CC BY
72
УДК 613.9В
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И ФЕНОТИПОВ У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
Е.В. Вютрих2’3, Е.В. Тимофеев 12, Е.Л. Беляева2, М.Ю. Лобанов2’3, Э.В. Земцовский 1 2 1 Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова,
Санкт-Петербург, Россия
2 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург, Россия 3 СПбГУЗ «Городская Мариинская больница», Санкт-Петербург, Россия
FEATURES OF DIAGNOSIS OF DYSPLASTIC SYNDROMES AND PHENOTYPES IN ЕLDER AGE GROUPS
E.V. Vyutrikh2’3, E.V. Timofeev1,2, E.L. Belyaeva2, M.Yu. Lobanov2’3, E.V. Zemtsovsky 1,2 ‘Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, Saint-Petersburg, Russia 2 State Pediatric Medical Academy, Saint-Petersburg, Russia 3 Maryynskaya hospital, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2011
В статье проведен анализ встречаемости внешних и висцеральных признаков дизэмбрио-генеза, используемых в диагностике наследственных нарушений соединительной ткани, и рассмотрены особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.
Ключевые слова: наследственные нарушения соединительной ткани, дисплазия соединительной ткани, признаки дизэмбриогенеза, диспластические синдромы и фенотипы.
The article analyzes the occurrence of external and visceral signs of disembriogenesis, which were used in the diagnosis of inherited connective tissue disorders, and the features of diagnosis of dysplastic syndromes and phenotypes in elder age groups.
Key words: inherited connective tissue disorders, connective tissue dysplasia, sings of disembriogenesis, dysplastic syndromes and phenotypes.
Введение
В последние годы появилось немало работ, указывающих на негативное влияние наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) на течение и прогноз ряда заболеваний внутренних органов, а также на предрасположенность пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ) к развитию некоторых заболеваний [1, 2]. Отметим, что термин «ДСТ» в последние два десятилетия в России не только стал синонимом ННСТ, но трактуется еще шире, и диагноз ДСТ, по мнению многих авторов, может ставиться на основании выявления нескольких (от трех до шести) признаков дизэмбриогенеза [3, 4]. Такой «облегченный» подход к выявлению ДСТ при отсутствии согласованного перечня признаков и алгоритмов диагностики этого состояния привел к неоправданной гипердиагностике и сделал невозможным сопоставление данных о ДСТ, получаемых в разных исследовательских центрах.
С целью унификации подходов к выявлению ДСТ нами был использован алгоритм диагностики ННСТ, основанный на выделении диспла-
стических синдромов и фенотипов (ДСиФ) [5], изложенный в Национальных рекомендациях по ННСТ [6]. Согласно данному алгоритму, заключение о наличии какого-либо из синдромов или фенотипов может быть сделано по результатам фенотипического обследования, на основании выявления внешних признаков дизэмбриогенеза (ДЭГ) с последующей оценкой вовлечения костной системы, кожи и суставов, при использовании критериев, предложенных в международных рекомендациях. Речь идет о международных рекомендациях по диагностике основных моно-генных ННСТ: рекомендации по диагностике синдрома Марфана - Гентские критерии [7], синдрома Элерса - Данло - Вилльфраншские критерии [8], синдрома гипермобильности суставов (СГМС) - Брайтонские критерии [9], с последующей их ревизией И. Grahamе [10].
Необходимо отметить, что все вышеперечисленные рекомендации по диагностике мендели-рующих ННСТ практически не рассматривают особенности диагностики наследственных синдромов в возрастном аспекте. Попытка устранить этот недостаток сделана в появившихся недавно
ревизованных Гентских критериях [10], однако и эта ревизия коснулась лишь уточнения критериев диагностики синдрома Марфана у детей и вовсе не затронула возрастных и гендерных особенностей диагностики ННСТ у лиц старших возрастных групп. Хотя предложенный нами подход к диагностике ДСиФ был одобрен комитетом экспертов ВНОК и нашел свое отражение в Российских рекомендациях (2009), в них также не рассматриваются возрастные аспекты проблемы диагностики ДСиФ [6].
Практическая работа с данными рекомендациями позволила получить новые данные о клинической значимости наиболее распространенных ДСиФ, какими являются пролапс митрального клапана и марфаноидная внешность. Накопленный материал позволяет уточнить критерии оценки ряда фенотипических признаков, в частности, долихостеномелии (удлинения костей скелета), возрастные и гендерные особенности внешних и висцеральных признаков ДЭГ и алгоритмы диагностики основных ДСиФ. Изложению накопленных данных о возрастных и гендерных аспектах проблемы диагностики ДСиФ у лиц старших возрастных групп и посвящена настоящая работа.
Цель исследования - анализ встречаемости внешних и висцеральных признаков дизэмбри-огенеза и уточнение алгоритмов диагностики основных диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.
Материалы и метод
Обследовано 164 человека (52 мужчины и 112 женщин) в возрасте от 40 до 86 лет (средний возраст 59,7+11,6 лет), направленных на лечение в терапевтическое отделение СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница» с различными соматическими заболеваниями. Группу сравнения составили 209 практически здоровых лиц молодого возраста (144 юношей и 65 девушек, средний возраст 20,1+1,5 лет) из числа студентов Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Критериями исключения для всех обследованных явились: моногенные ННСТ, врожденные пороки сердца, острые и терминальные стадии органной патологии, посттравматические деформации костного скелета.
Нами были выделены три возрастные подгруппы: лица молодого возраста (п = 209, средний возраст 20,1+1,5); лица от 40 до 65 лет (п = 100, средний возраст 51,9+7,7); лица 65 лет
и старше (n = 64, средний возраст 71,7±4,5), не отличавшиеся между собой по гендерным соотношениям.
Для выявления внешних и висцеральных признаков ДЭГ выполнялись фенотипическое обследование и антропометрические измерения роста и массы тела (с последующим расчетом индекса массы тела - ИМТ), длины сегментов тела (стопы, кисти, нижнего и верхнего сегментов тела, размаха рук), а также инструментальные обследования (ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости). В соответствии с упомянутыми Российскими рекомендациями (2009) по ННСТ все выявленные признаки были сформированы в группы: костные, кожные, мышечные, суставные, кардиальные, сосудистые и другие висцеральные. С учетом критериев вовлечения костной системы, кожи и суставов, а также данных ЭхоКГ выделены следующие диспла-стические синдромы и фенотипы: пролапс митрального клапана (ПМК), марфаноподобный фенотип (МПФ), марфаноидная внешность (МВ), элерсоподобный фенотип (ЭПФ). К вариантам нормы относили пациентов, при фенотипическом обследовании которых выявлялось не более 5 признаков дизэмбриогенеза. В эту группу вошли лица с доброкачественной гипермобильностью суставов (ДГМС), повышенной диспластической стигматизацией (ПДС), ПДС, преимущественно с висцеральными признаками ДЭГ (ПДСв), а также лица, у которых выявлено минимальное (0-2) число признаков ДЭГ.
Для статистической обработки данных применялось вычисление средних величин (М), стандартной ошибки средних (m) с использованием t-критерия Стьюдента при помощи программы «Statistica for Windows» (версия 8.0). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Анализ встречаемости внешних признаков дизэмбриогенеза у лиц старше 40 лет показал их чрезвычайно широкую распространенность. Достаточно сказать, что такие признаки, как плоскостопие и лицевые дизморфии, выявлялись у 75,6 и 45,7%% пациентов соответственно. У 81,3% женщин и 90,4% мужчин определялся хотя бы один из коэффициентов, характеризующих величину отношения сегментов тела и используемых для выявления долихостеномелии. Несколько реже выявлялись симптомы арах-нодактилии (особенно их сочетание - 18,3%),
а также небольшие деформации грудной клетки (12,2%).
Среди висцеральных признаков дизэмбрио-генеза, перечисленных в Российских рекомендациях по ННСТ, чаще других диагностировались деформация желчного пузыря - 24,4%, нефроптоз - 8,9%. Среди малых аномалий сердца (МАС) наиболее часто выявлялись ложные хорды левого желудочка (ЛХЛЖ), которые выявлялись у 84,1% обследованных. Висцеральных признаков дизэмбриогенеза не было выявлено лишь у 13,4% обследованных. Полученные данные о широкой распространенности у лиц старших возрастных групп таких признаков, как плоскостопие и ЛХЛЖ (75,6 и 84,1%%, соответственно), позволяют поставить под сомнение их диагностическую значимость в распознавании ДСиФ.
Подсчет числа признаков дизэмбриогенеза в группе лиц старше 40 лет показал, что три и более признака выявлялись у 98,8% обследованных, что говорит о широкой распространенности таких аномалий, которые принято рассматривать как проявление ДСТ. Вышесказанное позволяет прийти к заключению о необходимости полностью отказаться от пропагандируемого некоторыми авторами подхода, согласно которому наличие трех и более внешних и/или висцеральных признаков может быть основанием для постановки диагноза недифференцированная ДСТ [4, 12].
Гендерный анализ распространенности признаков ДЭГ показал существенное преобладание среднего количества кожных признаков и среднего числа баллов, характеризующих мобильность суставов у лиц женского пола по сравнению с мужчинами (0,64+0,7 и 0,37+0,5, р <
0,005; 3,2+2,4 и 1,5+1,8, р < 0,0001 соответственно). Полученные данные подтверждают мнение ряда исследователей о преобладании названных признаков у женщин [13]. Вероятно, высокой мобильностью суставов можно объяснить и более частое выявление симптомов арахнодак-тилии у лиц женского пола (33% против 17,3% у лиц мужского, р < 0,05), поскольку на частоту выявления одного из двух симптомов арахнодак-тилии (симптома большого пальца) оказывает влияние не только ширина кисти и длина фаланг
1 пальца, но и подвижность запястно-пястных и пястно-фаланговых суставов. При этом гендерные различия не повлияли на среднее количество костных признаков, которое оставалось одинаковым в названных группах (2,7+1,4 у мужчин и 2,9+1,4 у женщин; р > 0,05).
Исходя из литературных данных о недостаточной специфичности внешних признаков ДСТ, связанных с мультифакториальной природой многих из них и влиянием инволютивных процессов [14], нами было проведено сравнение частоты выявления внешних признаков ДЭГ в различных возрастных группах.
Результаты анализа показали существенные различия в частоте распространения отдельных признаков ДЭГ в разных возрастных группах. В большей степени это касается кожных признаков, среднее количество которых увеличивается в старших возрастных группах. Особенно убедительны различия среднего числа кожных признаков при сравнении группы лиц молодого возраста и лиц старше 65 лет (0,3+0,5 и 0,64+0,7 соответственно, р < 0,001). Что касается среднего количества баллов мобильности суставов, определяемых по методике Beighton’а, то, как и следовало ожидать, в группе лиц старше 65 лет оно оказалось значимо ниже, чем у лиц молодого возраста (2,05+2,3 и 3,0+2,4 соответственно, р < 0,01). Среднее число костных признаков в разных возрастных группах было практически одинаковым. Наряду с этим у пациентов старше 65 лет в сравнении с лицами молодого возраста значительно реже выявлялись астеническое телосложение (21,9 и 55%% соответственно, р < 0,01), сколиотическая деформация позвоночника (43,8 и 74,2%% соответственно, р < 0,05) и симптомы арахнодактилии (21,9 и 40,7%% соответственно, р < 0,05). Это, на наш взгляд, свидетельствует о том, что с возрастом специфичность этих признаков ДЭГ в диагностике ДСиФ возрастает.
Напротив, увеличение частоты выявления плоскостопия в группе лиц старше 65 лет по сравнению с лицами молодого возраста (84,4 и 40,7%% соответственно, р < 0,01) и хотя бы одного из коэффициентов долихостеномелии (89,1 и 57,9%% соответственно, р < 0,05) может свидетельствовать о снижении диагностической мощности этих показателей по мере старения.
Вопросы оценки долихостеномелии (удлинение конечностей), одного из важных признаков, характерных для синдрома Марфана и ряда близких ему ННСТ, заслуживают специального обсуждения. Согласно данным Р. Ма1£а^ с соавт. (2006) и Российским рекомендациям по диагностике ННСТ, для выявления долихостеномелии необходимо использовать четыре расчетных коэффициента: отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к нижнему (В/Н) < 0,86; отношение размаха рук к росту (РР/Р) > 1,05;
отношение длины стопы к росту (С/Р) > 15% и длины кисти к росту (К/Р) > 11%. При этом в литературе крайне мало комментариев, позволяющих судить, какое число коэффициентов, либо их сочетание является достаточным для утверждения о наличии долихостеномелии. Согласно Российским рекомендациям, выявление любого из четырех вышеперечисленных коэффициентов дает основание для вынесения заключения о наличие долихостеномелии. Отметим, что в упомянутых рекомендациях отсутствует указание на возможную коррекцию критериев названных коэффициентов для старших возрастных групп.
Между тем хорошо известно, что основные антропометрические показатели, используемые при расчете индексов долихостеномелии, претерпевают существенные изменения в процессе старения, что подтверждают и наши данные. Сравнение антропометрических показателей у лиц разных возрастных групп подтвердило общеизвестный факт [15] уменьшения роста с возрастом, вероятно, связанного с дистрофическими изменениями в телах позвонков и межпозвоночных дисках, а также с деформацией позвоночника. Так, средние значения роста у лиц молодого возраста составили 169,7+8,8 (1), у лиц группы 40-65 лет 167,87+7,7 (2), в группе 65 лет и старше 163,21+7,4 (3) (различия высоко достоверны: 1-2, р < 0,001; 2-3 р < 0,0001).
Если учесть, что, согласно нашим данным, в процессе старения увеличивается длина кисти и особенно длина стопы (18,54+1,1 и 17,7+1,2, р < 0,001; 24,4+1,8 и 25,36+1,7 р < 0,0001, соответственно), становится очевидным, что снижение роста, происходящее по мере старения, а также увеличение размеров кисти и стопы приводят к увеличению трех из четырех коэффициентов долихостеномелии. Понятно, что при этом снижается специфичность коэффициентов РР/Р, Р/Р и С/Р. Вместе с тем, предлагаемые критерии оценки не учитывают этих биологических закономерностей.
Что касается четвертого коэффициента - соотношения В/Н, то и он может изменяться с развитием инволютивных процессов. Так, длина нижнего сегмента в группе лиц «молодого» возраста (1) составила 89,4+6,6, в группе 40-65 лет (2) - 86,68+5,1 и в группе 65 лет и старше (3) -82,44+6,7 (1-2, р < 0,0001; 2-3, р < 0,0001). Если учесть, что, согласно рекомендациям, высота верхнего сегмента тела рассчитывается путем вычитания нижнего сегмента из роста, понятно, что величина отношения В/Н возрастает, а зна-
чит пороговое значение В/Н < 0,86 становится более специфичным для выявления долихосте-номелии. Неудивительно, что, согласно нашим данным, у 85,9% лиц старше 65 лет могла быть диагностирована долихостеномелия, так как хотя бы один из диагностических коэффициентов у них удовлетворял рекомендованным критериям.
С возрастом отмечено увеличение числа одновременно выявляемых коэффициентов. Так, у лиц молодого возраста в сравнении с группой 65 лет и старше одновременно 1 и более коэффициентов определялись у 54,1 и 85,9%% (р < 0,05);
2 и более - у 15,8 и 57,8%% (р < 0,0001); 3 и более -у 5,7 и 21,9%% ( р < 0,005) соответственно.
Увеличение частоты встречаемости вышеуказанных коэффициентов с возрастом было подтверждено также данными корреляционного анализа (р < 0,05). Это позволило сделать вывод об уменьшении значимости данных коэффициентов в диагностике ДСиФ у лиц старше 40 лет. Таким образом, проведенный анализ позволяет поставить под сомнение возможность диагностики долихостеномелии при наличии лишь одного из рекомендуемых коэффициентов.
Оценка диагностической мощности четырех перечисленных коэффициентов долихостено-мелии выполнена нами в специально сформированной группе лиц с системным вовлечением соединительной ткани (СВСТ), которое было рассчитано по методике, описанной в ревизованных Гентских критериях (2010). Оказалось, что у лиц старше 40 лет чувствительность и специфичность коэффициентов Р/Р и С/Р не превышает 50%. Наибольшей диагностической мощностью обладают коэффициенты РР/Р и В/Н, а в случае сочетания двух последних коэффициентов специфичность в распознавании СВСТ достигает 94,5%. Полученные нами данные объясняют позицию авторов Гентских критериев [11], рекомендующих использовать для выявления долихостеномелии именно сочетание этих двух коэффициентов.
Одной из задач проведенного исследования являлась оценка встречаемости ДСиФ у лиц старших возрастных групп. Руководствуясь алгоритмом, изложенным в Российских рекомендациях (2009) по ННСТ, изучена встречаемость ДСиФ среди лиц старше 40 лет. Согласно нашим данным, наиболее распространённым диспла-стическим синдром среди лиц старших возрастных групп является марфаноидная внешность (24,4%); у 10,9% выявлен элерсоподобный
фенотип. Пролапс митрального клапана и марфа-ноподобный фенотип у пациентов этой группы выявлен с одинаковой частотой (2,4% случаев).
Таким образом, классифицируемые синдромы и фенотипы определялись у 40,1% обследованных. В 60 % случаев у пациентов старших возрастных групп не было убедительных данных для диагностики одного из ДСиФ. Необходимо отметить, что при сопоставлении встречаемости различных ДСиФ у лиц молодого возраста и пациентов старше 40 лет выявлено существенное перераспределение внутри группы классифицируемых синдромов.
У лиц старше 40 лет чаще, чем у молодых, выявлялся МВ и ЭПФ (24,4 и 13,9%, р < 0,05; 10,9 и 1,4% соответственно, р < 0,001). В то же время МПФ, не выявленный у лиц молодого возраста, в группе старше 40 лет был диагностирован у 4 пациентов (2,4% случаев). Понятно, что выявление МПФ у лиц старших возрастных групп связано с появлением в этой группе лиц с клинически значимым расширением аорты, а более частое определение ЭПФ у этой категории лиц объясняется большей встречаемостью у них кожных признаков ДЭГ.
У пациентов старше 40 лет значительно реже, чем у молодых выявлялся пролапс митрального клапана (2,4 и 11,0% соответственно, р < 0,01), что согласуется с нашими данными [16] и мнением ряда авторов [17] о более редкой встречаемости этой патологии у лиц старше 50 лет. Уменьшение встречаемости ПМК с возрастом можно объяснить снижением эластичности створок клапана и присоединением склеродегенеративных изменений. Немаловажными причинами являются достаточная условность избранного порога ЭхоКГ диагностики (более 2 мм) и необходимость учитывать в процессе диагностики ПМК другие клинические и инструментальные данные (семейный анамнез, признаки системного вовлечения соединительной ткани, толщину створок МК, наличие митральной регургита-ции). Хочется отметить, что частота выявления пролапса митрального клапана у лиц старших возрастных групп, полученная нами, практически полностью совпала с данными Фремин-геймского исследования [18].
Выводы
1. Распространенность признаков, которые принято ассоциировать с наследственными нарушениями соединительной ткани, чрезвычайно велика и изменяется по мере присоединения инволютивных процессов. Лишь у 1,2% обсле-
дованных лиц старше 40 лет не удается выявить внешних и/или висцеральных признаков ди-зэмбриогенеза.
2. В процессе старения наблюдается закономерное увеличение встречаемости кожных признаков дизэмбриогенеза, снижаются показатели мобильности суставов. Наименее подвержены возрастным и гендерным влияниям костные признаки дизэмбриогенеза.
3. Инволютивные процессы оказывают заметное влияние на величину коэффициентов, применяемых для оценки соотношений частей тела. Диагностику долихостеномелии следует проводить с использованием сочетания двух коэффициентов: отношения размаха рук к росту и верхнего сегмента тела к нижнему.
4. Различные ДСиФ встречаются среди пациентов старших возрастных групп примерно в 40% случаев. Распределение различных синдромов внутри классифицируемых ДСиФ изменяется с возрастом. У лиц старше 40 лет возрастает частота выявления марфаноидной внешности, марфаноподобного и элерсоподобного фенотипов и уменьшается встречаемость пролапса митрального клапана.
Литература
1. Нечаева, Г.И. Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани. Современные подходы к диагностике и лечению / Г.И. Нечаева, И.В. Друк. - М. : Медицинская книга, 2008. - 172 с.
2. Шиляев, Р.Р. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых / Р.Р. Шиляев, С.Н. Шальнова // Вопр. современной педиатрии. - 2003. - Т. 2, № 5. - С. 61-67.
3. Клеменов, А.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / А.В. Клеме-нов. - М., 2005. - 136 с.
4. Мартынов, А.И. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца / А.И. Мартынов [и др.] // Междунар. мед. журнал. - 1998. -№ 1. - С. 17-22.
5. Земцовский, Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. Аналитический обзор / Э.В. Земцовский. - СПб., 2007. - 80 с.
6. Наследственные нарушения соединительной ткани (Российские рекомендации) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. - № 6. - прил. 5. - 24 с.
7. De Paepe, A. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome / A. De Paepe [et al.] //
American Journal of Medical Genetics. - 1996. -№ 62. - Р. 417-426.
8. Beighton, P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 / P. Beighton [et al.] // American Journal of Medical Genetics. -1998. - №77 (1). - Р. 31-37.
9. Beighton, P. International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin. 1986 / P. Beighton [et al.] // Am. J. of Medical Gen. - 1988. - Vol. 29. - P. 581-594.
10. Grehame, R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) / R. Grehame, A. Bird, A. Child //J Rheumat. - 2000. - № 27(7). -P. 1777-1779.
11. Loeys, B.L. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome / B.L. Loeys [et al.] // J Med Genet. - 2010. - № 47 (7). - P. 476-785.
12. Евтушенко, С.К. Дисплазия соединительной ткани в неврологии и педиатрии / С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко. -Донецк : ИД «Заславский», 2009. - 361 с.
13. Краснопольская, Н.С. Внешние стигмы дисморфогенеза при малых аномалиях сердца и их взаимосвязь с эхокардиографическими изме-
нениями у молодых людей в возрасте 20-24 лет / Н.С. Краснопольская, Н.С. Яшина, Е.А. Григо-ричева // Сибирский медицинский журнал. -200S. - № 3. - С. S4-SS.
14. Нечаева, Г.И. Диагностика дисплазии соединительной ткани у лиц среднего и пожилого возраста в практике семейного врача / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, И.Ю. Калинина // Семейный врач. - 2003. - № 3. - С. 34-3б.
15. Сапин, М.Р. Анатомия человека : учебник в 3 т. / M.R Сапин, Г.Л. Билич. - M. : ГЭОТАР-Mедиа, 2007. - T. 1. - б08 с.
1б. Земцовский, Э.B. Пролапс митрального клапана. Mонография / Э.В. Земцовский. -СПб. : Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 2010. - 1б0 с.
17. Остроумова, О.Д. Пролапс митрального клапана - норма или патология? / О.Д. Остроумова, О.Б. Степура, О.О. Mельник // РMЖ. -2002. - Т. 10 - № 2S. - С. 1314-1317.
1S. Freed L.A. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature
ofechocardiographic features in the Framingham Heart Study / L.A. Freed [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - V. 40. - P. 129S-1304.
E.B. Bюmрих
тел.: 273-64-56; +7-911-961-85-35 e-mal: 273evv6456@mail.ru
