CC BY
98
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Особенности артропатии при болезни Уиппла
И.В. Маев1, Е.В. Жиляев2, Д.Т. Дичева1, Т.А. Бурагина2, Е.Г. Прохорова2
МГМСУ,2 Главный клинический госпиталь МВД России, Москва
Описано двухлетнее клиническое наблюдение мужчины 56лет с болезнью Уиппла (БУ). Диагноз был установлен на основании обнаружения при компьютерной томографии расположенного за брюшиной и в брыжейке тонкой кишки инфильтрата низкой рентгеновской плотности и выявления в биоптате слизистой оболочки залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки PAS-позитивных макрофагов. Артропатия развилась за 10лет до появления кишечной симптоматики, стихла с ее развитием и возобновилась после достижения клинической ремиссии. На основании данного наблюдения и данных литературы обсуждаются взаимоотношения артропатии и абдоминальных проявлений БУ.
The specific features of arthropathy in Whipple s disease I.V. Mayev1, E.V. Zhilyaev2, D.T. Dicheva1, T.A. Buragina2, E.G. Prokhorova2 Moscow State Medical Stomatological University, 2Main Clinical Hospital, Ministry of Internal Affairs of Russia, Moscow
The authors describe a case of Whipple's disease (WD) in a 56-year-old male patient followed up for 2 years. The diagnosis was established on the evidence that there was a low-density retroperitoneal or mesenteric infiltrate at computed tomography and PAS-positive macrophages in the biopsy specimens of the duodenal retrobulbar mucosa. Arthropathy had developed within 10 years before the occurrence of intestinal symptoms, subsided with their progression, and recurred after their regression. On the basis of this observation and the data available in the literature, the authors discuss the relationships of arthropathy to the abdominal manifestations of WD.
Впервые болезнь Уиппла (БУ) была описана в 1907 г. американским патологоанатомом Hoyt Whipple под названием «интерстициальная липодистрофия». Первый прижизненный диагноз БУ поставлен в 1947 г. (E. Oliver-Pascual и соавт.). В 1949 г. B. Black-Shaffer была предложена PAS-реакция для диагностики заболевания. В 1991 г. K.H. Wilson и соавт. получили частичную последовательность рРНК 16S-субъединицы рибосомы неизвестного микроорганизма. В 1992 г. D.A. Relman и соавт. полностью расшифровали последовательность рРНК 16S-субъединицы. С этого момента микроорганизм получил название «Tropheryma whippelii» (в дальнейшем переименован в T. whipplei). Установление нуклеотидной последовательности позволило применять полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для обнаружения T. whipplei в тканях и средах организма. В 2000 г. D. Raoult и соавт. впервые культивировали бактерию.
Заболевание встречается относительно редко, к настоящему времени в мировой литературе описано около 1000 его случаев [1]. Болезнь поражает преимущественно мужчин (80%), чаще дебютирует в возрасте 40—50 лет [2, 3]. БУ — хроническая генерализованная инфекция, вызываемая бациллой T. whipplei. Таксономическое положение микроба остается спорным. В частности, предполагают, что он представляет собой новый род актиномицетов [2, 4].
У 60—90% пациентов заболевание дебютирует арт-ралгией или артритом, которые опережают кишечные проявления на 3—18 лет [5, 6]. Могут поражаться любые суставы, несколько чаще — коленные и голеностопные, реже — кистей, локтевые и лучезапястные, плечевые. Поражение протекает в форме моно- или олигоартрита. Ар-тралгия/артрит обычно носят характер отдельных атак продолжительностью от нескольких часов до нескольких
дней, в 54% случаев они сопровождаются повышением температуры тела вплоть до фебрильных цифр и нередко квалифицируются как палиндромный ревматизм. Хроническое течение артрита скорее исключение. Сакрои-леит и/или спондилит встречаются у 10—25% пациентов, чаще — у носителей НЬА—В27 (33%).
В синовиальной жидкости может выявляться РНК 168-субъединицы рибосомы Т. 1мЫрр1е1 методом ПЦР, имеются также сообщения о визуализации микроба с помощью электронной микроскопии [5—8]. Эти данные позволяют связывать поражение суставов с непосредственной инвазией в них возбудителя.
Для артрита при БУ нехарактерны деструктивные изменения. Формирование эрозий и субхондральных кист отмечалось относительно редко даже при длительном течении артрита. В небольшом количестве случаев описана клиническая и рентгенологическая картина, сходная с таковой анкилозирующего спондилита.
Широкое использование ПЦР в различных клинических ситуациях позволило выявить атипичные клинические формы инфекции Т. ^!Ырр1е1. Так, с 1997 по 2007 г. описано 17 случаев культуронегативного инфекционного эндокардита, вызванного этим микробом. Также к 2007 г. описано 32 случая нейроинфекции без гистологических признаков поражения кишечника. При обеих этих формах также в большинстве случаев встречались артралгии и/или артриты [6]. Более того, подтверждена этиологическая роль Т. ^!Ырр1е1 в ряде случаев изолированных артритов, спондилодисцитов и увеитов [1, 3, 6, 9].
Мнения о принципах лечения заболевания разнообразны. С 1952 г. в лечении БУ используются антибиотики [4, 6]. Применялись пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, цефтриаксон, фторхинолоны, ко-три-
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
моксазол. Однако вопреки распространенному ранее мнению о благоприятном прогнозе у пациентов, леченных антимикробными препаратами, длительные наблюдения показали высокую частоту (около 28%) рецидивов заболевания в виде нейроинфекции с высокой летальностью (более 25% в течение 4 лет) и инвалидизацией [6]. Кроме того, в наиболее крупной описанной в литературе серии наблюдений неблагоприятные клинические исходы уже после начальной терапии наблюдались у 5 из 52 пациентов (смерть — у 2, деменция — у 1 и неэффективность лечения — у 2) [10].
В настоящее время рекомендуемой схемой лечения является ко-тримоксазол 960 мг 2 раза в сутки в течение 1—2 лет [11]. Перед началом этого курса рекомендуется использование стрептомицина 1,0 г/сут в сочетании с бензилпенициллином 1,2 млн ЕД в день или цефтриаксона 2,0 г/сут в течение 2 нед. В последнее время на основании изучения культур T. whipplei разработана комбинация, которая in vitro обеспечивает бактерицидный эффект (остальные препараты оказывают лишь бактериостатическое действие) в результате защелачивания содержимого фагосом макрофагов, где живет и размножается T. whipplei. Комбинация доксициклина 200 мг/сут и гидроксихлорохина 200 мг 3 раза в сутки в течение 12—18 мес рекомендована пациентам без признаков поражения ЦНС [6].
В качестве клинического примера, иллюстрирующего поражение суставов при БУ, предлагаем собственное двухлетнее наблюдение.
Больной Г., 5б лет, поступил в Главный клинический госпиталь МВД России (ГКГ МВД России) 21.01.05 с жалобами на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, снижение аппетита, стул до 3 раз в сутки, обильный, водянистый, пенистый, реже кашицеобразный, без патологических примесей, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, снижение массы тела на 13 кг в течение последнего года.
Из анамнеза известно, что около 10 лет отмечает утреннюю скованность и периодически возникающие боли в межфаланговых, лучезапястных, в правом ключично-акромиальном, коленных и голеностопных суставах. Длительность суставных атак составляла 2—3 дня: отмечались моно-, олиго- и полиартралгии, проходящие самостоятельно. С 2000 г. появились кратковременные (в течение нескольких часов) эпизоды боли в области шейного отдела позвоночника, которые купировались самостоятельно утром. С 2003 г. боли в плюснефаланговых и пястно-фаланговых суставах стали сопровождаться их отеком, в дальнейшем периодически отмечались отечность правого лучезапястного сустава и подкожные локтевые бурситы.
Интенсивность атак возрастала, в момент приступа пациент терял способность к самообслужива-
нию. В межприступный период сохранялась припухлость пястно-фаланговых суставов обеих кистей. С мая 2004 г. присоединилась и постепенно нарастала диарея: стул стал жидким, периодически водянистым, до 3 раз в сутки, без патологических примесей. По мере нарастания диареи больной отмечал уменьшение артралгий. В декабре 2004 г. явления полиартрита полностью регрессировали, однако наросла слабость и снизилась работоспособность.
В анализах крови: НЬ 104 г/л, цв. пок. 0,73, сывороточное железо до 3,0 ммоль/л (при норме 10—27 ммоль/л), тр. 465-109, СОЭ 43 мм/ч. В копрограмме — единичные переваренные и непереваренные мышечные волокна. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), ко-лоноскопии, УЗИ органов брюшной полости, мочеполовой системы и щитовидной железы, рентгенографии органов грудной клетки диагностически значимых находок не получено. При рентгенографии желудка с пассажем бария по тонкому кишечнику и при зондовой энтерографии выявлен дефект наполнения, создающий впечатление о сдавлении извне.
По данным компьютерной томографии обнаружено объемное образование с полициклическими контурами, прилегающее к брюшине и распространяющееся забрю-шинно позади и книзу от поджелудочной железы и обрастающее брыжеечные сосуды и корень брыжейки (стрелки). Выявлено поражение ретрокруральных и за-брюшинных лимфатических узлов. Обращала на себя внимание низкая рентгеновская плотность образования и пораженных лимфатических узлов (рис.1).
Выполнена лапароскопическая биопсия лимфатического узла брыжейки тонкой кишки. Гистологически: структура лимфатических узлов стерта за счет диффузной инфильтрации гистиоцитами, частью многоядерными, с присутствием эозинофилов и лимфоцитов. В связи с недостаточным объемом биоптата больному была проведена лапаратомия с биопсией брыжейки тонкой кишки. При иммуногистохимическом исследовании признаков моноклональной пролиферации не обнаружено. В гистологических препаратах обращало на себя внимание присутствие необычного материала в цитоплазме фагоцитов.
Больному выполнена множественная биопсия слизистой оболочки залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки. В значительно увеличенных по объему ворсинках обнаружены скопления РА8-положительных макрофагов (рис. 2, а), что с учетом энтеропатии и наличия забрюшинного инфильтрата и лимфаденопатии с крайне низкой рентгеновской плотностью позволило диагностировать БУ. На 2-е сутки лечения ципрофлок-сацином в дозе 1,0 г/сут отмечена значительная положительная динамика — урежение кратности дефека-
Рис. 1. Компьютерная томограмма органов брюшной полости (февраль 2005 г.)
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 2. Микропрепарат (10x20) — до (а) и после (б) лечения. а — пунктирной линией показана утолщенная ворсинка; 1 — покровный эпителий, 2 — в строме ворсинки видно большое скопление РАБ-положительных макрофагов; б — гистологическая картина после лечения
ции до 1—2 раз в сутки, нормализация консистенции стула, уменьшение слабости, к концу недели — увеличение массы тела на 3 кг.
В последующие 6 мес наблюдался амбулаторно, проводилась антибактериальная терапия с чередованием: ко-тримоксазол по 960 мг/сут в течение 2 нед, эритромицин 1,0 г/сут в течение 1 нед. При контрольном обследовании в декабре 2005 г. отмечено улучшение самочувствия, все жалобы регрессировали, больной поправился примерно на 20 кг. Лабораторные показатели в пределах нормы. При контрольной компьютерной томографии отмечалась выраженная положительная динамика: объемное образование не определялось. Значительно уменьшились количество и размеры желудочно-сальниковых и ретрокруральных лимфатических узлов. Забрюшинные лимфатические узлы не определялись (рис. 3). При ЭГДС с осмотром залуковичных отделов патологии не отмечено. Гистологическое исследование слизистой оболочки залуковичных отделов: ворсинки уменьшились в объеме, покровный эпителий обычной структуры, в строме вор-
Рис. 3. Компьютерная томограмма (декабрь 2005 г.)
синок количество макрофагов значительно уменьшилось, РА8-реакция отрицательная. Просвет капилляров в собственной пластинке и подслизистой оболочке визуализируется. Гистологическая картина кишечной липодистрофии в стадии ремиссии (рис. 2, б).
Рекомендовано продолжение антибактериальной терапии по применявшейся ранее схеме. С конца февраля 2006 г. у больного возобновились периодически боли во II и III пястно-фаланговых суставах справа, а также по внутренней поверхности правого коленного сустава и правой стопы. При сцинтиграфии с 99тТ-пи-рофосфатом (рис. 4) отмечается значительное диффузное накопление радиофармпрепарата (РФП) в позвоночнике, более выраженное в грудном отделе, а также в обоих запястных и голеностопных суставах. Умеренно повышено накопление РФП в обоих плечевых суставах, мелких суставах кистей и стоп. Рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп нет. Данные осмотра опорно-двигательного аппарата приведены на рис. 5. Прием антибиотиков прекратил самостоятельно с мая 2006 г.
а
I
М
Рис. 4. Сцинтиграммы (а — январь 2005 г., б — февраль 2006 г.)
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 5. Данные осмотра (а — февраль 2006 г., б — декабрь 2007г.).
Черная штриховка — болезненные суставы и сочленения; серая — припухшие суставы; треугольники — болезненные энтезы
При плановом поступлении для обследования 21.11.07пациент предъявлял жалобы на неоформленный стул 1—2 раза в сутки, вздутие живота, урчание, возникающие то справа, то слева боли в лучезапястных суставах с появлением отека, но без гиперемии периартикулярных тканей, боли в голеностопных, мелких суставах кистей, стоп без отека, гиперемии пери-артикулярных тканей при перемене погоды, боли в шейном и поясничном отделе позвоночника.
В клиническом анализе крови обращает на себя внимание лишь небольшой лейкоцитоз 10,13-10 6/л, увеличение доли ней-трофилов до 88,0%.
При ЭГДС с осмотром залуковичных отделов патологии не выявлено. Гистологически в биоптатах слизистой оболочки картина умеренно выраженной атрофии ворсин, в подслизистом слое вновь выявлены РАБ-положительные макрофаги в виде отдельных групп.
Выполнена компьютерная томография органов брюшной полости с болюсным усилением, не выявившая динамики в сравнении с предыдущим исследованием от 12.12.05:
Рис. 6. Компьютерная томография органов брюшной полости с болюсным усилением
определяются множественные желудочно-сальниковые лимфатические узлы с максимальным размером 10—11 мм (рис. 6).
При контрольной сцинтиграфии костей скелета отмечается положительная динамика (рис. 7).
В представленном случае обращает на себя внимание противонаправленная динамика кишечных и суставных проявлений БУ. Поражение суставов достигло максимального развития до появления диареи и полностью регрессировало на фоне ее нарастания. При антибиотикотерапии после полного исчезновения кишечной симптоматики на фоне гистологической картины ремиссии болезни вновь появились боли и припухлость суставов. Когда после самостоятельного прекращения больным антибактериальной терапии у него рецидивировали кишечные симптомы, интенсивность артрита вновь уменьшилась (как по клиническим, так и по сцинтиграфическим данным). В литературе мы обнаружили мало упоминаний о соотношении течения суставного синдрома и кишечных проявлений БУ. Регресс артропатии при прогрессиро-
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 7. Сцинтиграфия, планарные проекции (ноябрь 2007 г.).
По сравнению с предыдущим исследованием отсутствует повышенное накопление РФП в левом голеностопном суставе, значительно уменьшилось накопление РФП в правом голеностопном, левом лучезапястном суставе и в мелких суставах кисти. В то же время умеренно увеличилось накопление РФП в правом лучезапястном суставе. Уменьшилось накопление РФП в средне- и нижнегрудном отделе позвоночника и обоих крестцово-подвздошных сочленениях
вании заболевания ранее описывался, хотя известны и наблюдения обострения артрита при появлении кишечных симптомов [4].
Можно предположить, что в процессе прогрессирования заболевания и увеличения массы микробов происходит подавление воспалительного ответа. Так, возможно, способность макрофагов к продукции провоспалительных лимфокинов подавляется при значительном накоплении в их цитоплазме размножающихся T. whipplei, которые визуализируются как PAS-положительные гранулы.
При значительном снижении микробной нагрузки можно ожидать деблокирование макрофагов и восстановление их способности к индукции воспалительного ответа.
В нашем наблюдении суставной синдром возобновился после исчезновения PAS-позитивных включений и вновь стал уменьшаться после появления признаков рецидива заболевания. В настоящее время известно, что жизнеспособный возбудитель заболевания сохраняется в организме на протяжении многих месяцев после начала эффективной антибактериальной терапии и, следовательно, выживает в суставных структурах, что обусловливает возможность рецидивирования артрита. Дальнейшее течение заболевания подтвердило неполноту санации организма от возбудителя: гистологические признаки его присутствия вновь обнаружены в 2007 г.
Л И Т Е
Таким образом, можно думать, что так называемые продромальные симптомы болезни, в том числе артропа-тия, вызываются уже самим присутствием микроба или его антигенов в организме, а кишечные симптомы и лим-фаденопатия — накоплением значительной микробной массы, вызывающим структурные нарушения в органах.
Р А Т У Р А
1. Rickman L.S., Freeman W.R., Green W.R. et al. Brief report: Uveitis caused by Tropheryma wippelii (Whipple’s bacillus).
N Engl J Med 1995; 332 (6): 363-6.
2. Irving E.J., Hunt R.H. Evidence-based gastroenterology. Ontario, 2001; 350.
3. Farr M., Hollywell C.A., Morris C.J. Whipple’s disease diagnosed at hip arthroplasty. Ann Rheum Dis 1984; 43: 526-9.
4. Caugney D.E., Bywaters E.G.L. The arthritis of Whipple’s disease. Ann Rheum Dis 1963; 22: 327-35.
5. Ratnaike R.N. Whipple's disease. Postgrad Med J 2000; 76: 760-6.
6. Fenollar F., Puechal X., Rauolt D. Whipple’s disease. N Engl J Med 2007; 356: 55-66.
7. Howkins C.F., Farr M., Morris C.J. et al. Detection by electron microscope of rodshaped organisms in synovial membrane from a patient with arthritis of Whipple’s disease. Ann Rheum Dis 1976; 35: 502-9.
8. O’Duffy J.D., Griffing W.L., Li C.Y. et al. Whipple's arthritis: direct detection of Tropheryma whippelii in synovial fluid and tissue. Arthritis Rheum 1999; 42(4): 812-7.
9. Misbah S.A., Ozols B., Franks A. et al.
Whipple's disease without malabsorption: new atypical features. Queen J Med 1997; 90(12): 765-72.
10. Durand D.V., Lecomte C., Cathebras P. et al. Whipple disease. Clinical review of 52 cases. The SNFMI Research Group on Whipple Disease. Societe Nationale Francaise de Medecine Interne. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 170-84.
11. Feurle G.E., Marth T. An evaluation of antimicrobial treatment for Whipple's Disease. Tetracycline versus trimethoprim-sulfamethoxazole. Dig Dis Sci 1994; 39: 1642-8.
