CC BY
173
ОБЗОРЫ
ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ФОРМИРОВАНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ ПРИ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
СА. Гуляев
SPECIFICITY OF BIOCHEMICAL MECHANISMS OF EXCITATION FORMATION IN SYMPTOMATIC EPILEPSY (A REVIEW)
SA. Gulyaev1-2
1 — Научный центр неврологии РАМН;
2 — Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки
Симптоматические эпилепсии преобладают у взрослых пациентов и характеризуются длителъныим течением и, нередко, резистентностъю к медикаментозной терапии. Необходимостъ длителъной, а иногда и пожизненной, медикаментозной терапии связана с невозможностъю в болъшинстве случаев симптоматической эпилепсии устранитъ первоначалъную причину заболевания (структурный дефект нервной ткани). Рассмотрены особенности биохимических механизмов формирования возбуждения при симптоматической эпилепсии. Описана современная гипотеза эпилептогенеза, предполагающая ролъ ионов калъция как в индукции, так и в поддержании основных механизмов симптоматической эпилепсии. Рассматриваются перспективы применения теории калъциевого обмена при симптоматической эпилепсии в клинической практике.
Ключевые слова: эпилептогенез, симптоматическая эпилепсия, клеточные механизмы, ионные каналы, рецепторы, нейромедиаторы.
The symptomatic epilepsy dominates in adult patients and is characterized by longer course and often by resistance to medical therapy. The need of long and sometimes life-long antiepileptic therapy is caused by impossibility in the most cases of symptomatic epilepsy to eliminate the initial cause of the disease (structural lesion of nerve tissue). The specificity of biochemical mechanisms of excitation formation in symptomatic epilepsy was reviewed. The modern calcium hypothesis of epileptogenesis proposing the important role of calcium ions in the induction and main-tainance of the main mechanisms of symptomatic epilepsy is described. The future prospects of calcium hypothesis of epileptogenesis application in the development of new therapeutic approaches to symptomatic epilepsy in clinical practice are proposed.
Key words: epileptogenesis, symptomatic epilepsy, molecular mechanisms, ion channels, receptors, neurotrans-mitters.
Эпилепсия — одно из заболеваний, которое известно человечеству с древних времен. На протяжении всей истории человечества отношение к больным эпилепсией менялось от их почитания как святых и пророков до полного отрицания и оценки таких пациентов как умственно неполноценных индивидуумов [11]. К такому отношению часто приводило многообразие клинических проявлений эпилепсии и практически полное отсутствие контроля над приступами как со стороны пациента, так и со стороны врача. Наиболее ранние научные исследования эпилепсии проведены древнегреческим врачом Гиппократом
(300 г. д.н.э). Но только в конце XIX — в начале XX века оригинальные работы Bouchet и Cazauvieilh [16], Sommer [42], Scharfman и Pedley [41] позволили выявить выраженные структурные изменения в головном мозге пациентов, длительное время страдающих эпилепсией.
Началом новой эры в эпилептологии в конце XIX века стали работы H. Jackson [25, 26], предложившего классифицировать приступы по механизму их развития. Таким образом, H. Jackson предложил новый клинический инструмент для врачей неврологов. В 1923-1927 гг. наиболее важными открытиями, в корне изменившими основы диагностики эпи-
© Гуляев СА., 2011.
Особенности биохимических механизмов формирования возбуждения -
при симптоматической эпилепсии (обзорлитературы) 31
Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 1, 2011. -
ТОМ VI ВЫПУСК 1 2011
лепсии, стали введение H. Berger в клиническую практику метода ЭЭГ и первые записи ЭЭГ у пациентов с эпилепсией, проведенные W. Penfield и H. Jasper H. [27, 38]. Это привело к тому, что уже к 60-м годам XX века, эпилепсия рассматривалась подавляющим большинством клиницистов как неврологическое, а не психиатрическое заболевание со специфической диагностикой и фармакологически активной терапией, которая позволяла добиваться определенного контроля над приступами. Однако многообразие клинических проявлений и прогрессирование в процессе развития заболевания разнообразных неврологических и когнитивных нарушений, а так же определенные социальные трудности, испытываемые больными эпилепсией в обществе, требовали продолжения поиска все более специфичных подходов как к диагностике, так и к лечению эпилепсии. В 80-х годах XX века развитие нейробиологии, нейрофизиологии, клинической неврологии и фармакологии позволило создать современные международные классификации эпилептических приступов, эпилепсий и эпилептических синдромов (Киото 1981, Нью-Дели 1989), выделяющие в едином понятии «эпилепсии» отдельные нозологические единицы со специфическими клиническими и фармакологическими подходами. Это позволило добиться определенных успехов, особенно в лечении эпилепсий детского возраста [12], что в сочетании с разработкой новых диагностических технологий и, особенно, методов генетического исследования привело к некоторому смещению интереса исследователей в область генуинных, идиопа-тических форм, преобладающих в детском возрасте (которые, однако, могут иметь благоприятный для пациента исход, даже при отсутствии специфического медикаментозного лечения).
Вместе с тем, группа симптоматических эпилепсий (СЭ), преобладающих у взрослых (до 70% всех случаев [12]) и отличающихся более длительным течени-
ем, а зачастую и резистентностью к медикаментозной терапии, исследовалась гораздо меньше. Вместе с тем, изучение причин развития симптоматических эпилепсий началось еще в древности, когда люди обратили внимание, что травматические повреждения головы в последующем часто приводят к формированию судорог. Около 200 г. н.э. римский врач Клавдий Гален высказал предположение о прямой связи развития эпилепсии с травматическим повреждением головного мозга. Но в последующий период эти идеи не получили должного развития. Фактически, только в конце XIX — начале XX века начинают проводиться первые научно обоснованные исследования изменений в центральной нервной системе, связанных с формированием приступов у больных эпилепсией.
Во второй половине прошлого века внедрение в медицинскую практику современных методов нейровизуализации, таких как КГ, МРТ, современных радио-нуклидных технологий — ОФЭКТ, ПЭТ, а также их гибридных модификаций позволило значительно расширить представления врачей о формировании СЭ [2]. Но, тем не менее, СЭ по-прежнему остаются сложной для лечения группой неврологических заболеваний.
Одна из наиболее значимых проблем, с которой сталкивается специалист, — необходимость длительной, а иногда и пожизненной медикаментозной терапии, поскольку в большинстве случаев СЭ устранить первоначальную причину заболевания (структурный дефект нервной ткани) не представляется возможным. Помимо этого, задача терапевтического воздействия в случае СЭ осложняется и тем фактом, что формирование эпилептических приступов очень тесно связано с основными функциями ЦНС, а именно — с процессами формирования возбуждения. Длительное угнетающее воздействие на эти процессы может способствовать прогрессированию когнитивных нарушений, ухудшая качество жизни больно-
го. Все это стимулирует поиск методов более точного воздействия на заболевание, благодаря которым достижение контроля над приступами не приводило бы к нарушению основных функций ЦНС. Решением данного вопроса может быть специфичное воздействие как на процессы формирования возбуждения, так и на процессы распространения электрического разряда по структурам нейронных сетей. Однако при этом формирование диагностического поиска должно затрагивать возможность нейтрализации только отдельных групп электрических разрядов при сохранении основной возбудимости ЦНС в пределах условно-нормальных значений.
Этиология и эпидемиология симптоматической эпилепсии
Для формирования СЭ основополагающим фактором служит повреждение ЦНС. Эти процессы чрезвычайно разнообразны, а их этиологическая природа зависит от возраста и пола [3, 33]. Так, в детском и подростковом возрасте преобладают травматические, внутричерепные сосудистые повреждения, последствия родовых травм, аневризмы артерий и ар-териовенозные мальформации, опухоли, а в старшем возрасте на первое место выходят последствия острых ишемических нарушений мозгового кровообращения [15, 21, 30, 34]. Ишемический инсульт головного мозга служит причиной до 40% всех случаев СЭ в старшей возрастной группе [29]. У 25% пациентов, перенесших ишемический инсульт, в последующем возникают эпилептические приступы. После 45 лет ишемический инсульт представляет собой основной фактор риска развития СЭ [29]. Травматическое повреждение — главный фактор риска у молодых взрослых, определяющий развитие 13% приобретенных эпилепсий [32].
Такое распределение СЭ показывает, что основным контингентом пациентов становятся люди трудоспособного возраста, у которых длительное назначение
ОБЗОРЫ
АЭП влечет за собой ухудшение качества жизни, особенно при развитии различных когнитивных нарушений.
Соответственно именно на этапе выявления заболевания возникают наиболее важные как для врача, так и для пациента вопросы — как добиться эффекта в лечении эпилепсии, сохраняя при этом социальную активность пациента.
Биохимические механизмы формирования эпилептической системы
Формирование эпилептического очага при СЭ. В основе формирования патологического состояния — эпилепсии — нарушение баланса между процессами возбуждение и торможения, причиной которого могут служить разнообразные факторы, оказывающие влияние на нервную ткань, но вместе с тем, обладающие единым свойством — вызывающие превалирование возбуждения над торможением [22].
Функциональной единицей нервной ткани является нервная клетка — нейрон, который обладает уникальным свойством формирования, проведения и передачи электрического возбуждения. Этому способствует наличие особых структур мембран — ионных каналов, которые представляют собой интегральные белки (гликопротеины), пронизывающие ли-пидный бислой и способные при адекватных внешних воздействиях (изменение потенциала на мембране, действие гормона или медиатора) избирательно менять проницаемость мембраны для определенных ионов, например Ка+, К+, Са2+, С1-. В обычных условиях формирование потенциала действия (ПД) происходит в аксоне нейрона, при участии ионов К+ и Ка+. В покое (мембрана не деполяризована) ионный канал закрыт, при деполяризации он активируется и начинает пропускать ионы Ка+ во внутриклеточное пространство, изменяя внутриклеточный заряд и формируя разность потенциалов на изолированном участке — так называемый аксонный ПД. В обыч-
ТОМ VI ВЫПУСК 1 2011
ных условиях расход иоиов на пик одного проводящегося ПД, формируемого в аксоне, очень мал. Например, расход вну-триаксонального К+ при этом приблизительно равен одной миллионной доле внутреннего калиевого запаса. Пик ПД — достаточно экономичный сигнал, практически не нарушающий ионных градиентов на мембране, энергией которых он питается [7, 8]. Энергии мембранных градиентов может хватить на 5-105 ПД без подзарядки. Но для длительной работы волокна ионные градиенты нужно восстанавливать, что обеспечивает работа натрий-калиевого насоса мембраны. Его работа — энергозависимый процесс, протекающий с расходом молекул энергетического субстрата — АТФ.
При развитии патологического эпилептического процесса активация мембранных каналов происходит намного чаще, чем в обычных условиях, что вызывает истощение энергетических депо. В этих условиях экономичный с точки зрения энергозатрат механизм формирования аксонального ПД, обусловленный разницей концентраций ионов К+ и Ка+ , исчезает, поскольку перестает работать механизм ионного насоса. При отсутствии продолженного возбуждения этот механизм прерывает формирование ПД и дает клетке возможность восстановиться. Но при продолжающемся воздействии, продуцирующем возбуждение, в процесс формирования ПД включаются ионные каналы сомы нейрона, обладающие возможностью пропускать ионы Са2+.
Участие ионов кальция в формировании возбуждения и эпилептогенезе.
Кальций представляет собой один из наиболее древних внутриклеточных медиаторов, участвует во множестве биологических процессов, в частности, и в процессе формирования клеточного возбуждения [38]. Мембранный потенциал покоя сомы невелик (-40, -50 мВ); потенциал действия имеет овершут и достигает 100 мВ и более.
Однако особенность ионных механизмов ПД мембраны сомы нейрона состоит в том, что ПД здесь генерируется за счет входящего тока Са2+. Ток ионов Са2+ через кальциевые каналы сомы, осуществляющийся по электрохимическому градиенту, формируется медленнее натриевого и инактивируется значительно медленнее (этот процесс занимает много секунд). Значение этого тока даже при сохранении высокого концентрационного градиента Са2+ в большой степени зависит от внутренней концентрации Са2+. Все это способно поддерживать длительный ПД нервной клетки. Но длительное возбуждение клетки, обусловленное повышенной концентрацией ионов Са2+ во внутриклеточном пространстве, приводит к активации многочисленных химических процессов. Так, связываясь в комплекс с кальмодули-ном и активируя его, Са2+ начинает контролировать активность многих биологических процессов. От него высокозависимы синтаза оксида азота, липазы, эндонук-леазы, фосфолипазы, аденилатциклазы и др. В результате этих процессов запускается процесс программируемой гибели клетки — апоптоз. Для предотвращения клеточной гибели организм в процессе эволюции сформировал так называемую антикальциевую защиту клетки, которая включает: (1) ограниченное поступление ионов кальция только через специфические мембранные каналы; (2) активное удаление ионов кальция в места внутриклеточного хранения; (3) активное удаление ионов кальция из клетки путём обмена на ионы натрия. Но, несмотря на эту защиту, даже незначительные колебания концентрации кальция в плазме крови сопровождаются изменением возбудимости нервной ткани.
Предлагаемая на сегодняшний день гипотеза эпилептогенеза предполагает роль ионов кальция как в индукции, так и в поддержании основных механизмов симптоматической эпилепсии. В соответствии с этой гипотезой, выделяется роль повышенной концентрации Са2+ в
изменении состояния рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), как возможный механизм воздействия Са2+ при изменении нейрональной возбудимости [16]. По мнению многих авторов, изменение обмена кальция в структуре эпилеп-тогенеза можно наблюдать на всех этапах формирования заболевания [18, 19, 20]. Обуславливая нарушения общей пластичности нервной ткани, изменение обмена кальция играет непосредственную роль в формировании стойкой эпилептической системы.
Участие кальция в системе глутама-тергической нейросинаптической передачи и распространения эпилептического возбуждения по структурам нейронных сетей. Глутамат — аминокислота, широко представленная в нервной системе и выполняющая множество функций, в частности, играющая роль возбуждающего медиатора, участвующего в распространении эпилептического разряда [23, 35, 36]. Чувствительностью к глутамату обладают несколько групп рецепторов на постсинаптической мембране. Но при этом, основная часть этих рецепторов находится в так называемом инактивиро-ванном состоянии, которое изменяется при образовании лигандных соединений с Са2+ и М§2+ [24, 29, 44] — увеличение в результате концентрации Са2+, помимо прямого возбуждающего эффекта, способствует повышению общей чувствительности нервной ткани к возбуждению и облегчению передачи возбуждения на соседние области путем активации глута-матергических рецепторов [1, 37]. Изначально ионотропные рецепторы глутама-та были разделены на несколько семейств в соответствии с различиями их фармакологических свойств и структуры. Наибольший интерес исследователей вызывают АМРА-, КМБА- и КА-подтипы рецепторов. АМРА-рецепторы обладают меньшим сродством к глутамату, чем КМБА-рецеп-торы, однако они отличаются быстрой кинетикой и формируют быстрый компо-
ОБЗОРЫ
нент возбуждающего постсинаптического потенциала. Отличительной особенностью КМБА-рецепторов является то, что они блокируются ионами магния по потенциал-зависимому механизму. Этот механизм работает при физиологических условиях, но ослабляется при снижении потенциала покоя. Другая специфическая черта КМБА-рецепторов — для активации им требуется глицин в качестве коагонис-та глутамату. КА-рецепторы сходны по своей структуре с АМРА-рецепторами, но в отличие от них имеют сродство к каиновой кислоте. В настоящее время считается, что КА-рецепторы в большей степени ответственны за процессы развития нейродегене-рации, чем АМРА и КМБА Таким образом, активация нейрона со стороны первичного очага возбуждения в условиях повышенной концентрации ионов Са2+ приводит к активации глутаматергической системы, передаче и поддержании возбуждения посредством активации постсинапти-ческих глутаматных рецепторов.
Таким образом, на первичном этапе эпилептогенеза происходит взаимодействие следующих патогенетических механизмов. Непосредственное повреждение нервной ткани, затрагивающие тела нейронов, приводит к выбросу множества биологически активных веществ, вызывающих изменение буферных свойств ткани, что способствует повышению концентрации ионов Са2+ в пораженной зоне. Длительное продолженное возбуждение нейронов в условиях избытка кальция приводит к истощению К+/№+-механиз-ма формирования ПД и включению в процесс поддержания возбуждения Са2+ каналов сомы. Данный этап заканчивается формированием первичного очага возбуждения с кальций-зависимым механизмом активации. Параллельно избыточное присутствие Са2+ активирует выброс глу-тамата из пресинаптических пузырьков и одновременную активацию АМРА- и КМБА-глутаматных рецепторов. Тем самым, происходит общее изменение свойств пораженного участка нервной
ТОМ VI ВЫПУСК 1 2011
ткани, что клинически проявляется формированием эпилептического очага, включающего зону первичного поражения, окруженную зоной морфологически неизмененной нервной ткани с измененным физиологическими характеристиками.
Перспективы клинического использования теории кальциевого обмена при СЭ
Исследования патогенеза симптоматической эпилепсии показывает, что для данного заболевания характерны этапные изменения, происходящие в ЦНС, из которых наиболее важны следующие: (1) активное повреждение нервной ткани с нарушением структурной целостности нейронов, приводящее в дальнейшем к формированию первичного структурного дефекта; (2) местные и общие изменения функциональной активности нервной ткани под влиянием первичного очага или т.н. формирование эпилептической системы; (3) основное клиническое проявление заболевания, когда у пациента появляются периодические, спонтанные, неконтролируемые синхронные биоэлектрические нейронные разряды, проявляющиеся клинически как эпилептические приступы [41].
Разностороннее участие ионов Са2+ в формировании процессов возбуждения нервной ткани может с успехом применяться у больных эпилепсией для поиска новых антиэпилептических препаратов, поскольку именно ионы Са2+ оказывают непосредственное влияние на формирование процессов продолженного возбуждения в ЦНС.
Исключение или ограничение поступления ионов Са2+ в зону формирования первичного очага на ранних этапах развития симптоматической эпилепсии позволит ограничить формирование соматических ПД в пораженных нейронах и тем самым избежать развития процессов апоптоза и, таким образом, ограничить или даже существенно уменьшить объем первичного очага поражения.
В настоящее время группы блокаторов кальциевых каналов широко используются в медицинской практике внутренних болезней как вазоактивные и метаболические препараты. В применении к заболеваниям нервной системы в ряде работ был отмечен положительный эффект от применения данных препаратов у больных, страдающих различного рода маниями и психопатологическими состояниями [3]; также отмечен положительный эффект данных препаратов при пароксизмальных состояниях [4].
На этапе формирования эпилептической системы наибольший интерес могут представлять фармакологически активные вещества, обладающие, помимо блокирования ионов Са2+, функцией донаторов ионов М§2+. Данный эффект необходим, чтобы предотвратить развитие когнитивных нарушений, так как полная неконкурентная блокада глутаматных рецепторов может привести к быстрому прогрессированию нейродегенератив-ных процессов.
Подобные препараты также применяются в современной клинической практике и, следовательно, не требуют значительных финансовых затрат для их внедрения.
Блокирование избыточного поступления ионов Са2+ тоже может успешно применяться в терапевтическом процессе и на этапе сформированного заболевания, поскольку блокирование соматического продолженного ПД нервной клетки снижает риск статусного течения припадка [21].
Таким образом, подход к медикаментозному лечению СЭ с использованием воздействия на систему обмена Са2+ может быть более щадящим, чем воздействие на обмен ионов К+ и Ка+, традиционно использующееся в терапии эпилепсий и судорожных синдромов [13], поскольку при этом появляется возможность избежать развития таких побочных эффектов, как снижение работоспособности, дис-форических и когнитивных нарушений.
ОБЗОРЫ
Библиография
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. — М., 1994.
2. Алиханов А.А. Клинико-электроэнцефалографические и нейрорадиологические характеристики инфантильных спазмов // автореферат дис... канд. мед. наук — М., 1996 — 23 с.
3. Богданов Я.В. Антагонисты кальция в психиатрии (доклад на областном дне психиатра-нарколога 20.04.00) // Психосфера/Ьир://р5усЬо5рЬега.Ьоош.ги.
4. Богданов Я.В. Ионы кальция, церебральные пароксизмы, эпилептогенез, митоз и апоптоз // Психосфера/Ьир://р8усЬо5рЬега.Ьоош.ги.
5. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография. — М.: МЕДпресс-форм, 2004. — 368 с.
6. Ломброзо Ц. Гениальность и помешательство. — СПб.: Изд-во Павленкова, 1892.
7. Общая физиология возбудимых мембран. Руководство по физиологии. — М., 1975.
8. Общая физиология нервной системы. Руководство по физиологии. — Л., 1979.
9. Пенфилд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга. — М., 1958 — 481 с.
10. Русинов В.С., Майорчик В.Е., Гриндель О.М. и др. Клиническая электроэнцефалография. — М.: Медицина, 1973. — 340 с.
11. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей / под ред. А.С. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. — 624 с.
12. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей: Руководство для врачей / под ред. ПА. Темина и М.Ю. Никаноровой. — М.: Медицина, 1999. — 656 с.
13. Anderson V.E., Hauser W.A., Rich S.S. Genetic heterogeneity and epidemiology of the epilepsies / In: Delgado-Escueta A.V., Porter R.J., ed. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. — V. 79. — Philadephia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999. — P. 59-73.
14. Annegers J.F. The epidemiology of epilepsy / In: Wyllie E., ed. The Treatment of Epilepsy. — Philadelphia: Lea and Febiger, 1993. — P. 157-164.
15. Blair R.E., Sombati S., Lawrence D.C., McCay B.D., DeLorenzo R.J. Epileptogenesis causes acute and chronic increases in GABAA receptor endocytosis that contributes to the induction and maintenance of seizures in the hippocampal culture model of AE // J Pharmacol Exp Ther. — 2004. — V. 310(3). — P. 871-880.
16. Bouchet C., Cazauvieilh M. De L'epilpsie consideree dans ses raports avec l'alienation mentale. Recherche sur la nature et le siege de ces deux maladies // Arch Gen Med. — 1925. — V. 9. — P. 510-542.
17. DeLorenzo R.J., Morris T.A. Long-term modulation of gene expression in epilepsy // Neuroscientist. — 1999. — V. 5. — P. 86-99.
18. DeLorenzo R.J., Pellock J.M., Towne A.R., Boggs J.G. Epidemiology of status epilepticus // J Clin Neurophysiol. — 1995. — V. 12(4). — P. 316-325.
19. DeLorenzo R.J., Hauser W.A., Towne A.R., Boggs J.G., Pellock J.M., Penberthy L., et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia // Neurology. — 1996. — V. 46(4). — P. 1029-1035.
20. DeLorenzo R.J. Clinical and Epidemiological Study of Status Epilepticus in the Elderly. Newton. — M.A.: Butterworth-Heinemann, 1997.
21. DeLorenzo R.J., Sun D.A., Deshpande L.S. Cellular mechanisms underlying acquired epilepsy: The calcium hypothesis of the induction and maintainance of epilepsy // Pharmacol Ther. — 2005. — V. 105(3). — P. 229. doi:10.1016/j.pharmthera.2004.10.004.
22. Dingledine R., McBain C.J. Glutamate and aspartate / In: Siegel G.J., ed. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999. — P. 315-333.
23. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol Rev. — 1999. — V. 51(1). — P. 7-61.
24. Gibbs F.A., Gibbs E.L., Lennox W.G. Epilepsy: a paroxysmal cerebral dysrhythmia // Brain. — 1937. — V. 60. — P. 377-388.
25. Jackson J.H. Epileptic attacks in a patient who had symptoms pointing to gross organic disease of the right temporosphenoidal lobe // Brain. — 1899. — V. 22. — P. 534-549.
26. Jackson J.H. On a particular variety of epilepsy («intellectual aura»), one case with symptoms of organic brain disease // Brain. — 1988. — V. 11. — P. 179-207.
27. Jasper H.H., Pertuiset B., Flanigin H. EEG and cortical electrograms in patients with temporal lobe seizures // Arch Neurol Psychiatry. — 1951. — V. 65. — P. 272-290.
28. Jonas P., Burnashev N. Molecular mechanisms controlling calcium entry through AMPA-type glutamate receptor channels // Neuron. — 1995. — V. 15(5). — P. 987-990.
ТОМ VI ВЫПУСК 1 2011
29- Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980 // Epilepsia. - 1991. - V. 32(4). - P. 429-445.
30. Hauser W.A., Kurland L.T. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967 // Epilepsia. - 1975. - V. 16(1). - P. 1-66.
31. Herman S.T. Epilepsy after brain insult: targeting epileptogenesis // Neurology. - 2002. - V. 59 (9 Suppl 5). -P. 21-26.
32. Hort J., Brozek G., Mares P., Langmeier M., Komarek V. Cognitive functions after pilocarpine-induced status epilepticus: changes during silent period precede appearance of spontaneous recurrent seizures // Epilepsia. -1999. - V. 40(9). - P. 1177-1183.
33. Lothman E.W., Bertram E.H. 3rd. Epileptogenic effects of status epilepticus // Epilepsia. - 1993. - V. 34. -P. 59-70.
34. Mayer M.L., Westbrook G.L. Permeation and block of N-methyl-d-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurons // J Physiol. - 1987. - V. 394. - P. 501-527.
35. Mayer M.L., Westbrook G.L., Guthrie P.B. Voltage-dependent block by Mg2+ of NMDA responses in spinal cord neurons // Nature. - 1984. - V. 309 (5965). - P. 261-263.
36. Meldrum B.S. Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology // Journal of Nutrition. - 2000. - V. 130. - P. 1007-1015.
37. Nicholls D., Attwell D. The release and uptake of excitatory amino acids // Trends Pharmacol Sci. - 1990. -V. 11 (11). - P. 462-468.
38. Penfield W., Jasper H. Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain. - Boston: Little, Brown & Co, 1954.
39. Pitkanen A. Drug-mediated neuroprotection and antiepileptogenesis: animal data // Neurology. - 2002. -V. 59 (9 Suppl 5). - P. 27-33.
40. Pitkanen A., Sutula T.P. Is epilepsy a progressive disorder? Prospects for new therapeutic approaches in temporal-lobe epilepsy // Lancet Neurol. - 2002. - V. 1(3). - P. 173-181.
41. Scharfman H.E., Pedley TA Temporal lobe epilepsy / In: Gilman A., ed. The Neurobiology of Disease. - NY.: Academic Press, 2006.
42. Sommer W. Erkrankung des Ammonshornes als aetiolgisches Moment der Epilepsie // Arch Psychiat Nervendrankh. - 1880. - V. 10. - P. 631-675.
43. Wisden W., Seeburg P.H. Mammalian ionotropic glutamate receptors // Curr Opin Neurobiol. - 1993. -V. 3(3). - P. 291-298.
44. Witte O.W., Freund H.J. Neuronal dysfunction, epilepsy and postlesional brain plasticity / In: Stefan H., Andermann F., Chauvel P., Shorvon S., ed. Plasticity in Epilepsy: Dynamic Aspects of Brain Function. - V. 81. -Philadeplhia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999. - P. 25-36.
