......................................W 616-33 - 002 - 07 - 053.2..................................................................................................................................................................................................doi 10.37903/sma.2020.2.40
i ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ АТРОФИЧЕСКОГО ГАСТРИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Спивак Е.М.
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России
150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5, E-mail: [email protected]
Спивак Евгений Маркович: [email protected]
Резюме. В статье представлен обзор исследований, посвященных различным аспектам формирования атрофического процесса в слизистой оболочке желудка, а также методов диагностики атрофического гастрита у детей и подростков. Показано, что в абсолютном большинстве случаев у этой категории пациентов наблюдаются морфологические признаки неопределенной атрофии, а истинный атрофический гастрит встречается в единичных случаях. Рутинное морфологическое исследование с применением визуально-аналоговой шкалы, а также метод определения сывороточных концентраций гастрина и пепсиногенов (гастропанель) имеют существенные ограничения в диагностике атрофического гастрита в детском и подростковом возрасте. Морфометрический анализ клеточного состава фундальных и пилорических желез существенно увеличивает информативность патогистологического исследования и позволяет разграничить неопределённую и истинную атрофию слизистой оболочки желудка.
Ключевые слова: атрофический гастрит, дети, подростки
i FEATURES OF DIAGNOSIS OF ATROPHIC GASTRITIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS
Spivak E.M.
Yaroslavl State Medical University 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutionary str. 5
Summary. The article presents a review of studies on various aspects of the formation of atrophic process in the gastric mucosa, as well as methods of diagnosis of atrophic gastritis in children and adolescents. It is shown that in the absolute majority of cases in this category of patients there are morphological signs of indeterminate atrophy, and true atrophic gastritis occurs in isolated cases. Routine morphological examination using a visual-analog scale, as well as a method for determining serum concentrations of gastrin and pepsinogens (Gastropanel) have significant limitations in the diagnosis of atrophic gastritis in childhood and adolescence. Morphometric analysis of the cellular composition of the fundal andpyloric glands significantly increases the information content of pathohistological research and allows to distinguish between undefined and true atrophy of the gastric mucosa.
Keywords: atrophic gastritis, children, adolescents
Атрофический гастрит (АГ) - одна из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. Согласно классической концепции P.Correa появление атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ) является важнейшим этапом канцерогенеза [15] и в десятки раз повышает риск развития аденокарциномы [24]. Несмотря на большое число работ, посвященных АГ, педиатрические аспекты данного заболевания остаются малоизученными [12].
В последние годы даже само определение атрофии применительно к СОЖ подвергается переосмыслению. Известный американский морфолог R.M.Genta предложил считать ее критериями необратимую утрату желез желудка с замещением их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием [16,17]. При отсутствии указанных признаков, но малом числе желез в препарате СОЖ заключение о наличии или отсутствии атрофии можно сделать по результатам повторной биопсии, но не ранее, чем через полгода после эрадикации Нр или отмены нестероидных противовоспалительных препаратов [1].
Некоторые авторы в качестве признаков атрофии рассматривают уменьшение толщины СОЖ, снижение глубины ее желез, ямок и шеек, высоты поверхностного эпителия. Однако, они не могут быть признаны надежными критериями развития атрофического процесса, что связано с
крайней степенью вариабельности морфологии СОЖ и отсутствием четких нормативов ее параметров. Истончение СОЖ в условиях патологии нередко связано с замещением специализированных эпителиоцитов более примитивными клетками, в частности, мукоцитами, что может приводить не к уменьшению, а, напротив, к увеличению размеров желудочных желез. Кроме того, СОЖ, особенно у детей и подростков обладает высокими регенераторными возможностями и способна со временем полностью восстанавливать свою первоначальную структуру [3,22].
Воспаление при хроническом гастрите сопровождается появлением смешанной клеточной инфильтрации СОЖ, которая в сочетании с отеком приводит к раздвиганию желез, имитируя снижение их количества в препарате, а, следовательно, наличие атрофии. В случае уменьшения активности процесса эти изменения регрессируют, что выявляется при повторном гистологическом исследовании. Для описания такой морфологической картины используется термин «неопределенная атрофия» [2,4].
Согласно современным данным атрофический процесс в СОЖ может касаться одного вида специализированных клеток без явной деструкции ее желез. Классическим примером является избирательное поражение обкладочных клеток антителами при аутоиммунном гастрите [10,12]. Гибель специализированных клеток характерна для тяжелого длительно текущего воспаления, ассоциированного с Нр. Данный инфект продуцирует ряд факторов, активирующих нейтрофилы, в результате чего выделяются протеазы, разрушающие гландулоциты и стволовые клетки-предшественники. В фундальных железах уменьшается, прежде всего, число главных, в пилорических - париетальных клеток [11,20]. При сохранной способности к регенерации возможно полное восстановление структуры и клеточного состава желез. В тех случаях, когда процесс клеточного обновления нарушен, место специализированной ткани занимает экстрацеллюлярный матрикс или фибробласты, что соответствует понятию истинной атрофии в ее классическом понимании. Другой путь развития СОЖ при утрате части специализированных клеток - образование на их месте метаплазированного эпителия, что отражает качественную сторону атрофии [25].
Кишечную метаплазию рассматривают в качестве неопухолевого изменения клеточного фенотипа, возникающего в ответ на неблагоприятные условия среды; при этом новый фенотип является следствием соматических мутаций стволовых клеток или же результатом эпигенетических нарушений, приводящих к расстройствам дифференцировки клеток-предшественников. При длительно сохраняющемся воздействии патогенного фактора популяция клеток с нарушенным генотипом становится доминирующей, и зона метаплазии расширяется [24].
Существенную эволюцию претерпели представления о взаимосвязи атрофического процесса в СОЖ и возраста. Долгое время считалось, что для формирования атрофии требуется несколько десятилетий, когда хронический гастрит постепенно трансформируется в атрофический. Однако, в конце прошлого столетия появилась другая точка зрения, базирующаяся на исследованиях японских ученых. Так, в работе M.Asaka e.a. (1995) приводятся результаты обследования репрезентативной группы больных различного возраста, которые не имели клинических признаков заболевания желудка, но у части из них обнаруживался Нр. Сопоставляя результаты патоморфологической оценки гастробиоптатов и частоту выявления классических признаков атрофии СОЖ, авторы пришли к заключению о том, что главным фактором ее развития следует считать не возраст, а именно Нр-инфекцию [14], что было неоднократно подтверждено в более поздних исследованиях [5,6,18,20].
К настоящему времени в литературе имеется большое число сообщений о возможности развития атрофии СОЖ у подростков и даже детей; при этом частота ее выявления весьма сильно разнится. Так, некоторые авторы при обследовании больших групп пациентов этого возраста с Нр-ассоциированной патологией верхних отделов пищеварительного тракта не зарегистрировали АГ [19]. В работе P.ArcЫla e.a. (2012) приведены данные наблюдения за 826 колумбийскими детьми в возрасте от 1 до 16 лет, большинство из которых (58,96 %) были Нр-инфицированными. Авторы обнаружили атрофию СОЖ только в 0,7 %, а кишечную метаплазию в 1 % случаев [13]. Более высокая частота атрофии СОЖ у детей установлена японскими исследователями S.Kato e.a. (2008). При анализе материалов гастробиопсии, полученных от 196 детей аналогичного возраста (1-16 лет), было выявлено, что она встречается только у Нр-инфицированных в 10,7 % случаев в
антральной области и в 4,2 % в теле желудка. Установлена прямая связь появления атрофических изменений в СОЖ с активностью воспаления, степенью обсемененности Нр; одновременно отсутствовала статистически значимая корреляция с возрастом [21]. О редкости обнаружения атрофии СОЖ в детском и подростковом возрасте сообщают также российские исследователи [4,7,9].
Важнейшим вопросом, ответ на который имеет не только научное, но и прикладное значение, является обратимость атрофии. Как справедливо отмечает Л.И.Аруин (1998), еще совсем недавно сама его постановка была бы невозможной, так как атрофия считалась тупиковым процессом [1]. Однако, благодаря полученным новым данным, в настоящее время он становится вполне правомочным. В этой связи следует, на наш взгляд, остановиться на двух общих положениях. Во-первых, как указывалось выше, важнейшим фактором развития АГ является Нр. Отсюда возникает закономерный вопрос: может ли эрадикация Нр прервать каскад Карреа и привести к обратному развитию атрофии как предракового состояния? Во-вторых, при хроническом воспалении в СОЖ меняются темпы клеточного обновления и апоптоза. При условии, что скорость протекания и интенсивность этих двух биологических процессов может вернуться к своим нормальным значениям, создаются теоретические предпосылки для обратного развития атрофии. Однако, хорошо известно, что после эрадикации показатели пролиферации почти всегда нормализуются, тогда как уменьшение признаков атрофии наблюдается у значительно меньшей доли пациентов. По мнению Л.И.Аруина с соавт. (1998, 2009) это несоответствие можно объяснить апоптозом, который, в свою очередь, связан с мутациями стволовых клеток. По мере накопления повреждений ДНК в определенный момент времени клетка приобретает другой фенотип. Классическим примером данного положения является феномен кишечной метаплазии, при которой в СОЖ появляются клетки совершенно иного фенотипа, имеющие другие темпы пролиферации и апоптоза [1,2].
По современным представлениям существует два принципиально различных пути развития атрофии. При первом пролиферативный компартамент подвергается деструкции вследствие прямого повреждения или воспаления. При втором избирательная деструкция специализированных клеток происходит в условиях сохранения стволовых. В этом случае устранение причинного фактора может привести к регенерации главных и обкладочных клеток и к полному структурно-функциональному восстановлению СОЖ. Даже в тех случаях, когда отдельные железы и связанные с ними стволовые клетки полностью разрушены, их замещение может происходить за счет элементов интактных желез соседних ямок. Наличие кишечной метаплазии существенно ограничивает возможности обратимости атрофии, так как в этом случае железистые единицы желудочного эпителия замещаются новообразованными криптами, пролиферация которых способствует дальнейшему расширению зоны метаплазии. В этой ситуации обратимость последней вызывает сомнения [26].
Данные об обратимости атрофии СОЖ весьма противоречивы и касаются только взрослых пациентов. Одним из первых было репрезентативное исследование, проведенное в Колумбии, в котором приняло участие 852 человека, инфицированных Нр. Повторные гастробиопсии выполнялись через 36 и 72 месяца после курса терапии. Было установлено, что частота регрессии атрофии при условии эрадикации Нр составила 7,5 %, а кишечной метаплазии - 4,4 % [23]. На основании мета-анализа 12 исследований (суммарно 2658 больных) сделано заключение о том, что эрадикация Нр оказывает положительный эффект на течение атрофии, но не влияет на кишечную метаплазию [26].
В клинической гастроэнтерологии широко используется неморфологический метод диагностики АГ, разработанный финскими учеными (фирма ВюЬк), основанный на определении в сыворотке крови биомаркеров функционального состояния СОЖ: гастрина-17 ^-17), пепсиногенов I и II (Pg I и Pg II), а также их соотношения (Pg II). Атрофия слизистой оболочки антрума проявляется снижением G-17 из-за потери G-клеток, вырабатывающих этот гормон. Атрофия слизистой оболочки тела желудка, напротив, сопровождается повышением G-17 в сочетании с уменьшением Pg I и соотношения Pg II, что связано с активированием механизма отрицательной обратной связи регулирования кислотообразования посредством гастрина. Одновременное снижение всех трех биомаркеров - признак мультифокального АГ [24]. Однако, применение данной методики диагностики АГ у детей и подростков дает неоднозначные
результаты. Наши исследования, выполненные у 139 пациентов с Нр-ассоциированным хроническим гастритом 7 - 17 лет, показали, что изменения сывороточных уровней G-17, Pg I и Pg II не коррелируют с признаками атрофии СОЖ, а, следовательно не могут рассматриваться в качестве диагностических критериев последней [8].
Основным методом диагностики АГ в клинике считается морфологический с использованием визуально-аналоговой шкалы. Однако ее использование в педиатрической гастроэнтерологии имеет ряд ограничений [7]. Это связано, прежде всего, с тем, что у детей и подростков в абсолютном большинстве случаев встречается не истинная, а неопределенная атрофия, обусловленная, как уже указывалось выше, смешанной клеточной воспалительной инфильтрацией и отеком СОЖ, что создает ложное впечатление о разрежении ее желез в препарате. Кроме того, даже истинная атрофия СОЖ часто имеет гнездный характер, и далеко не всех случаях биопсийный материал берется из «нужного» участка.
Учитывая все изложенное выше, мы предлагаем дополнить стандартное патогистологическое исследование материалов гастробиопсии морфометрическим анализом клеточного состава желез СОЖ. Как показывают проведенные в нашей клинике исследования, снижение числа специализированных клеток (главных в фундальных и обкладочных в пилорических железах) в тех случаях, когда редукция указанных клеточных пулов сохраняется при динамическом наблюдении, позволяет осуществить дифференциацию между неопределенной и истинной атрофией [9]. Выводы:
1.Развитие атрофического процесса в слизистой оболочке желудка возможно уже в детском и подростковом возрасте, однако в абсолютном большинстве случаев у этой категории пациентов наблюдаются морфологические признаки неопределенной атрофии, а истинный атрофический гастрит встречается в единичных случаях.
2.Рутинное морфологическое исследование с применением визуально-аналоговой шкалы в диагностике атрофического гастрита у детей и подростков имеет ряд ограничений.
3.Метод определения сывороточных концентраций гастрина и пепсиногенов не имеет достаточной информативности в отношении выявления атрофии слизистой оболочки желудка у пациентов детского и подросткового возраста.
4.Морфометрический анализ клеточного состава фундальных и пилорических желез существенно увеличивает информативность патогистологического исследования и позволяет разграничить неопределённую и истинную атрофию слизистой оболочки желудка.
Литература:
1. Аруин Л. И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Триада-Х, 1998. - 496 с.
2. Аруин Л. И, Кононов А.В., Мозговой С.И. Атрофический гастрит: проблемы основания морфологического диагноза (Материалы к пересмотру международных классификаций OLGA и ATROPHYCLUB) // Актуальные вопросы патологической анатомии. Материалы Ш съезда Российского общества патологоанатомов. - Самара, 2009. - Т.1 - С. 5 - 8.
3. Баженов С.М., Дубенская Л.И. Морфологическая диагностика хронического атрофического гастрита с позиций общей патологии, физиологии роста и развития слизистой оболочки желудка // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журнал. -2013. - Т. 12. - Вып. 1. - С. 1 - 13.
4. Левит Р.М., Спивак Е.М., Надежин А.С., Аккуратова И.С. К вопросу об атрофическом гастрите в детском возрасте // Вопросы детской диетологии. - 2013. - Т.11. - № 2. - С. 63 - 65.
5. Нижевич А.А., Валеева Д.С. Инфекция Helicobacter pylori в детском возрасте: современные аспекты диагностики и лечения. В кн. Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Хавкин А.И. (ред.) Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2017. - С. 129 -201.
6. Поздеев О.К., Поздеева А.О., Валеева Ю.В., Гуляев П.Е. Механизмы взаимодействия Helicobacter pylori с эпителием слизистой оболочки желудка. 1.Факторы, способствующие успешной колонизации // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8. - № 3. - С. 273 - 283.
7.Сидоркин А.О. Клинико-морфологические сопоставления при атрофическом гастрите у детей и взрослых. Автореферат канд. дисс. - СПб, 2011. - 19 с.
8. Спивак Е.М., Левит Р.М., Кормщиков И.С. Оценка плазменных уровней гастрина и пепсиногенов при хроническом гастродуодените у детей //Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2014. - Т.12. - Вып.4. -С. 33 - 37.
9. Спивак Е.М., Левит Р.М., Аккуратова И.С., Надежин А.С. Хронический гастродуоденит у детей: клинические варианты, особенности диагностики и лечения. Ярославль: Филигрань, 2016. - 172 с.
10. Спивак Е.М., Левит Р.М. Современные представления об аутоиммунном гастрите в детском возрасте // Вопросы детской диетологии. - 2017. - Т.15. - № 1. - С. 25 - 29.
11. Спивак Е.М., Аккуратова И.С., Манякина О.М. Характеристика клеточных субпопуляций желез слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите у подростков и лиц молодого возраста // Избранные труды общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов «Детская гастроэнтерология-2019». М.-СПб, 2019. - Т.1. - С.213 - 222.
12. Хавкин А.И., Волынец Г.В. Хронический гастрит у детей. В кн. Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Хавкин А.И. (ред.) Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2017. - С. 277 - 348.
13. Archila P., Tovar L., Ruiz M. Histological characteristics of chronic gastritis reported in gastric biopsies from children aged 1 to 16 years at the Hospital Infantile de San José from September 2008 to September 2010 // Revista Colombiana de Gastroenterologia. - 2012. - № 27.2. - Р. 74 - 79.
14. Asaka M., Kato M., Kudo M. e.a. Relationship between Helicobacter pylori infection, atrophic gastritis and gastric carcinoma in a Japanese population // Eur. J. Gastroentrol. Hepatol. - 1995. - Vol. 7 (suppl.). - Р. 7 - 10.
15. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process - First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention // Cancer Res. -
1992. - Vol. 52. - Р. 6735 - 6740.
16. Genta R. M. Atrophy, metaplasia and dysplasia: are they reversible? // Ital. J. Gastroenterology. Hepatol. - 1998. - Vol. 30 (suppl. 3). - Р. 324 - 325.
17. Genta R. M. Defining atrophic gastritis and grading gastric atrophy: New challenges beyond the Sydney System // Helicobacter pylori. Springer Netherlands. - 1998. - Р. 215 - 223. 18. Hatakeyama M. Structure and function of Helicobacter pylori cag, the first-identified bacterial protein involved in human cancer. Proceeding of the Japan Academy. Series B: Physical and Biological Science. - 2017/ - Vol. 93. -№ 4. - P. 196 - 219.
19. Hoepler W. Gastric phenotype in children with Helicobacter pylori infection undergoing upper endoscopy // Scandinavian J. of Gastroenterology. - 2011. - Vol. 46. - № 3. - Р. 293 - 298.
20. Jin-Su Jan. Changes in treatment strategies for Helicobacter pylori infection in children and adolescents in Korea // Pediatr. Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. - 2019. - Vol. 22. - № 5. -P.417 - 430.
21. Kato S., Kikuchi S., Nakajima S. When does gastric atrophy develop in Japanese children? // Helicobacter. - 2008. - Vol. 13. - № 4. - Р. 278 - 281.
22. Malfertheiner P. Gastric Atrophy Reversible or Irreversible after Helicobacter pylori Eradication-An Open Question // Digestion. - 2011. - Vol. 83. - № 4. - Р. 250 - 252.
23. Mera R., Fontham L., Bravo E. e.a. Long term follow up of patients treated for Helicobacter pylori infection // Gut. - 2005. - Vol. 54. - Р. 1536 - 1540.
24. Sepponen P., Maaroos H.I. Chronic gastritis // Scand.J. Gastroenterology. - 2015. - Vol. 50. - № 6. -P. 657 - 667.
25. Shirokova N.Y., Orinskaya N.Y., Davydova D.A. Intestinal metaplasia of antral superficial-foveolar epithelium in children with atrophic gastritis // J. Pediatr. Res. - 2017. - Vol. 4/ - № 1. - P. 6 - 11.
26. Wang J., Xu L., Shi R. e.a. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Digestion. - 2011. - Vol. 83. - Р. 253 - 260.