CC BY
37УДК 618.111-007.1;612.015.32;577.175.62
ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ СПКЯ
© 2017 Т.В. Иванова1, Р.Б. Балтер1, Л.С. Целкович1, Е.И. Прибыткова2, А.Р. Ибрагимова1, И.В. Гилевич-Родкина1
1ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
2ГБУЗ Медицинский центр «Династия», Самара
У женщин с метаболическими нарушениями, сопровождающими развитие СПКЯ, имеются изменения ли-пидного профиля и функции печени, умеренная гиперпролактинемия, снижение уровня соматомедина-С на фоне инсулинорезистентности при нормальных показателях уровня инсулина в крови. У женщин с СПКЯ без метаболических нарушений на первый план выходит умеренная гиперандрогения. Со стороны гипофизарных структур, независимо от наличия метаболических нарушений, характерно повышение соотношения ЛГ/ФСГ.
Ключевые слова: СПКЯ, инсулинорезистентность, гиперплролактинемия, гиперандрогения, соматомедин-С, биохимические показатели.
Рассматривая клинические проявления СПКЯ, можно остановиться на следующих вариантах: СПКЯ с инсулинорезистентностью и СПКЯ без инсулинорезистентности [1, 2, 3].
В первом варианте на фоне инсулинорезистентности в организме формируется компенсаторная гиперпродукция инсулина (гиперинсулинемия). Повышенный уровень инсулина, в свою очередь приводит к развитию ановуляции в нормальных яичниках, повышению секреции гранулезными клетками андрогенов и эстрогенов [4, 5, 6].
Во втором варианте уровень инсулина в крови нормален, но имеются нарушения яичниковых рецепторов к инсулину, которые также приводят к ановуляции, гиперандрогении и гиперэстрогенемии [7, 8].
До 2003 года изменения, касающиеся инсулинорезистентности, ожирения и связанных с ними биохимических изменений носили название «метаболический синдром», но в апреле 2003 г. экспертами американской Ассоциации клинических эндокринологов название было изменено на «синдром инсулинорезистентности», в котором учитывались не гормональные параметры, а биохимические показатели [9].
Наиболее значимыми биохимическими критериями для идентификации инсулинорези-стетнности рекомендовано считать повышение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак в пределах 6,1-6,9 ммоль/л, а при нагрузке ее повышение до 7,8-11,1 ммоль/л. В дополнение можно рассчитать индекс НОМА, который позволяет оценить резистентность к инсулину в классическом гиперинсулинемическом эугликемическом клэмп-методе. Рссчитывается индекс НОМА по формуле: (гликемия натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕД/л)/22,5 [10, 11].
Кроме того, учитывается уровень липопротеидов высокой плотности в пределах 1,3 ммоль/л, содержание триглицеридов выше 1,74 ммоль/л. Все перечисленные биохимические изменения обычно сопровождаются гипертонией от 130/85 мм рт. ст. и выше [12, 13].
В отношении гиперандрогении, указывая на биохимические моменты ее диагностики, следует отметить важность определения источника андрогенов. Для этого необходимо определение дегидро-эпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерон, индекс свободно-
го тестостерона (ИСТ) и глобулин связывающий половые гормоны (ГСПС), кортизол, про-лактин, ТТГ [14, 15].
Определенное значение для диагностики овариальной гиперандрогении имеет абсолютное значение и соотношение ЛГ/ФСГ.
В связи с изложенным, целью нашего исследования явилось изучение степени выраженности биохимических и гормональных отклонений у женщин с подтвержденным диагнозом СПКЯ.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ гормональных (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, тестостерон, ДГЭА-С, инсулин, соматомедин-С) показателей.
2. Оценить состояние биохимических показателей женщин с СПКЯ с метаболическим синдромом и без него.
Материал и методы исследования. Для проведения сравнительного биохимического и гормонального анализа женщин с СПКЯ, нами было выделено 2 группы - основную составили 78 больных с СПКЯ и метаболическими нарушениями, группу сравнения 67 пациенток, не имевших метаболических нарушений. В основной группе ИМТ (кг/м2) в среднем составил 31,2 ± 0,4 кг/м2, в группе сравнения 24,7 ± 0,2 кг/м2 (р < 0,001).
Все женщины были репродуктивного возраста от 25 до 35 лет, средний возраст в группах составил 27,4 ± 1,8 лет. У всех пациенток имелось первичное бесплодие на фоне гипе-рандрогении яичникового генеза. Все обследования проводились на основании добровольного информированного согласия в соответствии с приказом Минздрава РФ № 107н, от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
Обследование проводилось на базе Центра планирования семьи и репродукции в г. Самаре, ныне ГБУЗ « МЦ Династия» с 2008 по 2016гг. Полученные результаты обрабатывались на Intel J1800I-C в среде Windows 7, использовались электронные таблицы (Excel) и прикладная программа Statistika, 10 (русскоязычная версия).
Результаты исследования и их обсуждения. Рассматривая биохимические показатели женщин с СПКЯ, следует отметить, что их определение имеет особое значение в выборе терапии заболевания и длительности подготовки к предстоящей беременности.
Отметим, что до обращения по поводу бесплодия, все женщины уже имели опыт коррекции метаболических расстройств и обусловленных ими соматических заболеваний. Практически все женщины основной группы на протяжении нескольких лет до планирования беременности получали терапию сахарного диабета 2 типа, препараты, корректирующие АД. Результаты биохимических параметров крови женщин сравниваемых групп представлены в табл. 1.
Анализируя результаты биохимических исследований у женщин сравниваемых групп, отметим, чтонаиболее значимые различия биохимических показателей в группах были получены по таким параметрам, как содержание холестерина - в основной группе он составил 7,2 ± 0,05ммоль/л, в группе сравнения 5,9 ± 0,03 ммоль/л (р < 0,001), ЛПВП -1,47 ± 0,04 мколь/л и 1,12 ± 0,01 мкмоль/л, а также ЛПНП 3,8 ± 0,03 мкмоль/л и 2,8 ± 0,01 мкмоль/л (р < 0,001), соответственно. Значимые изменения наблюдались также в отношении свободных жирных кислот 1,8 ± 0,4 моль/л и 0,7 ± 0,1 моль/л, соответственно (р < 0,05). В среднем коэффициент атерогенности в основной группе составил 3,9 ± 0,02, в то время, как в группе сравнения - 2,0 ± 0,03 (p < 0,001).
Таблица 1
Биохимические показатели женщин сравниваемых групп до начала выбора протокола ЭКО (М ± т)
Название показателя Предельные значения Группы женщин р1-2
основная (п = 78) группа (п = 67)
Общий белок 65-85 62,8 ± 1,4 66,4 ± 1,3 > 0,05
Креатинин 27-71 49,5 ± 2,4 52,6 ± 2,1 > 0,05
Мочевина 3,3-6,6 3,7 ± 0,6 3,9 ± 0,5 > 0,05
Билирубин общий 8,6-20,5 19,8 ± 1,3 14,5 ± 1,5 < 0,05
АСТ 0,1-0,45 0,39 ± 0,03 0,22 ± 0,01 < 0,001
АЛТ 0,1-0,68 0,65 ± 0,04 0,46 ± 0,02 < 0,001
Холестерин (общий) 3,6-5,2 7,2 ± 0,05 4,4 ± 0,03 < 0,001
ЛПВП 0,86-2,28 1,47 ± 0,04 1,42 ± 0,01 < 0,001
ЛПНП 1,95-4,51 3,8 ± 0,03 2,8 ± 0,01 < 0,001
СЖК 0,28-0,89 1,8 ± 0,4 0,7 ± 0,1 < 0,05
Примечание: р - показатель достоверности различия данных у женщин сравниваемых групп.
Остальные средние значения биохимических показателей находились в пределах нормы, а различия в основной и сравниваемой группе определялись за счет широкого разброса индивидуальных показателей.
Укажем, что клинические и инструментальные показатели нарушения состояния органов и систем не всегда совпадали с биохимическими результатами женщин с СПКЯ. Так, в отношении НАДЖБ, который был диагностирован у 52 (66,7 ± 5,3 %) женщин основной и у 11 (16,4 ± 4,6 %) пациенток группы сравнения, отклонения от нормальных биохимических результатов были получены у 22 (28,2 ±5,1 %) женщин основной группы и только у 4 (6,0 ± 2,9 %) группы сравнения (р < 0,001). У остальных женщин в обеих группах НАДЖБ был диагностирован по ультразвуковым признакам. Этот факт указывает на необходимость персонифицированного подхода в оценке клинического варианта течения СПКЯ и выбора объема терапии у таких женщин.
Особого внимания заслуживало исследование инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ, поскольку развитие этого состояния тесно связано с гиперандрогенемией, непосредственной причиной формирования синдрома.
Значения содержания глюкозы крови отражено в табл. 2.
Таблица 2
Значения ПТТГ у женщин сравниваемых групп (М ± т)
Название показателя Группы женщин р1-2
основная (п = 78) группа (п = 67)
ГПН 6,22 ± 0,2 4,64 ± 0,2 < 0,001
ПТТГ (через 60 мин.) 9,54 ± 0,3 7,81 ± 0,3 < 0,001
ПТТГ (через 120 мин.) 7,84 ± 0,2 6,81 ± 0,2 < 0,01
Примечание: р - показатель достоверности различия данных у женщин сравниваемых групп.
Исследования уровня глюкозы свидетельствовали о том, что практически у всех женщин основной группы ее содержание в крови было повышено до проведения ПТТГ и в среднем составило 6,22 ± 0,2 ммоль/л, в то время, как в группе сравнения практически у всех женщин натощак содержание глюкозы было нормальным и в среднем составляло 4,64 ± 0,2 (р < 0,001).
После проведения ПТТГ в целом ситуация не изменилась и в основной группе через 60 мин от начала проведения нагрузки среднее содержание глюкозы составило 9,54 ± 0,3 ммоль/л, в группе сравнения 7,81 ± 0,3 ммоль/л (р < 0,001). Через 120 мин в основной группе сохранялась гипергликемия на уровне 7,84 ± 0,2, в то время, как в группе сравнения среднее значение вроде бы находилось близко к норме и составляло 6,81 ± 0,2 ммоль/л (р < 0,01). Однако, рассматривая индивидуальные значения, следует отметить, что у 16 (23,9 ± 5,3 %) женщин группы сравнения после проведения ПТТГ определялась гипергликемия в пределах 6,8-7,8 ммоль/л. Отметим, что остальные биохимические показатели у этих пациенток были в пределах нормы. Динамика изменения уровня глюкозы в крови отражена на рис. 1.
Рис. 1. Гликемические кривые женщин сравниваемых групп (ммоль/л)
Далее нами были проведены гормональные исследования, результаты которых отражены в табл.3.
Таблица 3
Гормональные показатели женщин сравниваемых групп до начала выбора протокола ЭКО (М ± т)
Название показателя Предельные значения Группы женщин р1-2
основная (п = 78) группа (п = 67)
ЛГ 2-14 МЕ/л 16,4 ± 1,3 15,7 ± 1,2 >0,05
ФСГ 3,5-13,0 МЕ/л 4,7 ± 0,6 5,8 ± 1,1 >0,05
Инсулин 3-20 мкЕд/мл 9,7 ± 1,4 8,8 ± 1,2 >0,05
Пролактин 40-530 мЕд/л 479,6 ± 22,1 321,2 ± 26,4 <0,001
ДГЭА-С 2,45-14,55ммоль/л 15,22 ± 1,7 16,03 ± 1,4 >0,05
Тестостерон 0,45-3,75 нмоль/л 3,8 ± 0,6 3,9 ± 0,8 >0,05
Соматомедин- С 121-336нг/мл 122,4 ± 22,9 186,7 ± 19,4 <0,05
Антимюллеров гормон 0,5-7,0 нг/мл 3,7 ± 0,9 3,2 ± 0,7 >0,05
Примечание: р - показатель достоверности различия данных у женщин сравниваемых групп.
Оценивая результаты гормональных показателей женщин с СПКЯ, следует отметить, что изменения гормонального фона в обеих группах женщин были однонаправленными, независимо от наличия метаболических нарушений. Причем достоверных различий, за исключением пролактина, в группах выявлено не было. В обеих группах было несколько повышенно для этого дня цикла содержание ЛГ - в основной группе показатель составил 16,4 ± 1,3 МЕ/л, в
группе сравнения 15,7 ± 1,2 МЕ/л, в то время, как ФСГ в аналогичных период менструального цикла был 4,7 ± 0,6 МЕ/л и 5,8 ± 1,1 МЕ/л, соответственно. Вместе с тем соотношение ЛГ/ФСГ в основной группе было в среднем 3,4 ± 0,2, в группе сравнения - 2,7 ± 0,1 (р < 0,01). Такая разница в отношении ЛГ/ФСГ может свидетельствовать о более глубоких нарушениях гипота-ламо-гипофизарной системы у женщин с метаболическим синдромом. Заслуживает внимания также показатель пролактина, который, с одной стороны, укладывался в нормальные показатели, но его значения в основной группе были достоверно выше, чем в группе сравнения -479,6 ± 22,1мЕд/л и 321,2 ± 26,4мЕд/л (р < 0,001). Рассматривая индивидуальные показатели ПРЛ в группах следует отметить, что у 11 (14,1 ± 3,6 %) женщин основной группы значения ПРЛ составляли от 550 до 625 мЕд/л, что мы расценили, как умеренную гиперпролактинемию. В группе сравнения женщин с гиперпролактинемией выявлено не было.
Что касается таких маркеров СПКЯ, как содержание андрогенов, то в основной группе среднее содержание тестостерона составило 3,8 ± 0,6нмоль/л, а в группе сравнения 3,9 ± 0,8 нмоль/л. ДГЭА-С также незначительно превышал нормальные показатели и в основной группе составил 15,22 ± 1,7 ммоль/л, в группе сравнения - 16,03 ± 1,4 ммоль/л. Таким образом, гиперанд-рогению у большинства женщин в обеих группах можно считать умеренной.
Что касается инсулина и соматомедина - С, изменения которых представляют одно из важнейших звеньев патогенеза СПКЯ, то у подавляющего большинства женщин в обеих группах показатели инсулина были в пределах нормальных лабораторных показателей и в среднем составили в основной группе 9,7 ± 1,4 мкЕд/мл, в то время, как в группе сравнения 8,8 ± 1,2 мкЕд/мл.
Что касается соматомедина, то в основной группе его значения были достоверно ниже, чем у женщин группы сравнения и составили 122,4 ± 22,9 нг/мл и 186,7 ± 19,4 нг/мл, соответственно (р < 0,05). Учитывая описанные выше показатели глюкозы, можно с уверенностью диагностировать инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа у всех женщин основной группы, а также у 16 (23,9 ± 5,3 %) женщин группы сравнения.
И, наконец, рассматривая содержание антимюллерова гормона, укажем, что у всех женщин в обеих группах он был в пределах нормы и составил 3,7 ± 0,9нг/мл и 3,2 ± 0,7нг/мл, соответственно, что указывало на достаточный овариальный резерв и возможность проведения ЭКО всем женщинам сравниваемых групп.
Таким образом, можно выделить особенности гормональной секреции и биохимических показателей женщин с СПКЯ в зависимости от клинической формы заболевания. У пациенток с метаболическими нарушениями на фоне изменения липидного профиля и функции печени имелась умеренная гиперпролактинемия, снижение уровня соматомедина-С на фоне инсулинорезистентности при нормальных показателях уровня инсулина в крови. В то же время у женщин с СПКЯ без метаболических нарушений на первый план выходила умеренная гиперандрогения. Со стороны гипофизарных структур для обеих групп была характерно повышение соотношение ЛГ/ФСГ, более выраженное у женщин с метаболическими нарушениями.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Балтер Р.Б. и др. Бесплодный брак : учебное пособие для студентов педиатрического и медико-профилактического факультетов. - Самара, 2015.
2 Васюхина А.А., Целкович Л.С. Иммуногистохимические особенности эндометрия женщин с трубно-перитонеальным бесплодием // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - № 1- 2. - С. 13-16.
3 Дейнека Н.В., Целкович Л.С., Иванова Т.В. и др. Психологическая реабилитация женщин, страдающих бесплодием // Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и крепкой семье.
4 Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию Перинатального центра СОКБ им. В. Д. Середавина / под ред. Ю.В. Тезикова, И.С. Липатова. - Самара, 2015. - С. 80-83.
5 Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников: современный подход к диагностике и лечению бесплодия. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - С. 21-51.
6 Сметник В.П. Значение жировой ткани в формировании гормонального статуса у женщин // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - № 4. - С. 6-13.
7 Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Современные подходы к диагностике и ведению пациенток с синдромом поликистозных яичников в подростковом возрасте // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. - С. 5-9.
8 Целкович Л.С., Тюмина О.В., Прибыткова Е.И. и др. Значение определения эстрадиола и хорионического гонадотропина в протоколах ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста, угрожаемых по развитию синдрома гиперстимуляции яичников // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». - 2017. - № 4 (28). -С. 89-96.
9 Шифрина Ю.О., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Молекулярные аспекты инсулинорезистентности // Российские медицинские вести. - 2012. - № 3. - С. 17-25.
10 Эндокриная система, спорт и двигательная активность: пер. с англ. / под ред. У.Дж. Кремера и А. Д. Рогола. - Олимп. литература, 2008. - 600 с.
11 Amato A.A., de Assis Rocha Neves F. Idealized PPARy-based therapies: lessons from bench and bedside. PPAR Res. 2012; 2012: 978687.
12 Cakal E., Ozkaya M., Engin-Ustun Y., Ustun Y. Serum lipocalin-2 as an insulin resistance marker in patients with polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest. 2011; 34(2): 97-100.
13 Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome - part 1. EndocrPract 2015; 21 (11): 1291-300.
14 Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr. Rev. 2012; 33(6): 981-1030.
15 El-Mazny A, Abou-Salem N, El-Sherbiny W, El-Mazny A. Insulin resistance, dyslipidemia, and metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. Int J GynaecolObstet 2010; 109: 239-41.
16 Fruhbeck G. Overview of adipose tissue and its role in obesity and metabolic disorders. Methods Mol. Biol. 2008; 456: 1-22.
17 Galazis N., Docheva N., Nicolaides K.H., Atiomo W. Proteomic biomarkers of preterm birth risk in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review and biomarker database integration. PLoS One. 2013; 8(1): e53801.
18 Leiviska J. et al. Apolipoprotein A-I and B in laboratory diagnostics of dyslipidemia--what benefits do we gain compared with cholesterol measurements? DuodecimLaaketieteellinenAikakauskiija. 2014; 130. (22-23): 2331-7.
Рукопись получена: 27 ноября 2017 г. Принята к публикации: 30 ноября 2017 г.
