CC BY
66Оригинальные исследования
Особенности бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных
А.А. Бозоян, Л.В. Пузырева
Features of bacterial pneumonia at people
A.A. Bozoyan, L.V. Puzyreva
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, г. Омск Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, бактериальная пневмония, антиретровирусная терапия, летальность
Резюме
Особенности бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных
А.А. Бозоян, Л.В. Пузырева
Заболевания органов дыхания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, среди них пневмонии занимают лидирующее место. Проблема пневмоний всегда представляла большой научный и практический интерес. В последнее время она привлекает к себе еще большее внимание, в связи с широким распространением острой респираторной вирусной инфекции, гриппа и приобретенных иммунодефицитных состояний, которые способствуют росту удельного веса пневмоний в общей заболеваемости населения.
В этой статье проведён анализ нескольких наблюдений, где исследуются механизмы возникновения и развития бактериальной пневмонии у людей, заражённых ВИЧ-инфекцией. Описываются факторы риска развития инфекционных осложнений у людей с иммунодефицитом и механизмы их развития, методы профилактики возникновения бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных. Данная тема актуальна в настоящее время, так как, не смотря на успехи в медицине, распространённость ВИЧ-инфекции неуклонно растёт. И, хотя в настоящее время имеется активная антиретровирусная терапия, инфекционные осложнения остаются главными причинами смерти ВИЧ-инфицированных больных.
Этиология бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных зависит от уровня иммунодефицита, сопутствующей патологии, наличия вредных привычек. Вероятность развития бактериальной пневмонии значительно возрастает при уровне CD4+ < 200 клеток/мкл и определения РНК ВИЧ в крови 1000 копий/мл и более. При употреблении конопли, инъекционных форм наркотиков, вдыхании кокаина риск развития бактериальных пневмоний увеличивается в десятки раз. Знания о бактериальных пневмониях у ВИЧ-инфицированных пациентов помогут врачам общей лечебной сети раньше диагностировать заболевания органов дыхания, что будет влиять на снижение летальности у лиц, живущих с ВИЧ.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, бактериальная пневмония, антиретровирусная терапия, летальность
HIV-positive
Бозоян Анна Арамаисовна - студентка 513 группы лечебного факультета ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Контактная информация: 644099, Омск, ул. Ленина 12, e-mail: aannaaa171@mail.ru
Пузырёва Лариса Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Омский государственный медиЦинскийуниверситет» Минздрава РФ. Контактная информация: 644099, Омск,ул. Ленина 12, e-mail: puzirevalv@mail.ru
-Крымский терапевтический журнал-
Abstract
Features of bacterial pneumonia at HIV-positive people
A.A. Bozoyan, L.V. Puzyreva
Diseases of respiratory organs are one of basic reasons of incidence and mortality around the world, among them pneumonia takes a leading place. The problem of pneumonia was always of great scientific and practical interest. Recently it draws a bigger attention to itself, in connection with wide spread of an acute respiratory viral infection, flu and immunodeficiency states which promote growth of specific weight of pneumonia in the general incidence of the population.
In this article the analysis of several observations where the origins and development of bacterial pneumonia in the people infected with HIV infection are investigated is carried out. Risk factors of development of infectious complications in people with an immunodeficiency and mechanisms of their development, methods of prevention of developing of bacterial pneumonia at HIV-positive people are described. This subject is relevant now as, despite achievements in medicine, the prevalence of HIV infection steadily grows. And, though there is an active antiretroviral therapy now, infectious complications remain the main causes of death of HIV-positive patients.
The etiology of bacterial pneumonia at HIV-positive people depends on the level of an immunodeficiency, the accompanying pathology, existence of addictions. Probability of development of bacterial pneumonia considerably increases at CD4 level <200 cells / mkl and definitions of HIV RNA in blood of 1000 copies/ ml and more. At the use of hemp, injection forms of drugs, cocaine inhalation the risk of development of bacterial pneumonia increases in tens of times.
Knowledge of bacterial pneumonia will help doctors of the general medical network to diagnose for HIV-positive patients diseases of respiratory organs earlier that will influence decrease in lethality at the persons living with HIV.
Keywords: HIV infection, bacterial pneumonia, antiretroviral therapy.
Введение
Заболевания, ассоциированные со СПИДом, унесли жизни около 25 миллионов людей к 2006 г. К концу 2009 г. заболеваемость ВИЧ-инфекцией составила 33,3 миллиона во всем мире. Неуклонно возрастает заболеваемость ВИЧ-инфекцией, но смертность постепенно снижается в связи с внедрением анти-ретровирусной терапии (АРТ). Количество смертей, связанных со СПИДом, снизилось во всём мире после появления АРТ в 1996 г. Однако, увеличилось количество сопутствующих заболеваний, которые ухудшают состояние ВИЧ-инфицированных лиц [1].
ВИЧ-инфицированные пациенты состоят в группе повышенного риска развития бактериальной пневмонии, независимо от уровня CD4+ и вирусной нагрузки [2]. Это связано с действием самого вируса на организм, способностью вызывать иммунодефи-цитное состояние [3].
Заболеваемость бактериальной пневмонией у ВИЧ-инфицированных в 10-25 раз выше, чем у здоровых людей [4]. Бактериальная пневмония является одной из главных причин смертности ВИЧ-инфицированных, несмотря на активную АРТ [5, 6].
Пневмония является четвёртой причиной смертности во всём мире (после инсультов, ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни лёгких).
Основная часть
В развитых странах бактериальная пневмония преобладает над пневмоцистной [6]. АРТ не исключает риск развития пневмонии [6], так как увеличивается количество неинфекционных лёгочных заболеваний, например, хроническая обструктивная болезнь лёгких [7]. Имеется ряд механизмов, нарушающих местный иммунитет и приводящих к развитию лёгочных инфекций: вирус иммунодефицита напрямую поражает иммунные клетки, нарушаются секреторная и цитокиновая функции иммунных клеток, в результате чего развивается воспаление в лёгких и присоединение вторичной инфекции. Для защиты лёгких имеется механический барьер, суть которого состоит в том, что в волосках, находящихся в носовых ходах, задерживается часть микроорганизмов, таким образом, воздух "фильтруется". Ещё одним механизмом защиты лёгких является разветвление бронхов, которые, в свою очередь, покрыты реснитчатым эпителием. Реснички "смахивают" чужеродные агенты, которые затем отхаркиваются или проглатываются. Вторым механизмом защиты лёгких является секрет, вырабатываемый эпителием дыхательных путей. В этой слизи содержатся защитные молекулы, выделяемые иммунными клетками [1]. ВИЧ-инфекция стимулирует воспалительные изменения в лёгких и оксидативный стресс, что снижает иммунную активность в лёгких и создаёт благоприятные условия для развития инфекции в
лёгочной ткани [8]. При воспалении к очагу бактериальной инфекции мигрируют в первую очередь белые кровяные клетки - нейтрофилы, они начинают бороться с микробами, а также активируют моноциты, дендритные клетки и лимфоциты. Ещё одна функция нейтрофилов - ограничение воспалительного процесса, то есть предотвращение распространения инфекции [9].
Вирус иммунодефицита вызывает изменения состава микрофлоры, изменяется иммунная регуляция лёгких и других органов, которые могут косвенно влиять на их иммунную реакцию. Вирус направляется в лимфоидную ткань кишечника, которая содержит огромное количество CD4+ T-клеток в организме, снижение количества этих клеток приводит к тому, что микробные клетки проникают в организм. Слизистая оболочка кишечника и лёгких совместно участвуют в иммунном ответе. Они действуют перекрёстно, при возникновении воспаления в кишечнике слизистая лёгких вырабатывает провоспалительные цитокины и, наоборот, респираторные инфекции способны изменять состав микрофлоры в кишечнике. В результате возникают локальное и системное воспаление. Такое перекрёстное взаимодействие лимфоидной ткани бронхов и кишечника обусловлено тем, что в подслизистой оболочке бронхиол располагается бронхо-ассоции-рованная лимфоидная ткань, аналогичная лимфо-идной ткани, ассоциированной с кишечником [2].
ВИЧ-инфицированные имеют более высокие риски развития заболеваний полости рта, так как у них возникает дисбиоз микрофлоры в полости рта. Имеются данные о том, что у людей, получающих АРТ, в верхних дыхательных путях находится Streptococcus и Rothia. В нижних дыхательных путях состав флоры другой: Tropheryma whipplei, которая вызывает болезнь Уиппла (у ВИЧ-неинфицированных она имеется в нижних дыхательных путях в небольшом количестве), количество этих бактерий снижается при проведении АРТ. У здоровых людей в верхних дыхательных путях наиболее распространены Streptococcus, Veillonella, Prevotella, Fusobacterium и Rothia (по сравнению с нижними дыхательными путями), а в группе людей, получающих АРТ, в верхних дыхательных путях Rothia, Veillonella и Granulicatella были более распространены, чем в нижних дыхательных путях.
Twigg и соавторы провели исследование среди ВИЧ-инфицированных и здоровых людей и выяснили, что до начала лечения содержание CD4+ клеток составляло 280 клеток/мкл, а через 3 года АРТ уровень CD4+ повысился до 375 клеток/мкл [10].
Исследования показывают, что АРТ изменяет микробиом в дыхательных путях и частично нормализует состав флоры [2]. Раннее начало АРТ у людей с исходно высоким уровнем CD4+ клеток снижает риск развития тяжёлых бактериальных инфекций на 61% [9].
Вероятность развития бактериальной пневмонии значительно возрастает при уровне CD4+ < 200
клеток/мкл. Установлено, что у больных с ВИЧ-инфекцией и пневмонией, РНК ВИЧ в крови составляет 1000 копий/мл и более [3].
Количество бактерий у ВИЧ- инфицированных больше в нижних дыхательных путях, чем в верхних дыхательных путях [2]. Острая пневмония у ВИЧ-инфицированных чаще вызывается пневмококком [11].
Исследования, проведённые в странах Африки, показали, что наиболее частой причиной смерти ВИЧ-инфицированных является бактериальная пневмония, причём, наиболее частым возбудителем является Streptococcus рneumoniae. К 2003 году заболеваемость пневмонией возросла, но с распространением АРТ отмечается её снижение, вероятно, связанное с профилактическим приёмом ко-тримоксазола [12].
В Африке ВИЧ-инфицированные погибают от пневмонии чаще, чем в развитых странах. Другие исследования, проведённые в Уганде, показали, что чаще всего пневмония вызывается синегнойной палочкой, а в развитых странах наиболее распространённые возбудители - стрептококк [7], пневмококк и гемофильная палочка [13].
Исследования в Южной Америке показали, что у ВИЧ-инфицированных в носоглотке имеется колонизация пневмококка. При аспирации содержимого носоглотки пневмококк проникает в нижние дыхательные пути и вызывает воспаление. Установлена связь с плотностью колонизации носоглотки и тяжестью течения инфекции [11].
Стрептококковая пневмония чаще возникает при внутривенном введении наркотиков. Стафилококк и синегнойная палочка вызывают внутрибольнич-ную пневмонию у ВИЧ- инфицированных. Однако распространённость инфицирования синегнойной палочкой резко снизилась в результате широкого применения АРТ [4].
В исследованиях в госпитале Джонса Хопкинса было выявлено, что включение ингибиторов про-теаз в АРТ привело к значительному снижению заболеваемости бактериальной пневмонией среди ВИЧ-инфицированных (так, в 1993 г. заболеваемость пневмонией достигала 22,7 случаев из 100, а в 1997 г. - снизилась до 9,1 случаев из 100). АРТ не только повышает содержание CD4+ в организме, но и снижает вирусную нагрузку [7]. В исследованиях J. O'Connor и его коллег было выявлено, что среди 48 человек, у которых была выявлена бактериальная пневмония, 14 человек - это люди, немедленно начавшие АРТ, а у 34 пациента было отсроченное начало терапии. Риск развития бактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированных людей значительно снижается при ранней АРТ с высоким титром CD4+, это объясняется именно индуцированным повышением CD4+, а не нейтрофилов [9], также репликация ВИЧ-1 снижается при получении комбинированной АРТ [14].
Клиническая картина бактериальной пневмонии у ВИЧ- инфицированных не отличается от неинфи-
цированных людей, однако инфекция развивается намного быстрее и чаще возникает бактериемия. У больных ВИЧ-инфекцией выше вероятность развития двусторонней пневмонии [4].
Некоторые исследования показали, что среди ВИЧ-инфицированных более подвержены развитию бактериальной пневмонии женщины, люди, инфицированные при употреблении инъекционных форм наркотиков, больные, употребляющие коноплю [3]. Инфекции нижних дыхательных путей возникают чаще у больных ВИЧ, употребляющих кокаин любым способом. Кокаин подавляет активность альвеолярных макрофагов и продукцию цитоки-нов, что приводит к подавлению иммунного ответа. Доказано, что кокаин увеличивает репликацию вируса иммунодефицита, что также повышает риск развития пневмонии [5]. Курение способствует колонизации бактерий в верхних дыхательных путях, нарушая мукоцилиарный клиренс. Также, курение ухудшает ответ на АРТ, что повышает риск развития пневмонии [2]. Одна выкуренная сигарета повышает риск развития бактериальной пневмонии на 3%. Имеются данные о том, что люди, в прошлом бывшие курильщики, имеют более высокий риск развития пневмонии по сравнению с людьми, никогда не курящими. У курильщиков уровень ИЛ-10 и ФНО-а и фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов снижены [15]. Хроническая обструк-тивная болезнь редко возникает у людей с низким уровнем РНК вируса дефицита человека [16]. Риск развития бактериальной пневмонии значительно снижается при отказе от курения, вне зависимости от уровня иммунодефицита. Это объясняется тем, что при длительном курении в лёгких развивается воспаление, о чём свидетельствуют изменение количества и соотношения CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Среди больных ВИЧ инфекцией наиболее подвержены возникновению бактериальной пневмонии инъекционные наркоманы, курильщики, алкоголики и люди со значительным снижением содержания CD4+. Курение влияет на риск развития пневмонии, так как у курильщиков снижено количество клеток Клара, которые защищают эпителий бронхиол [17].
Также в исследованиях J. O'Connor было обнаружено, что риск развития бактериальной пневмонией среди ВИЧ-инфицированных выше у людей с ожирением, но сниженная масса тела не снижает риск развития бактериальной пневмонии [9].
У всех ВИЧ-инфицированных с бактериальной пневмонией повышен прокальцитонин (>0.1 мкг/л), а при развитии туберкулёза прокаль-цитонин не всегда повышается, что может помочь в дифференциальной диагностике этих нозологий. В исследованиях, где сравнивались бактериальная пневмония и пневмоцистная, было отмечено, что именно при развитии бактериальной пневмонии наиболее высокие цифры С-реактивного белка и прокальцитонина [18].
Для людей с иммунодефицитом в качестве профилактики пневмонии эффективна вакцинация
пневмококковой вакциной и вакцинация против вируса гриппа (ежегодно).
Заключение
До настоящего времени ВИЧ-инфекция является огромной проблемой в современном мире, несмотря на широкое применение АРТ. Возникают существенные сдвиги в иммунной системе, которые приводят к развитию инфекционных осложнений, так как организм таких больных уязвим по отношению к микробам. Алкоголизм, наркомания, курение ещё больше отягощают течение инфекционных осложнений ВИЧ-инфекции, и это является дополнительным фактором развития и прогрессирования инфекционных осложнений вплоть до летального исхода.
Литература
1. Charles T. P., Shellito J. E. HIV Infection and Host Defense in the Lungs // Respiratory and Critical Care Medicine. — 2016. — № 37(2). — P. 147-156. doi: [10.1055/3-0036-1572553].
2. Lawani M. B., Morris A. The respiratory microbiome of HIV-infected individuals // Expert Rev Anti Infect Ther. — 2016. — № 14(8). — P. 719-729. doi: [10.1080/14787210.2016.1206469].
3. Be'nard A. Mercie' P., Alioum A. et al. Bacterial Pneumonia among HIV-Infected Patients: Decreased Risk After Tobacco Smoking Cessation. ANRS CO3 Aquitaine Cohort, 2000—2007 // PLoS One. — 2010. — 5(1). doi: [10.1371/journal.pone.0008896].
4. Chou S. H., Prabhu S. J., Crothers K. et al Thoracic Diseases Associated with HIV Infection in the Era of Antiretroviral Therapy: Clinical and Imaging Findings // Radiographics. — 2014. — № 34(4). — P. 895—911. doi: [1D.1148frg.344130115].
5. Lamas C. C., Coelho L. E., Grinsztejn BeatrizJ. et al. Community-acquired lower respiratory tract infections in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: predictors in a contemporary cohort study // Infection. — 2017.
— № 45(6). — P. 801—809. doi: [10.1007/s15010-017-1041-0].
6. Pett S., Carey C., Lin E. et al. Predictors of bacterial pneumonia in the Evaluation of Subcutaneous Interleukin-2 in a Randomized International Trial (ESPRIT) // HIV Medicine. — 2012. — № 12(4). — P.219-227. doi: [10.1111/j.1468-1293.2010.00875.x],
7. Segal L. N., Methe B. A., Nolan A. et al. HIV-1 and Bacterial Pneumonia in the Era of Antiretroviral Therapy // American Thoracic Society.
— 2011. — № 8(3). — P. 282—287. doi: [10.1513/pats.201006-044WR].
8. Cribbs S. K., Uppal K., Li S. et al. Correlation of the lung microbiota with metabolic profiles in bronchoalveolar lavage fluid in HIV infection // BioMed Central. — 2016. — № 4. — Р. 3. doi: [10.1186/s40168-016-0147-4].
9. O'Connor J., Wood R., Wilkin A. et al. Effect of immediate initiation of antiretroviral therapy on risk of severe bacterial infections in HIV-positive people with CD4 cell counts of more than 500 cells per uL: secondary outcome results from a randomised controlled trial // Lancet HIV — 2017. — № 4(3). doi: [10.1016/S2352-3018(16)30216-8].
10. Twigg H.L., Spain BA., Soliman D.M. et al. ImpairedIgG production in the lungs of infected individuals // CellImmunol. — 1996. — № 170. — Р. 127—133.
11. Albrich W. C., Madhi SA., Adrian P. V. et al. Pneumococcal colonisation density: a new marker for disease severity in HIV-infected adults with pneumonia]// BMJ Open. — 2014. — № 4(8). doi: [10.1136/bmjop-en-2014-005953].
12. Rubaihayo J., Tumwesigye N. M., Konde-Lule J. Trends in prevalence of diarrhoea, Kaposi's sarcoma, bacterial pneumonia, malaria and geohelminths among HIV positive individuals in Uganda // AIDS Research and Therapy.
— 2015. — № 12. — Р. 20. doi: [10.1186/s12981-015-0060-0].
13. Godet C., Beraud G., Cadranel J. Bacterial pneumonia in HIV-infected patients (excluding mycobacterial infection) // Revue des Maladies Respiratories. — 2012. — № 29(8). — Р. 1058-66. doi: 10.1016/j. rmr.2012.06.003.
14. Cohen M.S., YingQ. C., Marybeth McC. et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy // New England Journal of
Medicine. — 2011. — 365(6). — P. 493—505. doi: [10.1056/NEJ-Moa1105243].
15. De P., Farley A., Lindson N. et al. Systematic review and meta-analysis:
influence of smoking cessation on incidence of pneumonia in HIV // BMC Med. - 2013. - № 11. - P. 15. doi: [10.1186/1741-7015-11-15].
16. Gingo M. R., Morris A. Pathogenesis of HIV and the Lung // Current HIV/AIDS Reports. - 2013. - № 10(1). - P. 42-50. doi: [10.1007/ s11904-012-0140-x].
17. Bjerk S. M., Baker J. V., Emery S. et al. Biomarkers and Bacterial Pneumonia Risk in Patients with Treated HIV Infection: A Case-Control Study // PLoS One. - 2013. - № 8(2). doi: [10.1371/journal.
pone.0056249].
18. Mendelson F., Griesel R., Tiffin N. et al. C-reactive protein and procalcitonin to discriminate between tuberculosis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, and bacterial pneumonia in HIV-infected inpatients meeting WHO criteria for seriously ill: a prospective cohort study // BioMed Central. - 2018. - № 18. - P. 399. doi: [10.1186/s12879-018-3303-6].
