CC BY
45
Особенности антимикробной терапии инфекционного эндокардита в Российской Федерации
А. И. ДАНИЛОВ*, Р. С. КОЗЛОВ, С. Н. КОЗЛОВ, А. В. ДЕХНИЧ, Л. П. ЖАРКОВА
Смоленский государственный медицинский университет МЗ РФ, Смоленск
Features of Antimicrobial Therapy of Infective Endocarditis in the Russian Federation
A. I. DANILOV*, R. S. KOZLOV, S. N. KOZLOV, A. V. DEKHNICH, L. P. ZHARKOVA Smolensk State Medical University, Smolensk
В статье представлены результаты многоцентрового исследования этиологии, антибиотикочувствительности и фармако-эпидемиологии инфекционного эндокардита. Цель настоящего исследования — проанализировать сложившуюся практику назначения антимикробной терапии пациентам с инфекционным эндокардитом в Российской Федерации. В исследование включались пациенты обоего пола всех возрастных групп с определённым и вероятным инфекционным эндокардитом. Проанализировано 406 (в ретроспективной — 240, в проспективной части — 166) случаев инфекционного эндокардита. При стартовой антимикробной терапии наиболее часто назначались аминогликозиды и парентеральные цефалоспорины III поколения, реже — гликопептиды, фторхинолоны, аминопенициллины и антистафилококковые пенициллины. При смене антимикробной терапии преобладало назначение гликопептидов, аминогликозидов, фторхинолонов и парентеральных цефалоспоринов III поколения.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, этиологическая структура, антимикробная терапия.
The article presents the results of a multicenter study of the etiology, antibiotic sensitivity, and pharmacoepidemiology of infective endocarditis. The purpose of this study is to analyze the current practice of prescribing antimicrobial therapy to patients with infective endocarditis in the Russian Federation. The study included patients of both sexes of all age groups with definite and possible infectious endocarditis. 406 cases of infective endocarditis were analyzed (240 in the retrospective part of the study and 166 in the prospective part). Aminoglycosides and parenteral cephalosporins of the third generation were most frequently prescribed at the beginning of antimicrobial therapy; glycopeptides, fluoroquinolones, aminopenicillins, and antistaphylococcal penicillins were prescribed less often. Glycopeptide, aminoglycoside, fluoroquinolone, and parenteral III generation cephalosporins prevailed after the change of antimicrobial therapy.
Keywords: infective endocarditis, etiological structure, antimicrobial therapy.
Введение
Заболеваемость инфекционным эндокардитом (ИЭ) составляет 3—10 случаев на 100 тыс. человек в год. Несмотря на внедрение современных методов диагностики, установленных алгоритмов проведения бактериологического исследования крови, использование схем рациональной антимикробной терапии (AMT), летальность при ИЭ остаётся высокой, составляя более 20% [1, 2].
В течение последних десятилетий увеличилось количество и изменилось соотношение основных факторов риска данной нозологии. Наиболее важную роль стали играть инъекционная наркомания, кардиохирургические операции и инвазивные медицинские манипуляции [3].
© Коллектив авторов, 2018
Адрес для корреспонденции: e-mail: dr.DanAndr@yandex.ru
В этиологической структуре ИЭ ведущую роль традиционно играют грамположительные микроорганизмы, среди которых наиболее часто выделяют Staphylococcus aureus, S.viridans, коагулазане-гативный стафилококк и Enterococcus spp. [2, 4].
В последние годы отмечается рост резистентности большинства возбудителей ИЭ к антимикробным препаратам (АМП), применяемым в клинической практике. В случае ИЭ основную проблему представляют метициллинорезистент-ные штаммы S.aureus (MRSA) и штаммы Enterococcus spp. с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам [5, 6].
Своевременная диагностика и последующее назначение АМТ способствуют кардинальному снижению рисков развития анатомических изменений клапанного аппарата сердца при ИЭ. Вместе с тем, в большинстве случаев адекватное назначение АМТ при данной патологии происходит
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
Характеристика включенных в исследование случаев ИЭ
Характеристики Январь 2006 г. — август 2011 г. Сентябрь 2011 г. — декабрь 2016 г. Весь период
Возраст, М±т 42,5±15,4 45,0±16,7 43,5±16,0
Пол Мужчины 155/240 (64,6%) 124/166 (74,7%) 279/406 (68,7%)
Женщины 85/240 (35,4%) 42/166 (25,3%) 127/406 (31,3%)
Локализация поражения Митральный клапан 103/240 (42,9%) 74/166 (44,6%) 177/406 (43,6%)
Аортальный клапан 88/240 (36,7%) 66/166 (39,8%) 154/406 (37,9%)
Трикуспидальный клапан 84/240 (35,0%) 57/166 (34,3%) 141/406 (34,7%)
Клапан легочной артерии 1/240 (0,4%) 1/166 (0,6%) 2/406 (0,5%)
Тип клапана Нативный клапан 217/240 (90,4%) 138/166 (83,1%) 355/406 (87,4%)
Протезированный клапан 23/240 (9,6%) 28/166 (16,9%) 51/406 (12,6%)
только в условиях оказания специализированной медицинской помощи [2].
Высокие цифры летальности при ИЭ во многом обусловлены развитием осложнений, среди которых наиболее часто отмечаются развитие и прогрессирование сердечной недостаточности, тромбоэмболические проявления, формирование инфекционных аневризм, а также поражение внутренних органов различной локализации [2, 3].
Учитывая вышеизложенное, в настоящей работе была поставлена цель — проанализировать сложившуюся практику назначения AMT у пациентов с ИЭ в Российской Федерации.
Материал и методы
Проведено многоцентровое исследование этиологии, ан-тибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии ИЭ, состоящее из 2 частей: ретроспективной (январь 2006 г. — август 2011 г.) и проспективной (сентябрь 2011 г. — декабрь 2016 г.).
В исследование включались пациенты обоего пола всех возрастных групп с определённым и вероятным ИЭ (таблица). Диагноз ИЭ выставлялся согласно критериям Duke [7, 8]. Критериями включения в исследование были: наличие диагноза определённого или вероятного ИЭ в медицинской карте стационарного больного, факт взятия хотя бы одного образца крови для бактериологического исследования, проведённая эхокар-диография, доступность медицинской документации для заполнения индивидуальной регистрационной карты пациента.
Всего в исследование было включено 406 (в ретроспективной части — 240, в проспективной части — 166) пациентов с ИЭ, средний возраст которых составил 43,5± 16,0 лет. В структуре пациентов преобладали лица мужского пола.
Пациенты находились на стационарном лечении в 11 лечебных учреждениях 9 городов Российской Федерации (Смоленск, Москва, Архангельск, Казань, Омск, Тюмень, Якутск, Санкт-Петербург, Ярославль, Иркутск).
Эффективность назначенных препаратов оценивалась в соответствии с записями в медицинской карте стационарного больного на основании улучшения общего состояния пациента, исчезновения симптомов интоксикации, положительной динамики при проведении бактериологического исследования крови и эхокардиографии.
В ходе исследования учитывались анамнестические и клинические данные каждого пациента, которые вносились в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты и вводились с использованием метода двойного ввода в специализированную базу данных, разработанную на основе базы управления данными Microsoft Access для Windows. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP.
Фузидин ЦФ IV поколения Парентральные ЦФ II поколения Линкозамиды Пероральные ЦФ III поколения Рифамицины Пенициллин Оксазолидиноны Антисинегнойные пенициллины Аминопенициллины Карбапенемы Парентеральные ЦФ I поколения Макролиды Нитроимидазолы Защищенные аминопенициллины Аминогликозиды Гликопептиды Фторхинолоны Парентеральные ЦФ III поколения
Рис. 1. Выбор АМП в общей структуре исследования при терапии до настоящей госпитализации, %.
Результаты исследования
В общей структуре исследования в 80 (20,2%) случаях пациенты получали AMT до настоящей госпитализации, среди которых наиболее часто назначались парентеральные цефалоспорины III поколения (28,9%), фторхинолоны (16,0%) и гликопептиды (10,9%), (рис. 1).
В качестве стартовой терапии в общей структуре исследования комбинированная AMT использовалась только в 40,7%, монотерапия — в 59,3% случаев. При этом наиболее часто назначались аминогликозиды (22,8%), парентеральные цефалоспорины III поколения (22,1%) и гликопептиды (14,5%). Реже назначались фторхинолоны (6,7%), аминопенициллины (6,6%), антистафилококковые пенициллины (6,4%), ингибито-розащищённые аминопенициллины (4,1%) и парентеральные цефалоспорины I поколения
Антисинегнойные пенициллины Оксазолидиноны Линкозамиды Рифамицины Макролиды Липопептиды ЦФ II поколения Нитроимидазолы Антисинегнойные ЦФ III поколения Пенициллин Карбапенемы ЦФ IV поколения Парентеральные ЦФ I поколения Защищенные аминопенициллины Антистафилококковые пенициллины Аминопенициллины Фторхинолоны Гликопептиды Парентеральные ЦФ III поколения Аминогликозиды
Рис. 2. Выбор АМП при стартовой терапии ИЭ, %.
Пероральные ЦФ III поколения Тетрациклины Полимиксины Пенициллин Антисинегнойные пенициллины Оксазолидиноны Глицилциклины Парентеральные ЦФ I поколения Нитроимидазолы Макролиды Парентеральные ЦФ II поколения Защищенные аминопенициллины ЦФ IV поколения Оксазолидиноны Аминопенициллины Липопептиды Антистафилококковые пенициллины Антисинегнойные ЦФ III поколения Карбапенемы Парентеральные ЦФ III поколения Фторхинолоны Аминогликозиды Гликопептиды
О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Рис. 5. Выбор АМП при смене терапии ИЭ, %.
Рис. 3. Схемы АМТ, назначаемые в более 1%, при стартовой монотерапии в общей структуре исследования, %.
Рис. 4. Схемы АМТ, назначаемые в более 1%, при стартовой комбинированной терапии в общей структуре исследования, %.
(3,8%). Другие АМП назначались в единичных случаях (рис. 2).
Среди схем стартовой АМТ в качестве монотерапии наиболее часто назначались цефтриак-сон и ванкомицин — 17,0 и 7,2%, соответственно,
Рис. 6. Схемы АМТ, назначенные в более 1%, при смене монотерапии в общей структуре исследования, %.
(рис. 3). При комбинированной терапии чаще других назначались комбинации ампициллина или ванкомицин в сочетании с гентамицином — 6,2 и 5,9%, соответственно (рис. 4).
Эффективность стартовой АМТ в общей структуре исследования имела следующие градации: выздоровление — 6,4%, улучшение — 44,9%, отсутствие эффекта — 45,2%, ухудшение — 0,7%, летальный исход — 2,7%.
В 66,9% случаев стартовая АМТ была изменена. При этом наиболее часто назначались глико-пептиды (18,6%), аминогликозиды (15,3%), фторхинолоны (11,2%) и парентеральные цефа-лоспорины III поколения (9,5%), (рис. 5).
При смене АМТ в общей структуре исследования в качестве монотерапии наиболее часто назначались ванкомицин — 7,0% и гентамицин — 4,4% (рис. 6). При комбинированной терапии чаще других назначались комбинации ванкомицина
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
Рис. 7. Схемы АМТ, назначенные в более 1%, при смене комбинированной терапии в общей структуре исследования, %.
с аминогликозидами (гентамицин и амикацин — 2,2%), (рис. 7).
Эффективность AMT в данной ситуации несколько улучшилась. В большинстве случаев отмечались улучшение — в 75,3% и выздоровление — в 10,3%. Отсутствие эффекта было зафиксировано в 3,3%, летальный исход — в 11,1%.
Обсуждение результатов
Возбудителями ИЭ потенциально могут быть многие микроорганизмы, большинство которых являются грамположительными [2, 3]. Вместе с тем, за последние десятилетия в этиологической структуре ИЭ произошли существенные изменения, в частности ведущим возбудителем вместо группы S.viridans стал S.aureus. В связи с этим, следует отметить необоснованность высокой частоты назначения цефалоспоринов III поколения, не проявляющих должной активности в отношении стафилококков, без предшествующего выделения возбудителя.
Несмотря на отсутствие на сегодняшний день чётких доказательств преимущества комбинированной терапии ИЭ над монотерапией, в ряде случаев комбинированный характер терапии имеет принципиально важное значение. Согласно данным ряда источников литературы, комбинированная AMT способствует профилактике рецидивов и снижению длительности терапии, в особенности в случае энтерококковой этиологии [9]. Согласно результатам проведённого исследования, в ходе стартовой AMT доля комбинированной терапии составила 40,7%.
Наиболее частыми комбинациями АМП при терапии пациентов с ИЭ являются сочетания в-лактамов и гликопептидов с аминогликозидами [10]. Это подтвердило и настоящее исследование, согласно которому самыми частыми комбинациями среди всех схем при стартовой AMT были сочетания ампициллина или ванкомицина с гентамицином, 6,2 и 5,9%, соответственно.
Следует отметить, что согласно существующим рекомендациям при назначении аминогли-козидов у пациентов с ИЭ предпочтение следует отдавать стрептомицину или гентамицину [11]. В связи с чем, назначение амикацина, не обладающего необходимой при терапии ИЭ активностью в отношении грамположительных кокков, в ходе стартовой AMT (2,7%) и при её смене (2,2%) следует признать некорректным.
В условиях того, что пациенты с ИЭ имеют потенциально полиорганную недостаточность, в том числе почечную недостаточность, одновременное назначение гликопептидов и аминогли-козидов в течение длительного времени существенно повышает риски развития и прогрессиро-вания нефропатии. Подтверждением этому служит тот факт, что в последнее время появляется всё больше работ, в которых доказываются эффективность и снижение риска возникновения нежелательных реакций при применении потенциально более безопасных сочетаний, в частности комбинации ампициллина с цефтриаксоном в отношении Enterococcus faecalis [10, 11].
С учётом увеличения частоты развития бактериемии, вызванной MRSA, проведено достаточно большое количество исследований, затрагивающих вопрос сравнения стандартной схемы (ванко-мицин + гентамицин) и даптомицина. Согласно результатам подавляющего количества этих исследований, даптомицин не уступает стандартной схеме и его назначение при бактериемии, вызванной MRSA, является оправданным. Дополнительными его преимуществами являются более быстрый бактерицидный эффект по сравнению с ванкомици-ном и отсутствие потенциальной нефротоксичнос-ти [11]. При стартовой AMT в ходе настоящего исследования даптомицин назначался в 0,5%, при смене AMT — в 4,0%. Низкую частоту назначения данного препарата в Российской Федерации можно объяснить его высокой стоимостью.
Одним из AMn, активным в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов, является линезолид. При стартовой AMT он был назначен в 0,3%, при её смене — в 3,6%. Вместе с тем, следует отметить, что данный препарат обладает бактериостатическим действием, что существенно ограничивает его использование при ИЭ.
Согласно проведённому исследованию доля фторхинолонов при стартовой AMT составила 6,7%, при смене терапии — 11,2%. С учётом того, что согласно существующим рекомендациям, фторхинолоны входят лишь в схемы терапии ИЭ с доказанной этиологией (бактерии группы HACEK, атипичные микроорганизмы), столь частое их назначение является ошибочным.
Парентеральный путь введения AMn при терапии ИЭ является более предпочтительным. Однако в ряде случаев, например, у лиц, длительно
имеющих в анамнезе инъекционную наркоманию, этот путь введения может быть затруднен из-за поражения вен. В связи с этим, в течение последних лет изучается потенциальная возможность применения перорального пути введения препаратов при AMT у пациентов с ИЭ. Наиболее часто назначаемыми АМП при данном виде терапии являются аминопенициллины (ампициллин, амокси-циллин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), окса-золидиноны (линезолид), а также рифампицин. При этом следует отметить, что в случае стафилококковой природы инфекционного процесса, пе-роральный путь ведения АМП возможен исключительно на фоне положительной динамики двухнедельной парентеральной терапии [10, 11].
ЛИТЕРАТУРА
1. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В., Веселова О.В., Власова Е.Е., Дроздович Е.Л. и соавт. Представления российских врачей об этиологии, диагностике и терапии инфекционного эндокардита. Клин микробиол и антимикроб химиотер. — 2014. — T. 16. — № 1.
— С. 26—32. / DanilovA.I., Alekseeva I.V., Asner T.V., Veselova O.V., Vlasova E.E., Drozdovich E.L. i soavt. Predstavlenija rossijskih vrachej ob jetiologii, diagnostike i terapii infekcionnogo jendokardita. Klin mikro-biol i antimikrob himioter 2014; 16 (1): 26—32. [in Russian]
2. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В., Власова Е.Е., Данилова Е.М., Дехнич А.В. и соавт. Этиология инфекционного эндокардита в России. Клин микробиол антимикроб химиотер. — 2015. — T. 17. — № 1. — С. 4—10. / Danilov A.I., Alekseeva I.V., Asner T.V, Vlasova E.E., Danilova E.M., Dehnich A.V. i soavt. Jetiologija infek-cionnogo jendokardita v Rossii. Klin mikrobiol antimikrob himioter 2015; 17 (1): 4—10. [in Russian]
3. Данилов А.И., Козлов P.C., Козлов C.H., Дехнич А.В. Практика ведения пациентов с инфекционым эндокардитом в Российской Федерации. Антибиотики и химиотер. — 2017. — T. 62. — № 1—2. — С. 30—34 / Danilov A.I, Kozlov R..S, Kozlov S.N, Decnich A.V. Praktika vedeniya pacientov s infekcionym ehndokarditom v Rossijskoj Federacii. Antibiotiki i khimioter 2017; 62 (1—2): 30—34. [in Russian]
4. Моисеев В.С., Котова Е.О., Караулова Ю.Л. Эпидемиология и клиническое течение современного инфекционного эндокардита (по данным муниципальной больницы). — Клин фарм и тер. — 2014.
— T. 23. — № 3. С. 62—66. / Moiseev V.S., Kotova E.O., Karaulova Ju.L. Jepidemiologija i klinicheskoe techenie sovremennogo infekcionnogo jendokardita (po dannym municipal'noj bol'nicy). Klin pharm i ther 2014; 23 (3): 62—66. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Данилов Андрей Игоревич — к. м. н., ассистент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленск Козлов Роман Сергеевич — д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, директор НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленск
Козлов Сергей Николаевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленск
Длительность АМТ пациентов с ИЭ составляет 4—6 недель, в ряде случаев достигает 8 недель. Вместе с тем, не всегда имеется возможность столь длительной госпитализации пациента. В связи с этим, на сегодняшний день имеются данные о потенциальной возможности применения амбулаторной парентеральной АМТ. При этом следует отметить, что данный вид терапии имеет ограничения и она допустима лишь тогда, когда у изначально госпитализированного в стационар пациента отмечается положительная клиническая динамика, отсутствуют серьёзные риски развития осложнений и существуют необходимые условия ухода за пациентом в амбулаторных условиях [12].
5. DayerM.J., JonesS, PrendergastB, BaddourL.M, LockhartP.B., Thornhill M.H.Incidence of infective endocarditis in England, 2000—13: a secular trend, interrupted time-series analysis. Lancet 2015; 385: 1219—1228.
6. Erichsen P., Gislason G.H, Bruun N.E. The increasing incidence of infective endocarditis in Denmark, 1994—2011. European Journal of Internal Medicine 2016; 35: 95—99.
7. Durack D.T., Lukes A.S., Bright D.K. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am J Med 1994; 96 (3): 200—209.
8. Li J.S, Sexton D.J., Mick N, Nettles R, Fowler V.G., Ryan T. at al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30 (4): 633—638.
9. Cancan Gursul N, Vardar I., Demirdal T, Gursul E, Ural S, Yesil M. Clinical and microbiological findings of infective endocarditis. Journal of Infection in Developing Countries 2016; 10 (5): 478—487.
10. Habib G, Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F. et. al. 2015 ESC Guidelines for the management of infecive endocarditis: The Task Force for the Management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: European Association for C 1ardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Hear J 2015; 36 (44): 3075—3128.
11. Nishimura R..A, Otto C.M, Bonow R..O, Carabello B.A., Erwin J.P. III, Guyton R.A. et. al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2438—2488.
12. Erwin J.P., Otto C.M. Infective endocarditis: old problem, new guidelines and still much to learn. Heart 2014; 100 (13): 996—998.
Дехнич Андрей Владимирович — к. м. н., заместитель директора по научной работе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленск
Жаркова Людмила Павловна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленск
