейшими, бактериями, грибами) на фоне иммунодефицита.
Причины иммунодефицитных состояний у детей многочисленны и включают ВИЧ-инфекцию, длительное применение глюкокортикоидов (при бронхиальной астме, диффузных заболеваниях соединительной ткани, гломерулонеф-
90
S.V. Korzh
N.A. Semashko Children's Center of Diagnostics and Treatment of CJSC Medical Services
Peculiarities of the opportunistic infection diagnostics and pharmacotherapy among children
THE ARTICLE DESCRIBES THE MODERN APPROACHES TO THE OPPORTUNISTIC INFECTION DIAGNOSTICS AND PHARMACOTHERAPY AMONG CHILDREN. THE AUTHOR REVIEWS THE GENERAL LAWS FOR THE EMERGENCE, CLINICAL COURSE AND DIAGNOSTICS OF THE ABOVE-MENTIONED INFECTIONS IN CHILDHOOD AND HIGHLIGHTS THE ISSUES OF DIAGNOSTICS AND PHARMACOTHERAPY OF CERTAIN OPPORTUNISTIC INFECTIONS: MYCOPLASMAL AND CHLAMYDIA INFECTIONS. THE ARTICLE POINTS OUT TO THE TROUBLES, APPEARING IN THE COURSE OF DIAGNOSTICS AND PHARMACOTHERAPY OF THE GIVEN DISEASES AMONG CHILDREN.
KEY WORDS: OPPORTUNISTIC INFECTIONS, CLAMIDIOSIS, MYCOPLASMOSIS, TREATMENT, CHILDREN.
рите и др.), цитостатическую терапию, тяжелые соматические и наследственные заболевания (цирроз печени, хроническую почечную недостаточность, муковисцидоз и др.), тяжелые инфекции, вызванные облигатно патогенной флорой, ионизирующее излучение. В более легких случаях, когда дети не подвергаются воздействию вышеназванных факторов, снижение иммунной защиты может быть связано с критическими периодами в становлении иммунной системы, неблагополучным течением перинатального периода, экологическими факторами, нерациональной фармакотерапией (в том числе антибактериальной), неблагоприятным преморбидным фоном (аллергия, гиповитаминозы, дефицит микроэлементов и др.). Наиболее актуальными оппортунистическими инфекциями у детей, не страдающих серьезными заболеваниями и не подвергшихся воздействию внешних иммуносу-прессивных факторов, являются цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, токсоплазмоз, хроническая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, хлами-диоз, микоплазмоз [2]. Именно эти заболевания вызывают наибольший интерес у педиатров.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
В зависимости от периода онтогенеза индивида течение оппортунистических инфекций имеет определенные особенности, которые наиболее выражены во внутриутробный и перинатальный периоды. В случае возникновения оппортунистической инфекции во внутриутробном периоде заболевание относят к группе внутриутробных инфекций.
Внутриутробные инфекции — заболевания, при которых заражение происходит в пренатальном периоде или во время родов, источником инфекции является беременная. Внутриутробное заражение происходит значительно чаще, чем развиваются клинические признаки заболевания. Для обозначения факта внутриутробного заражения используют термин «внутриутробное инфицирование». Термин «внутриутробная инфекция» обычно используют для обозначения клинических проявлений инфекционной болезни плода и новорожденного, выявляемой пренатально или вскоре после рождения. Частота внутриутробного инфицирования составляет не менее 10%. Риск инфицирования зависит от возбудителя, исходного состояния здоровья беременной и плода, эпидемиологической ситуации в регионе. При первичном инфицировании беременной риск передачи возбудителя плоду выше, чем при латентной или вторичной вирусной инфекции. Три возбудителя оппортунистических инфекций — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса, токсоплазма — входят в так называемый TORCH-комплекс [T — toxoplasma (токсоплазма), О — other (другие возбудители), R — rubella (краснуха), С — cytomegalovirus (ЦМВ), Н — herpes (герпес)]. Все женщины перед планируемой беременностью, а также во время беременности должны быть обследованы на возбудителей инфекций TORCH-комплекса [5]. В случае развития заболеваний этой группы у новорожденного врач должен своевременно их диагностировать [6]. Диагностика заболеваний TORCH-комплекса у новорожденного состоит из следующих этапов:
• обнаружение болезнетворного агента или его антигенов;
• оценка специфического иммунного ответа;
• оценка остроты воспалительного процесса;
• оценка поражения систем и органов.
Для обнаружения антигена исследуют кровь, мочу, содержимое везикул при герпесе, ликвор, фарингеальный экскрет, образцы околоплодных вод; используют культуральный метод и ПЦР. В оценке специфического иммунного ответа используют ИФА (для определения специфических ^М, ^, 1ёА). Оценка остроты воспалительного процесса проводится с помощью определения различных белков острой фазы воспаления в плазме крови. В первые 6-12 ч изменяются концентрации С-реактив-ного белка (СРБ), амилоидного белка А (повышение в 100-1000 раз); в течение 24 ч — агантитрипсина, гаптоглобина, фибриногена (повышение в 2-5 раз); в течение 48 ч — церулоплазмина, С3, С4 компонентов комплемента (повышение на 20-60%). Для выявления поражений органов и систем используют специфические лабораторно-инструментальные методы (биохимический анализ крови для оценки функции печени, почек; УЗИ органов брюшной полости, сердца, почек, мозга; МРТ головного мозга).
Учитывая катастрофические для плода нарушения, диагностика внутриутробной инфекции должна быть своевременной и адекватной. При развитии инфекции до
8-12 нед гестации нередко формируются грубые пороки развития, не совместимые с жизнью, и беременность самопроизвольно прерывается. При развитии инфекции после 8-12 нед гестации плод чаще выживает, но формируются тяжелые тканевые пороки и тяжелые формы инфекций.
Внутриутробные инфекции можно разделить на две группы: первая включает собственно внутриутробные инфекции (инфицирование и симптомы болезни возникают внутриутробно), вторая группа — перинатальные инфекции (инфицирование происходит незадолго до родов или в родах, а симптомы развиваются в неонатальном периоде). Тяжесть клинических проявлений вирусных заболеваний первой группы в большей мере зависит от фазы заражения (в эмбриогенезе или фето-генезе), нежели от свойств самого возбудителя. Оппортунистические инфекции TORCH-комплекса проявляются схожими симптомами — задержкой внутриутробного развития, гепатоспленомегалией, желтухой, сыпью, нарушениями функций сердечно-сосудистой и центральной нервной систем [5]. Необходима дифференциальная диагностика с врожденным сифилисом, который проявляется аналогичными симптомами, но не относится к оппортунистическим инфекциям.
К группе риска по внутриутробной вирусной инфекции относятся новорождённые, у матерей которых во время беременности отмечались клинические признаки острой или обострения хронической вирусной инфекции. При изучении анамнеза матери ребенка с предполагаемой внутриутробной инфекцией необходимо обратить внимание на наличие самопроизвольных выкидышей и угрозы прерывания беременности; острых инфекционных заболеваний во время беременности или родов; экзантем, желтухи, лимфаденопатии или гепатомегалии во время беременности или родов; пренатально выявленных внутриутробной задержки роста плода или пороков его развития; а также на использование во время беременности иммунодепрессантов или препаратов крови [10].
Заподозрить внутриутробную инфекцию у новорожденного помогают следующие признаки: задержка внутриутробного развития, гепатоспленомегалия, гемолитическая анемия или желтуха, стойкая прямая гипер-билирубинемия, петехии, экхимозы, тромбоцитопения,
91
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
n
a
St
x
и
a
с
m
микроцефалия, гидроцефалия, внутричерепные кальци-фикаты, интерстициальная пневмония, миокардит, врожденные пороки сердца, хориоретинит, кератоконъ-юнктивит, катаракта, глаукома. Выявление одного или нескольких из указанных признаков позволяет отнести новорожденного в группу риска по внутриутробной инфекции. Наиболее высока вероятность внутриутробной вирусной инфекции у недоношенных детей [1].
При возникновении оппортунистической инфекции у детей после 1-го года жизни симптоматика обычно выражена слабо. Отмечают эпизоды повторных ОРВИ, детей нередко относят к группе часто болеющих. Как правило, выявляют лимфаденопатию (генерализованную или локальную). Возможна длительная субфебрильная лихорадка (от нескольких недель до нескольких месяцев). Страдает общее состояние (недомогание, сонливость, вялость, головные боли). При более детальном обследовании можно выявить гепатомегалию, спленомегалию. В целом симптоматику оппортунистической инфекции у детей старшего возраста часто можно охарактеризовать, как «ОРВИ-подобную», но сохраняющуюся неделями или месяцами.
ОСОБЕННОСТИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Внедрение современных лабораторных методов создало принципиально новые возможности для диагностики, контроля лечения и прогнозирования инфекций, позволило внедрить масштабное серологическое тестирование отдельных групп населения на ряд инфекций бактериальной, паразитарной и вирусной природы. При подозрении на оппортунистические инфекции необходимо применить комплексный подход, который дает возможность установить диагноз, определить активность инфекционного процесса и особенности иммунного ответа к возбудителю, оценить тяжесть течения болезни и прогноз, подобрать схему лечения и провести его с учетом особенностей иммунного ответа у каждого пациента, осуществить контроль эффективности лечения. Обязательным условием диагностики хронических рецидивирующих форм инфекционных заболеваний является установление наличия иммунодефицита, оценка состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что обосновывает назначение больному иммуномодуляторов [4].
По своей информативности методы лабораторной диагностики подразделяют на две группы: прямые — выделение возбудителя или обнаружение его антигенов и нуклеиновой кислоты в биологических жидкостях или в биоптатах; и непрямые — выявление специфических антител к возбудителю. Прямые методы используют с диагностической целью, а непрямые — как с диагностической целью, так и для скрининга на внутриутробные инфекции [8].
Титры антител при оппортунистических инфекциях (ЦМВ-инфекции, токсоплазмозе, герпетической инфекции) нередко могут значительно колебаться во времени. Их резкое падение или повышение не всегда коррелирует с активностью инфекции. Важно учитывать информативность теста для установления характера инфекционного процесса, использовать оптимальную комбинацию тестов с учетом возраста пациента и группы риска, принимать во внимание форму патологического процесса (врожденная или приобретенная; острая форма, реинфекция или реактивация). Оптимальным является
одновременное определение в биологическом материале возбудителя инфекции или его антигенов, специфических антител различных классов и белков острой фазы в крови. Необходимо помнить, что при одних инфекциях предпочтение отдается непрямому методу (токсоплазмоз), а при других — прямым методам (ЦМВ- и герпетическая инфекция), а в отдельных случаях необходимы и те и другие. Использование комплекса методов исследований оправдано, несмотря на их относительно высокую стоимость, так как этиологическая расшифровка диагноза принципиально влияет на тактику ведения пациента, определяет необходимость использования этиотропной и иммуномодулирующей терапии, позволяет в отдельных случаях прогнозировать исход. Следует учитывать, что на результаты лабораторного анализа влияют способ забора, хранения и транспортировки инфекционного материала; наличие сопутствующих заболеваний (в первую очередь аутоиммунных); прием лекарственных препаратов; выраженность катаболических процессов в организме (при гипоксических и терминальных состояниях).
Принцип динамического наблюдения с целью определения 4-кратного нарастания титра антител в парных сыворотках в большей части случаев неоправдан, особенно при обследовании детей раннего возраста, беременных и пациентов с иммунодефицитами. Причиной являются особенности иммунного ответа в этих группах. Нередко такие пациенты обследуются на высоте иммунного ответа или их иммунная система не способна вырабатывать антитела в достаточном количестве даже при наличии активного инфекционного процесса, поскольку сила иммунного ответа генетически детерминирована. Выбор тактики длительного наблюдения в ряде случаев приводит к поздней диагностике и переходу острого процесса в подострое или хроническое течение.
При ЦМВ- и герпетической инфекции (особенно при возвратном генитальном герпесе), а также при токсоплазмозе и хламидийной инфекции на фоне слабого иммунного ответа отмечается нарастание клинических симптомов: появление у детей раннего возраста выраженной неврологической симптоматики или ее нарастание, развитие микро- и гидроцефалии, появление хориоретинитов [7]. При контроле эффективности лечения следует помнить, что в некоторых случаях IgM- и IgG-антитела могут появиться в ближайшие месяцы после терапии, и что нарастание титра антител нельзя считать критерием неполного излечения и поводом для назначения очередного курса лечения. У отдельных индивидов с высоким иммунным ответом после лечения хламидийной и ЦМВ-ин-фекции при клиническом выздоровлении IgM-антитела определяются в течение 9-10 мес (на фоне быстрого снижения титров антител других классов и антигенов возбудителя).
В настоящее время наиболее информативными и доступными методами лабораторной диагностики считают иммунофлюоресцентный метод, ПЦР и ИФА.
♦ Иммунофлюоресцентный метод основан на выявлении (с помощью люминесцентного микроскопа) флюоресцирующих иммунных комплексов, образующихся при соединении антител, меченных флюорохромом, со специфическими антигенами, находящимися на поверхности клетки. Метод применяют для диагностики ЦМВ- и герпетической инфекции, хламидиоза и др.
♦ ПЦР — метод амплификации in vitro, с помощью которого в течение нескольких часов можно выделить и размножить определенную последовательность ДНК в
92
количестве, превышающем исходное в 108 раз с последующим электрофоретическим анализом продуктов реакции в агарозном геле.
♦ ИФА основывается на образовании комплекса «антиген-антитело» на твердой фазе полистирольных планшет и дальнейшей «трансформации» ферментной метки в соответствующий сигнал, регистрируемый с помощью спектрофотометра. К преимуществам метода относят высокую чувствительность и специфичность, возможность одновременного исследования большого количества проб, простоту постановки и возможность внутреннего контроля при каждой постановке. В настоящее время ИФА можно использовать не только для определения антител, но и для выявления антигенов. ИФА позволяет выявлять в сыворотке крови и в ликворе специфические антитела различных классов и субклассов [8]. Обнаружение антител класса ^М позволяет дифференцировать активную инфекцию от латентно протекающей. ^М-антитела образуются на ранних стадиях инфекционного процесса. Они не проникают через плаценту, синтезируются у плода и относятся к собственным антителам новорожденных (их наличие свидетельствует об активном инфекционном процессе). Уровень ^М-антител может повышаться при реактивации, реинфекции, суперинфекции. Период полураспада составляет 5 дней. ^-антитела — основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете, они не проходят через плаценту, существуют в двух формах: секреторной и сывороточной. Период полураспада — 5-6 дней. Синтез 1^-антител начинается с конца первого месяца заболевания и продолжается до тех пор, пока антиген доступен иммунокомпетентным клеткам. Их наличие свидетельствует об остром или подостром процессе и показательно при диагностике врожденных форм инфекций. ^-антитела — основной класс иммуноглобулинов сыворотки крови. Антитела этого класса легко проникают из крови в ткани (около 48% ^ находится вне сосудистого русла), проникают через плаценту и формируют антиинфекционный иммунитет у новорожденных [8]. Период полураспада — 23 дня. По мере развития иммунного ответа аффинитет ^ к антигенным детерминантам повышается. Становится возможным определить «ранние» специфические ^-антитела с низкой авидностью и высокоавидные ^-антитела. Высоко-авидные антитела являются показателем давнего инфицирования и ранее перенесенной инфекции.
Таким образом, комплексный подход с использованием всего арсенала диагностических мероприятий, а также знание особенностей лабораторной диагностики и закономерностей колебаний серологических показателей при оппортунистических инфекциях позволяют адекватно оценить течение заболевания.
Помимо общих закономерностей, каждая оппортунистическая инфекция имеет свои особенности возникновения, течения и исхода, которые определяются как возбудителем, так и свойствами иммунной системы конкретного индивида.
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ЧЕРТЫ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ
Микоплазменная инфекция (микоплазмоз) — острое инфекционное заболевание человека и животных, вызванное микоплазмами — микроорганизмами, занимающими по своим биологическим свойствам промежу-
точное положение между вирусами и бактериями. Микоплазмы способны вызывать поражение органов дыхания, сердца, суставов, центральной нервной системы и мочеполового тракта. Микоплазмы — самые мелкие свободноживущие микроорганизмы. Относятся к классу Mollicutes, который делится на 3 порядка, 4 семейства, 6 родов, 100 видов. Наиболее изучено семейство Mycoplasmataceae, которое включает 2 рода: Ureaplasma и Mycoplasma. Человек является естественным хозяином 12 видов микоплазм: M. buccalae, M. lipophilium, M. pneumoniae, M. orale, M. salivarium, U. urealyticum, M. primatum, M. fausium, M. fermentas, M. genitalium, M. hominis, M. incognitos [15].
Считают, что все известные подвижные микоплазмы патогенны для человека и животных: M. рneumoniae вызывает респираторный микоплазмоз, M. incognitos — генерализованный плохо изученный инфекционный процесс, M. hominis, U. urealiticum, M. genitalium — воспалительные заболевания урогенитального тракта; M. fermentas выделена у больных СПИДом [15]. Микоплазменная инфекция — антропонозное инфекционное заболевание. Источником инфекции служит больной микоплазмозом или носитель микоплазм. Среди женщины частота носительства U. urealiticum составляет 40-80%, M. hominis — 21-53%. У здоровых женщин микоплазмы обнаруживают во влагалище, у здоровых мужчин — в моче, сперме, дистальном отделе мочеиспускательного канала.
Микоплазмы передаются воздушно-капельным (респираторные виды), половым (генитальные виды) путем, а также конгенитально (от беременной плоду). Уреа-плазмы и микоплазмы можно обнаружить в околоплодных водах уже на 12-20-й неделях беременности [1]. Выделяют следующие формы микоплазмоза.
♦ Перинатальные микоплазменные (уреаплазменные) инфекции.
♦ Урогенитальные микоплазмозы.
♦ Экстрагенитальные микоплазменные инфекции. Наибольшее клиническое значение для педиатров имеют перинатальные и экстрагенитальные формы микоплазмоза. Инфицирование может происходить антенатально, интранатально, в первые дни жизни. При антенатальном заражении развивается генерализованная инфекция. При инфицировании во время родов и в первые дни жизни чаще поражаются органы дыхания, развиваются конъюнктивиты, вульвиты, поражения ЦНС, некрозы и абсцессы кожи, кардиопатия. Воспалительные изменения в дыхательной системе, помимо M. pneumoniae, могут вызывать M. hominis, U. urealiticum, которые были выделены из ткани легких у детей с бронхолегочной дисплазией.
Из всех видов микоплазм для детей наибольшее клиническое значение имеют M. pneumoniae — возбудитель острых респираторных заболеваний, очаговых пневмоний, бронхитов, бронхиолитов, крупа, полиартритов. Инкубационный период продолжается 1-3 нед, иногда 4-5 нед. Болезнь может протекать в различных клинических формах: от легких катаров верхних дыхательных путей до тяжелых сливных пневмоний.
Катар верхних дыхательных путей начинается постепенно, с подъема температуры тела до субфебрильных значений, насморка, снижения аппетита, сухого мучительного кашля. Дети старшего возраста жалуются на общую слабость, недомогание, озноб, ломоту, головную боль, сухость и першение в горле. В последующие дни
93
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
n
a
St
x
я
a
с
m
температура тела нередко повышается, достигая максимума (38-39°С) на 3-4-й или даже 5-6-й день от начала болезни. На высоте клинических проявлений отмечается бледность лица, иногда гиперемия конъюнктив, инъекция сосудов склер. Возможны головная боль, головокружение, озноб, нарушение сна, потливость, боли в глазных яблоках, иногда боли в животе, тошнота, рвота, некоторое увеличение печени, лимфаденопатия. В целом симптомы интоксикации у большинства больных на высоте заболевания мало выражены и не соответствуют длительно сохраняющейся лихорадке. Характерны изменения со стороны ротоглотки и дыхательных путей. Слизистая оболочка слабо или умеренно гиперемирова-на, на задней стенки глотки — явления фарингита с усилением рисунка и увеличением фолликулов. Дети старшего возраста иногда жалуются на боли в горле, сухость и неприятное ощущение при глотании. Носовое дыхание обычно затруднено, характерны симптомы бронхита. В начале болезни кашель сухой, с 4-5-го дня появляется скудная мокрота. Иногда присоединяются симптомы крупа. В легких выслушивается жесткое дыхание, непостоянные рассеянные сухие хрипы. Катар верхних дыхательных путей микоплазменной этиологии протекает обычно легко. Температура тела сохраняется на субфебрильных значениях 2-3 дня, иногда до 7 дней и редко 2-3 нед. Катаральные явления сохраняются в течение 1-2 нед. Хорошо изучена микоплазменная пневмония, для которой характерен длительный инкубационный период (до 15-40 дней). Пневмония может быть очаговой или долевой. Температуры тела иногда повышается до 39-40°C, тем не менее выраженность лихорадки далеко не всегда соответствует тяжести пневмонии, иногда микоплазменная пневмония протекает при субфебриль-ной или нормальной температуре тела. Ведущими клиническими симптомами микоплазменной пневмонии являются прогрессирующие изменения со стороны легких при относительно слабых симптомах интоксикации. Признаки поражения носоглотки при этом могут быть выражены, но нередко с развитием пневмонии они ослабевают или даже полностью исчезают. У некоторых больных отмечается ринит, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, фарингит. Иногда пневмония сопровождается поражением плевры. Клинически это проявляется болями в груди, усиливающимися при дыхании, иногда удается прослушать шум плевры. На высоте поражения легких общее состояние обычно страдает умеренно. У детей раннего возраста интоксикация проявляется общей слабостью, снижением аппетита, отсутствием прибавки массы тела. Течение микоплазменной пневмонии длительное. У большинства больных изменения в легких исчезают через 2-3 нед от начала заболевания, в отдельных случаях — через 1,5-2 мес и более [18].
M. pneumoniae способна вызывать и внелегочные осложнения: поражения нервной системы (менингоэн-цефалит, серозный менингит, энцефалит, поперечный миелит), гемолитическую анемию, поражения сердца (перикардит, миокардит, гемоперикард, полная атриовентрикулярная блокада и др.), поражения кожи и слизистых оболочек (пятнисто-папулезная и везикулярная сыпь, афты, конъюнктивит), поражения суставов (артриты).
Диагностика микоплазменной инфекции включает следующие этапы: сбор анамнестических и физикальных данных, проведение неспецифических клинических исследований и лабораторных тестов: ПЦР, ИФА, РПГА.
Субстратами для исследования в ПЦР являются смывы и мазки из носоглотки, мокрота, лаважная жидкость, бронхиальные смывы, мазки-отпечатки тканей и органов при патолого-анатомическом исследовании и другие субстраты (кроме крови). Материалом для ИФА и РПГА служит сыворотка крови. На практике приходится исследовать парные сыворотки и титры антител в динамике. Диагностическим титром в РПГА следует считать 1:32. Диагностическое значение придают увеличению титров антител в 4 раза и более (первую пробу получают в первые 7 дней болезни, вторую — через 10-14 дней) [15].
Для этиотропной антибактериальной терапии применяют макролиды и азалиды (эритромицин, азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин); тетрациклин (после смены зубов), доксициклин, фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин); клиндамицин (не всегда эффективен); хлорамфеникол (при неврологических проявлениях).
Для иммунотерапии используют нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения, иммунную сыворотку против соответствующего вида микоплазм, иммуномодуляторы (интерферон альфа-2, метилглукамина акридонацетат, тилорон и др.). Микоплазмы могут стимулировать синтез интерферона или подавлять его (механизм активации синтеза интерферона не выяснен), активировать NK клетки и оказывать опосредованное действие на репродукцию вирусов и развитие опухолей. Поэтому вопрос о выборе иммуномодулятора остается открытым.
Генная терапия подразумевает введение в организм больного рекомбинантного генетического материала: ДНК-вакцин, трансдоменантных негативных белков, ри-бозимов с целью модификации клеток-мишеней.
Другим альтернативным направлением в решении проблемы лечения хронических заболеваний микоплазменной этиологии может стать применение цитостатических пептидов. Природные цитостатические пептиды являются неотъемлемой частью любого организма. Существует теория, согласно которой пептиды образуют кластеры на поверхности мембраны, что приводит к повышению ее проницаемости. Терапевтический эффект некоторых пептидов может быть сравним с лечением офлоксаци-ном, однако эти методы пока остаются экспериментальными [15].
Симптоматическая терапия включает жаропонижающие средства, противовоспалительные препараты, отхаркивающие средства, муколитики, подавляющие кашлевой рефлекс препараты.
При лечении микоплазмоза у детей возникают определенные дискутабельные ситуации. У взрослых имеет значение количественная оценка выделенных микоплазм и наличие симптоматики, но в педиатрической практике отношение к терапии более строгое. Лечение необходимо проводить всем детям, у которых любым методом диагностирована микоплазменная инфекция. Остаются нерешенными вопросы эффективной коррекции иммунитета, так как микоплазмы по-разному влияют на продукцию интерферона. Также приходится учитывать и участие в воспалении сопутствующей флоры. Не решен и вопрос преодоления резистентности микоплазм и уреаплазм к антибиотикам: 20-40% штаммов M. hominis устойчивы к тетрациклинам, 10-15% штаммов U. urealiticum резистентны к тетрациклинам (сохраняется чувствительность к фторхинолонам, но эти препа-
94
n
a
St
x
я
a
с
m
раты не разрешены к применению у детей). Посевы на чувствительность к антибиотикам свежевыделенных штаммов не информативны, так как корреляция между чувствительностью возбудителей к антибиотикам in vitro и in vivo отсутствует. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по продолжительности антимикробной терапии (обычно лечение проводят в течение 7-21 дня).
Хламидийная инфекция (хламидиоз) — группа этиологически родственных антропонозных и зоонозных инфекций, вызываемых патогенными облигатными внутриклеточными микроорганизмами рода Chlamydia, которые широко распространены в природе. Жизненный цикл хламидий представлен двумя клеточными формами: высокоинфекционными, не проявляющими метаболической активности элементарными тельцами; и репродуктивными внутриклеточными ретикулярными тельцами (вегетативная форма). Элементарные тельца внедряются в клетку хозяина путем пиноцитоза (фагоцитоза), используют для своего роста и размножения клеточную АТФ, защищаясь от деструкции фагосомной мембраной. В клетке может одновременно находиться несколько элементарных телец. Через 6-8 ч элементарные тельца превращаются в ретикулярные. Последние делятся (8-12 циклов), дочерние клетки трансформируются в элементарные тельца нового поколения; после разрушение клетки они выходят в межклеточное пространство, заражая новые эпителиальные клетки. Каждый цикл хламидий продолжается 48-72 ч [13]. Хламидийные инфекции у человека протекают в острой, хронической и бессимптомной формах. В зависимости от вида хламидии поражаются преимущественно те или иные органы и системы.
Chlamydia trachomatis вызывает офтальмохламидиоз (трахома, паратрахома взрослых, эпидемический хлами-дийный конъюнктивит, хламидийный увеит, хламидийный конъюнктивит, эписклерит, паратрахома новорожденных и др.), урогенитальный хламидиоз (осложнения — пери-гепатит, аппендицит, холецистит, плеврит), венерическую лимфогранулему, респираторный хламидиоз, поражение центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (миокардит у новорожденных) [16].
Chlamydia pneumoniae вызывает острые и хронические поражения дыхательных путей, Chlamydia psittaci — острый и хронический орнитоз, Chlamydia pecorum — генерализованный хламидиоз [13].
Диагностика и терапевтические подходы при хламидио-зах сходны с таковыми при микоплазменной инфекции [14]. Тем не менее существуют и различия. При хламиди-озах изучены сроки циркуляции антител в сыворотке крови, разработаны критерии диагностики стадии инфекции в зависимости от титра антител различных классов. Возможна длительная циркуляция антител в крови после излечения (IgM-антитела могут обнаруживаться до
9-10 мес, IgG-антитела — в течение 2 лет).
К основным диагностическим критериям хламидиоза относятся: наличие ДНК возбудителя в материале из ротоглотки (ИФА, ПЦР, ДНК-гибридизация), выявление IgM-антител в диагностически значимых титрах, серо-конверсия с появлением IgM-, IgG-антител (ИФА), нарастание титров IgG в 2 раза и более при парном исследовании (ИФА) [13].
Для этиотропной терапии применяют те же антибиотики, что и при микоплазмозе; предпочтительны макролиды, в том числе кларитромицин, мидекамицин.
Действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Они обладают высокой антимикробной активностью по отношению ко всем представителям семейства Chlamydiaeae. Макролидные антибиотики обладают способностью проникать внутрь нейтрофилов и создавать в них высокие концентрации, модифицируя тем самым функции хемотаксиса, фагоцитоза и киллинга. Предполагается существование двух механизмов взаимодействия макролидов с нейтрофилами: прямой синергизм между бактерицидным действием нейтрофи-лов и антибактериальной активностью макролидов и непрямой синергизм за счет повышения активности нейтрофилов при снижении вирулентности бактерий в присутствии макролидов. Макролиды оказывают стимулирующее влияние на экзоцитоз нейтрофилов, благодаря чему противостоят способности хламидий ингибировать фаголизосомальную функцию. Поэтому рядом исследователей макролиды рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Особенно важно, что многим макролидам присущ постантибиотический эффект, то есть длительное ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. Однако постантибиотический эффект по отношению к атипичным возбудителям присущ только мидекамицину (Макропен, КРКА, Словения).
Мидекамицин — полусинтетический 16-членный макро-лидный антибиотик. Наиболее высокой антимикробной активностью обладает по отношению к C. trachomatis. Усиливает киллинговую активность Т лимфоцитов. Максимальная тканевая концентрация мидекамицина отмечается в бронхиальном секрете (Стк/Ссыв = 6,37). Данные о внутриклеточном накоплении отсутствуют. Однако описан механизм резистентности мидекамици-на к действию мембранного выводящего насоса бактерий (ef flux), способного выводить из микробной клетки 14- и 15-членные макролиды.
Мидекамицин является единственным макролидным антибиотиком, разрешенным для применения у новорожденных, так как не вызывает развитие пилоростеноза у детей. Рекомендуемая доза Макропена для лечения хламидийной инфекции составляет 50 мг/кг/сут в три приема.
Существует несколько режимов применения антибиотиков при хламидиозе (особенно при урогенитальном):
• прием в течение 1, 3 или 5 дней;
• прием в течение 7-14 дней;
• непрерывный прием в течение 21-28 дней (позволяет воздействовать на 7 циклов развития хламидий);
• пульс-терапия: 3 курса по 7-10 дней с перерывом в 7-10 дней (чтобы оставшиеся интактными элементарные тельца были фагоцитированы) [16].
При лечении респираторных форм хламидиоза педиатры наиболее часто используют прием антибиотиков в течение 14 дней [17].
Помимо антибактериальной терапии, также проводят иммунотерапию, коррекцию нарушений биоценоза, местную терапию (при урогенитальном хламидиозе) и др. Обязательно учитывают цикл размножения хламидий: антибиотики воздействуют на хламидии только в фазе ретикулярных телец, а элементарные тельца к антибиотикам не чувствительны.
Принимая во внимание особенности оппортунистических инфекций у детей, необходимо отметить, что сущест-
96
вуют еще множество не изученных полностью проблем диагностики и схем терапии иммуномодуляторами, антибиотиками. Не решены вопросы преодоления резистентности внутриклеточных паразитов. При лечении детей с оппортунистическими инфекциями необходим комплексный и индивидуальный подход, требующий глубоких знаний особенностей лабораторной диагностики и закономерностей иммунитета в различные возрастные периоды.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
♦ При диагностике оппортунистических инфекций необходимо учитывать возраст ребенка, сроки возникновения заболевания, факторы риска возникновения инфекции и дефекты иммунной системы.
♦ Необходимо использовать комплексный подход к диагностике оппортунистических инфекций, который раскрывает степень активности и форму инфекционного процесса, позволяет идентифицировать возбудителя заболевания и особенности иммунного ответа макроорганизма, дает представление о прогнозе заболевания.
♦ При выборе методов лабораторной диагностики предпочтение следует отдавать наиболее информативным и доступным: ИФА и ПЦР.
♦ Важно учитывать информативность прямых и непрямых методов лабораторной диагностики в зависимости от нозологии и возраста ребенка.
♦ Следует помнить, что нельзя экстраполировать результаты прямых и непрямых методов лабораторной диагностики острых и хронических инфекционных заболеваний у детей на интерпретацию результатов этих же методов при оппортунистических инфекциях.
♦ При оппортунистических инфекциях целесообразно исследовать иммунный статус, что позволяет правильно вести таких пациентов в дальнейшем.
♦ После установления диагноза конкретной оппортунистической инфекции необходимо установить ее форму и степень тяжести, чтобы оценить целесообразность этио-тропной терапии.
♦ Необходима рациональная фармакотерапия этио-тропным, патогенетическим и иммунотропными препаратами, достаточная для прекращения прогрессирования процесса, но не превышающая допустимое количество повторных курсов.
♦ Важно обследовать контактных лиц и выяснить первичный источник инфекции.
♦ Следует устранять факторы риска возникновения оппортунистической инфекции.
97
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Инфекционные болезни у детей / Под ред. В.В. Ивановой. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. — С. 928.
2. Долгих Т.И. Актуальные оппортунистические инфекции (вопросы эпидемиологии, лабораторной диагностики и профилактики): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Омская гос. мед. акад., 2000.
3. Прозоровский С.В. Возбудители оппортунистических инфекций — роль в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. — № 2. — С. 24.
4. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач. — 1997. — № 9. — С. 5-13.
5. Бойченко П.К. Международные стандарты качества иммуно-ферментной диагностики TORCH-инфекций // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002. — № 3. — С. 46-49.
6. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1. — № 4. — С. 9-13.
7. Кузьмин В.Н. Диагностика, лечение и профилактика цитоме-галовирусной инфекции у беременных // Лечащий врач. —
2002. — № 11. — С. 22-25.
8. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. и др. (ерпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. — СПб.: СпецЛит, 2007. — С. 302.
9. Шульженко А.Е. Иммуномодуляторы в лечении хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса // Лечащий врач. — 2002. — № 11. — С. 10-13.
10. Марченко Л.А., Лушкова И.П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Качество жизни. Медицина. — 2004. — № 3 (6). — С. 39-43.
11. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Сарычев А.М., Григорян А.В. Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum (приложение), педиатрия. — 2006. — № 2. — С. 29-35.
12. Малашенкова И.К., Дидковский И.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. —
2003. — № 9. — С. 32-39.
13. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н., Григорьев К.И. и др. Хлами-диоз у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. — С. 64.
14. Спичак Т.В., Катосова Л.К., Бобылев В.А. Проблемы диагностики и лечения респираторного хламидиоза у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 77-81.
15. Савенкова М.С. Микоплазмоз у детей: решенные и нерешенные вопросы // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 5. — С. 38-46.
16. Гранитов В.М. Хламидиозы. — М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд. НГМА, 2002. — С. 192.
17. Principi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae and Clamydia pneumoniae in children with communiti-acquired lower respiratory tract infections // Clin. Infect Dis. — 2001. — V.32. — P 1281-1289.
18. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — M.: ГЭОТАР Медицина, 1998. — С. 374-375.
О
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
