CC BY
42
Особенности бронхолитической терапии у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями
Н.Н. Мещерякова
Сочетание легочной патологии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является достаточно частым, и особенно это касается хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ). Сочетание ХОБЛ и ССЗ в первую очередь обусловлено наличием общих факторов риска, таких как курение и возраст больного. В многочисленных международных исследованиях показана взаимосвязь ХОБЛ с ССЗ: так, около 50% больных ХОБЛ старше 50 лет страдают ССЗ - ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью [1-3].
Как ХОБЛ, так и ССЗ могут вызывать диспноэ, поэтому при сочетанной патологии не всегда просто определить, какое из заболеваний стало причиной появления или усиления одышки и требует вмешательства в первую очередь. Кроме того, обострение ХОБЛ посредством гипоксемии и повышенной работы дыхания может оказывать неблагоприятное влияние на уже поврежденный миокард, а сердечная недостаточность, в свою очередь, может ухудшать газообмен и гипоксию тканей. Существенным механизмом влияния ХОБЛ на ССЗ является гипервоздушность легких: возросший объем легких подвергает компрессии сердце, неблагоприятно действуя на гемодинамику.
ХОБЛ часто ассоциирована с риском нарушений сердечного ритма (наджелудочковых или желудочковых), что подтверждается данными многочисленных исследований. В одном из исследований на протяжении 13 лет под наблюдением находилось около 20000 человек, при этом внезапная смерть регистрировалась вдвое чаще у больных ХОБЛ. Из этого можно заключить, что сердечные аритмии служат важным фактором риска летального исхода во время обострения ХОБЛ.
Таким образом, и сердечно-сосудистая патология существенно влияет на течение ХОБЛ, и обострение ХОБЛ, в свою очередь, часто приводит к нарушению функции сердца [4].
Наталия Николаевна Мещерякова - канд. мед. наук, ст. научн. сотр. лаборатории гуманистических исследований НИИ пульмонологии Росздрава.
Еще один важный аспект при сочетании патологии легких и сердечно-сосудистой системы - безопасность бронхолитической терапии, прежде всего, ингаляционных р2-агонистов. Стимуляция этими препаратами р2-адрено-рецепторов миокарда может увеличивать потребность миокарда в кислороде (вследствие положительных инотроп-ного и хронотропного эффектов), а также вызывать развитие нарушений ритма. Положительный хронотропный эффект может иметь следствием укорочение диастолы со снижением перфузии коронарных артерий. Увеличение потребности миокарда в кислороде и неэффективность гемодинамики приводят к усугублению гипоксемии. Поэтому вопрос о безопасности применения р2-агонистов при сочетанной сердечно-сосудистой патологии столь актуален [5].
Особенности р2-агониста длительного действия формотерола
Эксперты GOLD (Глобальной инициативы по ХОБЛ) рекомендуют применять р2-агонисты длительного действия (ДД) начиная со среднетяжелой стадии ХОБЛ. В многочисленных исследованиях было показано, что применение р2-агонистов ДД (в частности, формотерола) снижает интенсивность диспноэ (уровень доказательности А), которое является общим симптомом у больных с ХОБЛ и ССЗ [6]. При приеме формотерола происходит оптимизация вентиляционно-перфузионных отношений, улучшается мукоцилиарный транспорт, уменьшается отек слизистых оболочек бронхов. Обладая высокой терапевтической эффективностью в отношении бронхиальной проходимости и снижения гипервоздушности, формотерол оказывает существенное положительное влияние на условия функционирования сердечно-сосудистой системы. Степень этого позитивного влияния значительно превосходит его потенциальные нежелательные кардиальные эффекты, которые могут проявляться при дозах, значительно превышающих средние терапевтические. Поэтому р2-агонисты ДД могут с успехом применяться у больных ХОБЛ в сочетании с ССЗ [3].
Важнейшее место в терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы (БА) в последней версии междуна-
Ат* j Пульмонология и аллергология 39
www.atmosphere-ph.ru
Ж А ТИМОС
(Ьгтмпт&ппп tP НАИГ/ЛЛЯЯ" tOO лпл
фармотєрол 12 мкг/доэа; f 00 доз
fa-arQWKт дл^тшльного дєііптвня
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХОБЛ
ЕДИНСТВЕННЫЙ ФОРМОТЕРОЛ в виде дозированного аэрозольного ингалятора
гШ§Ш
МИ ШН М'М*ШИ
ООО 'КЬЕЗИ Флрмшпсиютикппс'
101 S0&, г. Мое*аэ, ул Лесная, д 43, офис 701 Тел. {44£ф 96'/ 12 1Э-. фа*с: 12 11
родного руководства по лечению БА (0!ЫА-2006) отводится комбинации р2-агонистов ДД и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Добавление р2-агонистов ДД к низким, средним и высоким дозам ИГКС улучшает контроль БА (благодаря синергизму действия на молекулярном и рецепторном уровне противовоспалительный эффект дости-
гается меньшими дозами ИГКС). Анализ данных клинических исследований показал, что добавление р2-агонистов ДД к различным дозам ИГКС обеспечивает более выраженный эффект, чем удвоение дозы ИГКС, в отношении симптомов БА, функции внешнего дыхания и потребности в препаратах для облегчения симптомов. Отличительной особенностью формотерола является быстрое начало действия, что весьма важно для больных БА [7].
У больных БА и особенно ХОБЛ часто имеются изменения со стороны не только системы дыхания, но и других органов и систем, прежде всего, сердечнососудистой. Поэтому контроль безопасности применения р2-аго-нистов должен включать монито-рирование ЭКГ (в первую очередь, длительности интервала QT), а также уровней калия и глюкозы в сыворотке крови. Для снижения риска нежелательных эффектов необходимо точное соблюдение рекомендованных доз и использование высокоэффективных средств доставки лекарств.
Сравнительная безопасность различных ингаляционных устройств формотерола Наиболее распространенным средством ингаляционной доставки формотерола в настоящее время являются порошковые ингаляторы (ПИ). ПИ активируются вдохом пациента и обеспечивают более стабильную доставку препарата в легкие, чем дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ); кроме того, ПИ не содержат пропеллента. Однако для активации некоторых ПИ необходимо значительное инспираторное усилие, которое не могут создать пациенты с тяжелой патологией дыхательных путей, а использование ДАИ более привычно для многих пациентов и не требует для активации ингалятора таких усилий. Эти факторы, а также запреще-
ние Монреальским протоколом использования в качестве пропеллента фреонов послужили предпосылками для разработки Атимоса - бесфреонового ДАИ формотерола на основе пропеллента гидрофторалкана-134а (ГФА) и технологии Модулит.
Эффективность ингаляционных препаратов (в частности, в виде ДАИ) определяется физическими характеристиками образуемого аэрозоля. Размер частиц и скорость струи аэрозоля на выходе из устройства определяют количество препарата, которое достигает своей точки приложения в легких, т.е. существенно влияют как на клиническую эффективность, так и на переносимость. Технология Модулит, используемая при производстве Атимоса, позволяет достигать заданных характеристик аэрозоля, который создают ДАИ на основе ГФА. Это обеспечивается путем тонкой подстройки параметров, к которым относятся состав и количество дополнительных растворителей и нелетучих компонентов раствора, геометрия устья активатора, объем и давление пропеллента. В результате в ДАИ-ГФА с технологией Модулит увеличивается доля респира-бельных частиц аэрозоля размером 1,1-4,7 мкм, которые попадают в бронхи, по сравнению с фреонсодержащими ДАИ, где основная масса частиц аэрозоля из-за их большего размера оседает в верхних дыхательных путях.
Вопрос об эквивалентности действия формотерола в виде ДАИ-ГФА и ПИ изучался в ряде исследований. Во Франции было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное плацебоконтролируемое исследование сравнительной эффективности у больных БА разовой дозы 12 мкг формотерола в виде ДАИ-ГФА (Атимос) и формотерола в виде ПИ Аэролайзер [8]. И формотерол ПИ, и формотерол ДАИ превосходили плацебо по 12-часовой динамике объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Данное исследование показало, что разовая доза формотерола ДАИ эквивалентна разовой дозе формотерола ПИ: за 12-часовой период наблюдения фор-мотерол ДАИ улучшил показатели функции внешнего дыхания в той же степени, что и формотерол ПИ. Медиана времени до начала бронхорасширяющего эффекта фор-мотерола в случае ДАИ была меньше (5 мин), чем при использовании ПИ (7,5 мин). Средняя величина максимальной бронходилатации была одинаковой при использовании обоих ингаляторов формотерола, а длительность бронходилатации (время поддержания ОФВ1 на уровне, превышающем исходный на 12%) оказалась при использовании ДАИ большей, нежели при использовании ПИ. Улучшение функции внешнего дыхания сохранялось дольше 720 мин после ингаляции формотерола с помощью ДАИ у 51% больных, а после применения ПИ - у 33%.
Ни один из пациентов, участвовавших в исследовании, после ингаляции формотерола не отмечал таких нежелательных эффектов, как тремор рук, нарушения сна, мышечные судороги, тошнота или аллергические реакции. В течение 12 ч после ингаляции формотерола через каждое из устройств не обнаруживалось клинически значимо-
Время, мин -Формотерол ДАИ -«-Формотерол ПИ
-Плацебо
Рис. 1. Динамика концентрации глюкозы в сыворотке в течение 12 ч после ингаляции препаратов.
- Формотерол ДАИ
Время, мин -Формотерол ПИ
-Плацебо
Рис. 2. Динамика концентрации калия в сыворотке в течение 12 ч после ингаляции препаратов.
Ц00 200/ 300 40СГ
Время, мин
-Формотерол ДАИ -■—Формотерол ПИ
-Плацебо
Рис. 3. Изменение длительности интервала ОТ после ингаляции формотерола (ДАИ или ПИ, кумулятивная доза 12, 24, 48, 96 мкг) или плацебо.
го влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность комплекса ОЯБ, интервалов РЯ и ОТ.
Концентрация глюкозы в сыворотке во всех терапевтических группах колебалась во времени, поскольку после ингаляции препаратов пациенты принимали небольшое количество пищи. Повышение гликемии по сравнению с
Рис. 4. Изменение ЧСС после ингаляции формотерола (ДАИ или ПИ, кумулятивная доза 12, 24, 48, 96 мкг) или плацебо.
плацебо достигало уровня статистической значимости через 2 и 4 ч после ингаляции любой из форм активного препарата (рис. 1). Уровень калия в сыворотке также колебался с течением времени во всех группах, но без статистически значимых различий между тремя терапевтическими группами (рис. 2).
При оценке сердечно-сосудистой безопасности оказалось, что по влиянию на интервал QT оба препарата фор-мотерола сравнимы с плацебо и в терапевтических дозах значимо не изменяют продолжительность интервала QT
(рис. З). Формотерол ДАИ-ГФА (Атимос) достоверно не отличается по влиянию на интервал QT от формотерола ПИ. Аналогичная картина наблюдается в отношении влияния препаратов на 4CC: достоверных изменений 4CC не было обнаружено во всех трех группах (рис. 4).
Таким образом, формотерол в виде ДАИ с пропеллен-том ГФА (Атимос) сопоставим по эффективности и безопасности с ПИ формотерола. Более того, бронхорасширяющее действие Атимоса развивается несколько быстрее (медиана б мин), чем формотерола в виде ПИ (медиана 7 мин), а его длительность больше. Отсутствие клинически значимых нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании в терапевтических дозах позволяет рекомендовать Атимос к применению у пациентов с сочетанием легочной и сердечно-сосудистой патологии.
Список литературы
1. Kachel R.G. // Chest. 1978. V. 74. № З. P. 286.
2. Reynolds R.J. et al. // J. Respir. Dis. 1982. V З. P. 41.
3. Айсанов З.Р и др. // Пульмонология. 2006. № 2. C. 68.
4. Fuso L. et al. // Amer. J. Med. 1995. V. 98. P. 272.
б. Salpeter S.R. et al. // Chest. 2004 V. 125. № 6. P. 2З09.
6. Au D.H. et al. // Chest. 2002. V. 121. № З. P. 946.
7. Княжеская Н.П. // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 10. C. 76.
8. Bousguet J. et al. // Respiration. 2005. V. 72. Suppl. 1. P. 6. j
Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Лгчейш дело
І.1КІ
42 А™^с^рА. Пульмонология и аллергология 1*2007 www.atmosphere-ph.ru
