CC BY
29
ОФТАЛЬМОЛОГИЯ OPHTHALMOLOGY
УДК 617.7:616.43-07
Особенности диагностики эндокринной офтальмопатии
А.М. Мусакулова1, А.В. Балмуханова1, А.С. Аубакирова2, Г.С. Жунусова3
'Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова
2КазНИИ глазных болезней, Алматы, Казахстан
3НИИ общей генетики и цитологии, Алматы, Казахстан
В данной статье приведён литературный обзор и анализ выбранных источников по диагностике эндокринной офтальмопатии (ЭОП) при патологии щитовидной железы. В обзоре рассматриваются, как известные, так и альтернативные методы диагностики ЭОП. Описывается клиническая симптоматика и подробный патогенез ЭОП с участием ^ 17 клеток, и их главных провоспалительных медиаторов, которые необходимы для диагностики ЭОП.
Описаны существующие классические методы диагностики ЭОП. Однако, данные методы диагностики имеют свои недостатки, так как они носят в основном описательный характер. Установлено, что проявления ЭОП и гипертиреоз возникают одновременно, но иногда ЭОП развивается через несколько лет после манифестации гипертиреоза, а также, ЭОП может предшествовать патологии щитовидной железы.
Все выше изложенные предопределяют важность дальнейшего изучения методов ранней диагностики ЭОП, предрасположенности среди больных с патологией щитовидной железы, даже при отсутствии признаков со стороны органа зрения, а также определить прогностические критерии течения заболевания.
Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, ретробульбарная клетчатка, орбитальные фибробласты, гипертиреоз, Интерлейкин-17
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - является аутоиммунным заболеванием, затрагивающее ретробульбарную клетчатку и экстраокулярные мышцы, которые имеют тесную связь с аномальной секрецией воспалительных цитокинов, инфильтрацией Т- клеток и гликазамингликанов, приводящих к неоадипогенезу. [1,2]. В 80% случаев ЭОП развивается при болезни Грейвса (БГ), в 10% - при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) у эутиреоидных/ гипотиреоидных пациентов и в 10% - на фоне нормальных уровней тиреоидных гормонов и тиреотропном гормоне (ТТГ) при отсутствии аутоиммунной патологии в анамнезе [3]. Заболеваемость ЭОП в год составляет среди женщин 16 случаев и среди мужчин 2,9 случая на 100 000 населения [4]. Выявлено два возрастных пика заболеваемости, имеющих гендерные различия: для женщин 40—44 года и 60—64 года, а для мужчин 45—49 лет и 65—69 лет.
Некоторые исследователи этиологию ЭОП напрямую связывают с патологией щитовидной железы, в то время как другая сторона исследователей ее рассматривают как самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей [5]. Согласно первой гипотезе, ткани щитовидной железы и орбиты имеют одинаковые антигены (АГ), и аутоиммунные реакции в ЩЖ, сопровождающиеся выработкой антител к рецепторным и тиреоидным антигенам, могут перекрестно реагировать с тканями орбиты, запуская там аутоиммунное воспаление. Одним из кандидатов на роль АГ-мишени признан рецептор тиреотропного гармона (р-ТТГ). Анититела к этому рецептору (АТ-рТТГ) обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и с Болезнью Грейвса. От 50 до 70% пациентов с БГ имеют антитела к тиреоглобулинам (ТГ) и примерно 50-80% пациентов с БГ являются носителями антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) [6,7].
Как уже известно, клиническое течение ЭОП вариабельно, зависит от степени тяжести, активности процесса, длительности течения и требует индивидуального подхода
для каждого пациента. Поэтому термин «эндокринная офтальмопатия» в настоящее время следует рассматривать как собирательное понятие, объединяющее несколько самостоятельных клинических форм патологических изменений мягких тканей орбиты у больных с дисфункцией щитовидной железы [8]. Показано, что ЭОП во многих случаях проявляется двусторонним экзофтальмом, но иногда, в 10 % случаев, встречается односторонний и асимметричный процесс [22]. Большинство пациентов с ЭОП предъявляют жалобы на светобоязнь, слезотечение, ощущение сухости и п е с ка в гл а з ах, ощущение тяжести в ретробульбарной области, боли при движении глаз и двоение, косметический дискомфорт [8]. Наряду с вышесказанными симптомами бывают и скрытые, и торпидные течения заболевания, и в таких случаях только иммунологические исследования могут определить ЭОП при патологиях щитовидной железы.
Исходя из результатов многочисленных исследований, в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе при эндокринной офтальмопатии важную роль играет баланс между цитокинами и Т-клетками. Т-лимфоциты, перекрёстно реагирующие с рецепторами к тиреотропному гормону (р-ТТГ), расположенными как в тканях щитовидной железы, так и на поверхности орбитальных фибробластов имитируют воспалительный процесс, продуцируя различные цитокины [9]. Дополнительному усилению пролиферации и дифференцировки аутоактивных Т-лимфоцитов способствует наличие дефекта Т-супрессоров при ЭОП. В свою очередь, повышение числа клонов Т-хелперов 2 типа (ТЬ|-2) активирует антителообразование (Анти-рТТГ) В-лимфоцитами [10]. Антитела к рецептору тиреотропного гормона (Анти-рТТГ) и тиреотропный гормон имеют аналогичное влияние на рецепторы-ТТГ, и в тканях щитовидной железы эти антитела индуцируют пролиферацию фолликулярного эпителия и высвобождение гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) [11]. При ЭОП Анти-рТТГ связываются с патологическими
Vestnik KazNMU №2-2020
рецепторами-ТТГ на орбитальных фибробластах и активируют PI3K/AKT/mTOR, что дополнительно стимулирует повышение продукции цАМФ и цитокинов. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (AKT) и протеинкиназа mTOR, относится к одному из универсальных и отвечает за пролиферацию, рост, и усиление метаболизма клеток[11]. Появление новых высокочувствительных методов исследования позволило определить более тонкую структурную организацию Т-клеток, а именно популяции Т-хелперов, выявить среди них целый ряд функционально значимых малых субпопуляций и охарактеризовать их как фенотипически, так и функционально. К таковым относятся Т хелперы (Th1, Th2, Th17), Т-супрессоры (T-reg.) и целый ряд других [8]. Дифференциация этих лимфоцитов от наивных клеток предшественников производятся с помощью разных цитокинов при презентаций антигенов или бактерии. Недавно выявленные Th-17- лимфоциты были найдены в ретробульбарных структурах у пациентов с ЭОП. Как выяснилось, эти клетки отличаются от других клонов CD4+ Т-лимфоцитов, главной особенностью которых является синтез большого количества IL—17 и других
провоспалительных медиаторов.
По данным Bahn R.S., данный цитокин при ЭОП стимулирует пролиферацию всех подвидов орбитальных фибробластов, расширение жировой ткани и секрецию гидрофильных гликозаминогликанов из фибробластов [12]. Орбитальные фибробласты также участвуют в иммунных реакциях благодаря своей способности как синтезировать цитокины, так и реагировать на них. Интерлейкин (IL) -1, IL-6, IL-16, CXCL-10 и RANTES синтезируются тироцитами и орбитальными фибробластами [13]. Известно, что из них IL-16 и RANTES являются мощными молекулами хемоаттрактанта Т-лимфоцитов. Th-17- лимфоциты, на раннем этапе развития от наивных Th 0 клеток, нуждаются в присутствий цитокинов IL-1 и IL-6, а когда приобретают способность продуцировать IL-17, важным цитокином для Th-17- лимфоцитов является IL-23, продуцируемый преимущественно макрофагами и дендритными клетками. [14]. Также, есть информация о продуцировании IL-17 не только Th17- лимфоцитами, но и другими иммунными клетками, такими как макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы и т.д. Однако есть противоречащие этому данные, что иммунные клетки могут захватывать IL-17 путём эндоцитоза и обратно выделять для провоспалительного действие. По данным Е.С. Таскина, С.В. Харинцева, своё провоспалительное действие IL-17 также осуществляет через активацию продукции цитокинов орбитальными фибробластами обоих субпопуляций CD90+ (дифференцирующие в миоибробласты) и CD90-(дифференцирующие в жировые клетки) [15]. На клеточных мембранах CD90+ и CD90- фибробластов отмечена значительная экспрессия костимулирующей молекулы MHC II и CD40, что позволяет рассматривать данные клетки в качестве антигенпредставляющих [16]. Взаимодействие CD40L-CD40 и Т-клеточный рецептор (TCR) - MHC II дополнительно повышает взаимную стимуляцию орбитальных фибробластов и Th-17. Также стало известно, что CD90+ и CD90- орбитальные фибробласты могут in vitro усиливать дифференцировку Th-17, путём продукции простагландинов (PGE2) под воздействиями цитокинов ( IL-1 ß и IL-23). Соответственно, применение индометацина при ЭОП останавливало синтез PGE2 фибробластами орбиты и угнетало развития Th-17 клеток и продукций цитокинов [17]. Показано, что значительное повышение уровня IL-17 приводит к развитию фиброза мягких ретробульбарных
тканей у больных с ЭОП, так как, данный цитокин напрямую усиливает экспрессию а-гладкомышечного актина (a-SMA) и продукцию компонентов межклеточного матрикса [18]. Также IL-17 через усиление продукции TGF-ß, индуцируется фиброгенез мягких ретробульбарных тканей вследствие активирования дифференцировки орбитальных
фибробластов CD90+ в миофибробласты и избыточной секреции компонентов межклеточного матрикса [18, 20]. Кроме того, IL-17 усиливает восприимчивость CD90+ к действию TGF-ß [21]. Чрезмерный иммунный ответ Th-17, особенно при тяжёлой форме ЭОП, вероятно, приводят к орбитальному фиброзу быстрее.
По данным со авторов Fang S. И Wynn T.A., при снижении воспалительной активности в орбите на фоне высокой концентрации Th-17 лимфоцитов можно ожидать усугубления фиброза в поздней неактивной фазе ЭОП [18, 21]. Соответственно, активацией фиброгенеза происходит торможение 15^-простагландин J2- индуцированного адипогенеза CD90- фибробластами [19, 22]. Антиадипогенный эффект IL-17A на CD90- орбитальные фибробласты, объясняется возможной связью с дефосфорилированием транскрипционного фактора CEBP/a через инактивацию GSK-3ß (Glycogen synthase kinase-3ß - киназа гликогенсинтетазы-3ß) [22, 23]. Также, возможно, IL-17 способен на ранних стадиях (24-48 часов) участвовать в деградации липидов, за счёт ускорения их катаболизма. Более того, есть предположение, что IL-17 тормозит этапы дифференцировки орбитальных фибробластов CD90- в адипоциты, потому, что является антагонистом PPAR-y [19]. В совокупности орбитальные фиброласты имеют гетерогенные ответы на IL-17, которые регулируют фиброз и адипогенез в сторону профибротического смещения [18].
Недавно, учёные выяснили ещё одну особенность Th17 лимфоцитов, которые могут экспрессировать
провоспалительные цитокины, выделяющими разными подгруппами лимфоцитов (Th1, Th2) [24]. Следовательно, можно сказать что, Th-17- лимфоциты играют основную роль в механизме развития
аутоиммунных заболеваний, в том числе при ЭОП, путём повышенного продуцирования IL-17, а IL-23 является ключевым в поддержке эффекторных функций Th17 и увеличивает продолжительность их существования. Значительное повышение концентраций в крови IL-17 и анти- р-ТТГ напрямую указывают на активную фазу болезни.
Диагностические исследования ЭОП являются важным этапом плана лечения потому, что правильный выбор терапевтических действий зависит от определения стадии и формы ЭОП. Так как в мире еще нет единой классиффикаций ЭОП, выявляются трудности среди разных видов диагностических методов, которые определяют формы ЭОП по разным критериям. Определенно, рекомендуется провести диагностику одновременно с диагностикой функции щитовидной железы, поскольку у пациентов как с гипертиреозом , так и с гипотиреозом, чаще развивается тяжёлая ЭОП, чем у пациентов с эутиреозом [25]. Функциональную активность щитовидной железы устанавливают с помощью исследований уровней тиреоидных гормонов (свободный Т4 (св. Т4), свободный Т3 (св. Т3)), ТТГ, АТ-ТРО, АТ-рТТГ и УЗИ щитовидной железы. На сегодняшний день, известны различные виды диагностики ЭОП, однако, большинство из них носит описательный характер патологических изменений в орбите, не имея возможности прогнозировать болезнь и предсказать развития ЭОП при патологиях щитовидной железы. Диагноз эндокринная офтальмопатия
устанавливается на основаниях: оценки данных анамнеза, специфических симптомов ЭОП, офтальмологического осмотра (определение объёма движений глазных яблок, репозиция глаза, измерения ширины глазной щели, исследование остроты зрения, экзофтальмометрия, биомикроскопия, тонометрия, офтальмоскопия, определение полей зрения, исследование цветового зрения (по таблицам Рабкина)). Кроме этого, применяются вспомогательные диагностические методы, такие как оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ), Гейдельбергская ретинальная томография (HRT), компьютерная томография (КТ) орбиты, мульти спиральная компьютерная томография (МСКТ) орбиты и магнитно - резонансная томография (МРТ) орбиты. Компьютерная томография (КТ) орбиты - является известным методом диагностики, которые описывают такие изменения мягких тканей, как утолщение и повышение плотности экстра окулярных мышц и орбитальной клетчатки при активной стадии ЭОП [26]. Соответственно, КТ является многозначащим при ЭОП, что помогает дифференцировать отёк ретробульбарных тканей от фиброза [27]. Однако многократное применение КТ орбит ограничено из-за высокой лучевой нагрузки на ткани.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) орбит имеет привилегии перед стандартной КТ орбит, к которым относятся быстрота исследования (5-30 мин), получение ультратонких срезов, а также минимальное количество рентгеновского облучения больного [27]. Кроме того, с помощью МСКТ можно одновременно визуализировать костных и мягкотканых структур орбиты в трёхмерный проекции с созданием объёмной реконструкции орбиты, что помогает дифференцировать причину развития экзофтальма и определить степень активности ЭОП [28]. МРТ орбит является информативной для измерения степени давления глазодвигательных мышц на зрительный нерв и прогнозирования формирования оптической нейропатии при ЭОП [29].
По данным некоторых авторов, сопоставляя результаты МРТ с шкалой клинической активности по CAS, можно установить форму ЭОП [30]. Однако, ввиду того, что МРТ не даёт информацию о плотности мягких тканей, использование его в диагностике ЭОП ограничено. С недавних пор, оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ) и Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) применяются для диагностики степени истончения нервных волокон зрительного нерва [31, 32]. Известно, программа ОСТ автоматически рассчитывает контуры диска зрительного нерва по отношению к склеральному кольцу Эльшнига, когда расчёт параметров в программе HRT производится офтальмологом. Соответственно, смешивание этих двух видов обследования для одного пациента является не верным. Однако, по данным недавно проведённого метаанализа, высоко спектральная OCT диска зрительного нерва обладает более высокой информативностью по сравнению с HRT [31]. Новым направлением в диагностике активности ЭОП является изучение толщины собственно сосудистой оболочки при помощи OCT макулы. S. Çaliçkan и соавт. выявили, что хориоидея отличается по толщине у пациентов с разной степенью активности ЭОП. При этом данный показатель был достоверно выше при активной стадии ЭОП [33]. Также, применяются диагностические
методы определяющие нарушении гемодинамики в орбите, которое имеют противоречивейшие стороны. По данным В.Г. Лиханцевой и соавт., результаты триплексного сканирования магистральных сосудов глаза имеют корреляцию между хроническим нарушением перфузии и нестабильностью офтальмотонуса с развитием оптической нейропатии при ЭОП [34]. Также , D. Walasik-Szemplinska и соавт. нашли прямую корреляцию между скоростью кровотока в глазной артерии и степенью активности ЭОП [35]. Однако, некоторые авторы считают, что отёк ретробульбарных тканей развивается вследствие компрессионной венозной гиперемии и реверсивного кровотока, что способствует развитию гипоксии орбитальных тканей и сенсорных тканей глаза [36].
Перспективным направлением в диагностике активности ЭОП являются иммунологические исследования. Титр антител к р-ТТГ напрямую коррелирует с активностью ЭОП и снижается после проведения тиреостатического лечения [37]. Также антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину в 90 и 50% случаев повышаются при возникновении ЭОП [38]. После изучения многими учеными патогенеза аутоиммунных болезней, определение уровней цитокинов стало базовым для многих заболеваний. Например, при ЭОП обнаружена гиперэкспрессия многих цитокинов в слезе и сыворотке крови, таких как интерлейкин (ИЛ) 1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8, интерферон-у, ФНО-а [39]. При активной стадии ЭОП концентрация многих провоспалительных цитокинов в слезе выше в 2-5,3 раза по сравнению с плазмой крови [39]. По данным китайских учёных, при заболеваниях щитовидной железы, активной и неактивной ЭОП уровень IL-17 в крови выше, чем у здоровых [40]. Также, учёные выяснили, что концентрация IL-17 в крови выше у основной группы с ЭОП, по сравнению с контрольной. Помимо этого, исследовались уровни IL-6, IL-23, IL-16 и определили корреляционную связь с активностью ЭОП по CAS, и выяснилось, что IL-17 и IL-6 имеют положительную корреляционную связь. Однако, уровни IL-23, IL-16 были не связаны с активностью ЭОП [41]. IL-23 увеличивая продолжительность существования Th-17- клеток, активирует продукцию IL-17, через IL-23 рецепторы, экспрессируемых только на поверхности активированных Th-17 лимфоцитов. При этом известно, что только IL-23R-позитивные Th17 способны к миграции в очаг воспаления [42, 43]. Также, важность IL-23 при аутоиммунных заболеваниях была подчёркнута открытием того факта, что мыши с недостаточным IL-23 были защищены от развития экспериментального аутоиммунного энцефалита, воспаления суставов и заболеваний кишечника [44]. Таким образом, все общепринятые на сегодняшний момент методы диагностики не совсем отвечают критериям информативности. Требуется дальнейшее изучение патогенеза формирования аутоиммунного воспаления и фибротизации ретробульбарных тканей при ЭОП. Важно развитие и исследование новых альтернативных подходов в диагностике ЭОП, что, возможно, сможет предсказать и прогнозировать развития ЭОП у больных с патологиями щитовидной железы, повысить процент выявления пациентов на более ранних стадиях до развития тяжёлых осложнений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Chng CL, Lai OF, Chew CS, et al. Hypoxia increases adipogenesis and affects adipocytokine production in orbital fibroblasts—a possible explanation of the link between smoking and Graves'
ophthalmopathy // Int J Ophthalmol. - 2014. - №7(3). - P. 403407.
2 Cai K, Wei R. Interleukin-7 expression in tears and orbital tissues of patients with Graves' ophthalmopathy // Endocrine. - 2013. -№44(1). - P. 140-144.
Vestnik KazNMU №2-2020
3 И.И. Дедов Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2015. - №1. - С. 61-74.
4 Bartley G.B. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans // Am Ophthalmol Soc. - 1994. - №92. - Р. 477-588.
5 И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. Эндокринология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1064 с.
6 A.K. Eckstein Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves' ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, iss. 9.- P. 3464-3470.
7 Khoo T. K. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of autoantibodies // Thyroid. - 2007. - Vol. 17., №10. - Р. 1008-1013.
8 Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (Th1, Th2, Treg, Th17, Т-хелперы активированные) // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, №1. - С. 7-16.
9 Rouvier, E., Luciani, M.F., Mattéi, M.G., Denizot, F., and Golstein, P. CTLA-8, cloned from an acti vated T cell, bearing AU-rich mes senger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene // J. Immunol. - 1993. - №150. - Р. 54455456.
10 Bahn RS. Current Insights into the Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy // Horm Metab Res. - 2015. - №47(10). - Р. 773778.
11 Kotwal A, Stan M. Thyrotropin Receptor Antibodies-An Overview // Ophthalmic Plast Reconstr Surg. - 2018. - №34. - Р. 20-27.
12 Bahn RS Graves' ophthalmopathy // N Engl J Med. - 2010. -№362. - Р. 726-738.
13 Gianoukakis AG, Khadavi N, Smith TJ Cytokines, Graves' disease, and thyroid-associated ophthalmopathy // Thyroid. -2008. - №18. - Р. 953-958.
14 Fossiez, F., Djossou, O., Chomarat, P., Flores-Romo, L., Ait-Yahia, S., Maat, C., Pin, J.J., Garrone, P., Garcia, E., Saeland, S., Blanchard, D., Gaillard, C., Das Mahapatra, B., Rouvier, E., Golstein, P., Banchereau, J., and Lebecque, S. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines // J. Exp. Med. - 1996. - №183. - Р. 2593-2603.
15 Е.С. Таскина, С.В. Харинцева, Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных // Clinical and experimental thyroidology. - 2018. -№14(4). - Р. 204-211.
16 Fang S, Huang Y, Zhong S, et al. Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy // J Clin Endocrinol Metab. - 2017. - №102(11). - Р. 4273-4283.
17 Paulissen SM, van Hamburg JP, Davelaar N, et al. Synovial fibroblasts directly induce Th17 pathogenicity via the cyclooxygenase/prostaglandin E2 pathway, independent of IL-23 // J Immunol. - 2013. - №191(3). - Р. 1364-1372.
18 Fang S, Huang Y, Wang S, et al. IL-17A Exacerbates Fibrosis by Promoting the Proinflammatory and Profibrotic Function of Orbital Fibroblasts in TAO // J Clin Endocrinol Metab. - 2016. -№101(8). - Р. 2955-2965.
19 Fang S, Huang Y, Zhong S, et al. Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy // J Clin Endocrinol Metab. - 2017. - №102(11). - Р. 4273-4283.
20 Pawlowski P, Reszec J, Eckstein A, et al. Markers of inflammation and fibrosis in the orbital fat/connective tissue of patients with Graves' orbitopathy: clinical implications // Mediators Inflamm. - 2014. - №29. - Р. 412-418.
21 Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease // Nat Med. - 2012. - №18(7). - Р. 1028-1040.
22 Shin JH, Shin DW, Noh M. Interleukin-17A inhibits adipocyte differentiation in human mesenchymal stem cells and regulates pro-inflammatory responses in adipocytes // Biochem Pharmacol. - 2009. - №77(12). - Р. 1835-1844.
23 Pelaez-Garcia A, Barderas R, Batlle R, et al. A proteomic analysis reveals that Snail regulates the expression of the nuclear orphan receptor Nuclear Receptor Subfamily 2 Group F Member 6 (Nr2f6) and interleukin 17 (IL-17) to inhibit adipocyte differentiation // Mol Cell Proteomics. - 2015. - №14(2). - Р. 303315.
24 Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nat. Immunol. - 2005.
- V.6. - P. 1123-1132.
25 Sahli E, Gunduz K. Thyroid-associated ophthalmopathy // Turk J Ophthalmol. - 2017. - №47(2). - Р. 94-105.
26 Серкин Д.М., Серебрякова О.В., Просяник В.И., и др. Рентгенологическая характеристика эндокринной офтальмопатии в условиях Забайкалья // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №1. - С. 145-148.
27 Gongalves ACP, Gebrim EM, Monteiro ML. Imaging studies for diagnosing Graves' orbitopathy and dysthyroid optic neuropathy // Clinics. - 2012. - №67(11). - Р. 1327-1334.
28 Lee JY, Bae K, Park KA, et al. Correlation between extraocular muscle size measured by computed tomography and the vertical angle of deviation in thyroid eye disease // PLoS One. - 2016. -№11(1). - Р. 148-167.
29 Rabinowitz MP, Carrasco JR. Update on advanced imaging options for thyroid-associated orbitopathy // Saudi J Ophthalmol.
- 2012. - №26(4). - Р. 385-392.
30 Tachibana S, Murakami T, Noguchi H, et al. Orbital magnetic resonance imaging combined with clinical activity score can improve the sensitivity of detection of disease activity and prediction of response to immunosuppressive therapy for Graves' ophthalmo pathy // Endocrine J. - 2010. - №57(10). - Р. 853-861.
31 Fallon M, Valero O, Pazos M, Anton A. Diagnostic accuracy of imaging devices in glaucoma: A meta-analysis // Surv Ophthalmol. - 2017. - №62(4). - Р. 446-461.
32 Park KA, Kim YD, In Woo K, et al. Optical coherence tomography measurements in compressive optic neuropathy associated with dysthyroid orbitopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2016. - №254(8). - Р. 1617-1624.
33 Caliskan S, Acar M, Gurdal C. Choroidal thickness in patients with Graves' ophthalmopathy // Curr Eye Res. - 2017. - №42(3). -Р. 484-490.
34 Лихванцева В.Г., Харлап С.И., Коростелева Е.В., и др. Гемодинамические нарушения в магистральных сосудах глаза в прогрессировании оптической нейропатии и изменении офтальмотонуса при эндокринной офтальмопатии // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - №4. - C. 32-37.
35 Walasik-Szemplinska D, Pauk-Domanska M, Sanocka U, SudolSzopinska I. Doppler imaging of orbital vessels in the assessment of the activity and severity of thyroid-associated orbitopathy // J Ultrason. - 2015. - №15(63). - Р. 388-397.
36 Somer D, Ozkan SB, Ozdemir H, et al. Colour Doppler imaging of superior ophthalmic vein in thyroid-associated eye disease // Jpn J Ophthalmol. - 2002. - №46(3). - Р. 341-345.
37 Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves' Orbitopathy // Eur Thyroid J. - 2016. - №5(1). - Р. 9-26.
38 Sahli E, Gunduz K. Thyroid-associated ophthalmopathy // Turk J Ophthalmol. - 2017. - №47(2). - Р. 94-105.
39 Харинцев В.В., Серебрякова О.В., Серкин Д.М., и др. Роль некоторых про- и противовоспалительных цито кинов в течении эндокринной офтальмопатии. // Забайкальский медицинский вестник. - 2016. - №2. - С. 33-40.
40 Sung Eun Kim & Jin Soo, Yoon & Keun Ho Kim Sang Yeul Lee. Increased serum interleukin-17 in Graves' ophthalmopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2012. - №250. - Р. 1521-1526.
41 Wiersinga WM, Kahaly GJ editors. Graves Orbitopathy: A Multidiciplinary Approach: questions and answers. 2nd ed. -Basel: Karger, 2007. - 285 p.
42 Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing // Nat Rev Immunol. - 2014. - №14(9). - Р. 585-600.
43 Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Никонорова Н.О. Интерлейкин 23 у больных системными васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: собственные результаты и обзор литературы // Научно-практическая ревматология. — 2015. — T. 53. — №5. — C. 493-501.
44 Langrish CL, Chen Y, Blumenschein WM, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation // J Exp Med. - 2005. - №201. - Р. 233-240.
А.М. Мусакулова1, А.В. Балмуханова1, А.С. Аубакирова2, Г.С. Жунусова3 С.Ж. Асфендияров атындат Казак ¥лттык медицина университет1 2Квз ауруларынын Казак Гылыми Зерттеу Институты, Алматы, Казакстан 3Жалпы генетика жэне цитологиялык Гылыми Зерттеу Институты, Алматы, Казакстан
ЭНДОКРИНД1К ОФТАЛЬМОПАТИЯНЫН ДИАГНОСТИКАЛЫК ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Тушн: Бул мак,алада к,алк,анша безУн, патологиясындаты эндокриндк офтальмопатия (ЭОП) диагностикасы ушлн тандалтан дереккездерге эдеби шолу жэне талдау бершген. Эндокриндк офтальмопатиянын танымал жэне балама диагностикалык, эдiстерi к,арастырылтан жэне ЭОП-тын клиникалык, белгшер^ Th 17 жасушаларынын катысуымен журелн жэне де олар синтездейтн к,абыну шак,ыратын, медиаторларымен байланысты патогенезi керсетшген. Кэзiргi танда, ЭОП диагностикасында крлданылатын классикалык, тэсiлдерiнiн кемшiлiктерi бар, ейткен олар кебiнесе сипаттамалык, акпарат бере алады. ЭОП жэне
гипертиреоздын клиникалык, керУстер^ кеп жатдайда, бiрге басталатындыты анык,, алайда, ЭОП гипертиреоздын керУанен бiрнеше жыл еткен сон дамуы да мYмкiн, ал кейбiр кезде, ЭОП к,алк,анша безiнiн патологиясынан бурын дамиды. Осьтан байланысты, к,алк,анша безУн патологиясы бар наук,астар арасындаты ЭОП-тын ерте диагностика тэселдерi, ЭОП-ке бешмдЫп бар наук,астарды анык,тау мак,сатындаты эрi к,арай зерттеу жумыстары к,ажет. ТYЙiндi сездер: Эндокриндiк отальмопатия, ретробульбарлык, май ™i, орбиталдык, фибробласттар, гипертиреоз, Интерлейкин-17.
A.M. Mussakulova1, A.V. Balmukhanova1, A.S. Aubakirova2, G.S. Junusova3 1Asfendiyarov Kazakh National medical university 2Kazakh Research Institute of Eye Diseasesrn 3Institute of General Genetics and Cytology
DIAGNOSTIC FEATURES OF GRAVES' OPHTHALMOPATHY
Resume: This article provides a literature review and analysis of selected sources for the diagnosis of Graves' ophthalmopathy (GO) in thyroid pathology. The review discusses both known and alternative diagnostic methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy. It describes the clinical symptoms and detailed pathogenesis of GO involving Th 17 cells and their main proinflammatory mediators, which are necessary for the diagnosis of GO.
Existing classical methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy are described. However, these diagnostic methods have their drawbacks, since they are mostly descriptive.
It has been established that manifestations of endocrine ophthalmopathy and hyperthyroidism occur simultaneously, but sometimes endocrine ophthalmopathy develops several years after the manifestation of hyperthyroidism, and endocrine ophthalmopathy may precede thyroid pathology. In this regard, the importance of further study of the methods for early diagnosis of GO, predisposition among patients with thyroid pathology, in the absence of signs from the organ of vision, as well as for its further prognosis, is noted.
Keywords: endocrine ophthalmopathy, retrobulbar cellulose, orbital fibroblasts, hyperthyroidism, Interleukin-17.
