CC BY
30
Особенности антибактериальной терапии новорождённых с полиорганной недостаточностью
Е. Н. СЕРЕБРЯКОВА, Д. К. ВОЛОСНИКОВ, Г. А. ГЛАЗЫРИНА
Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск
Characteristics of Antibiotic Therapy in Neonates with Polyorgan Insufficiency
E. N. SEREBRYAKOVA, D. K. VOLOSNIKOV, G. A. GLAZYRINA South Ural State Medical University, Chelyabins
Полиорганная недостаточность (ПОН) является основной причиной смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от ПОН отмечается у новорождённы» детей. Назначение антибактериальной терапии по поводу вероятного инфекционного процесса широко распространено в неона-тологии, однако длительная антибактериальная терапия имеет ряд неблагоприятных последствий для новорождённый. Цель настоящего исследования — изучить особенности антибактериальной терапии у новорождённых с ПОН. В исследование включено 453 новорождённы» ребенка с ПОН. Антибактериальную терапию получали 100% новорождённых, включённых в исследование. Цефалоспорины III—IV поколения и аминогликозиды были наиболее часто назначаемыши препаратами. При тяжёлом течении ПОН антибактериальная терапия является более интенсивной и длительной, наиболее продолжительно терапию получают новорождённый с массой тела при рождении менее 1500 г. Критерием для отмены антибактериальной терапии у новорождённых с ПОН является восстановление органных функций. Антибактериальная терапия у новорождённых с ПОН требует оптимизации.
Ключевые слова: новорождённые, полиорганная недостаточность, антибактериальная терапия
Polyorgan insufficiency (POI) is the main cause of death in ISU patients. The highest rates of morbidity and mortality due to POI are recorded among newborns. Antibbacterial therapy of probable infections processes is widely used in neonatology, however long-term antibacterial therapy is not favouable for newborn infants. The aim of the present study was to investigate the peculiarities of antibacterial therapy in newborn with POI. The trial enrolled 453 infants antibacterial therapy was used in all of them (100%). The most frequent drugs used in the treatment were the III and IV generation cephalosporines and aminoglycosides. The POI antibacterial therapy in severe cases was more intensive and prolonged. The most long-term therapy was applied to newborns weighting 1500 g. Recovery of the organ function served as a criterion for discontinuation of the antibacterial therapy. Antibacterial of neonate infants with POI requires optimization.
Keywords: neonates, polyorgan insufficiency, antibacterial therapy.
Введение
Полиорганная недостаточность (ПОН) является основной причиной смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1, 2]. При поступлении в ОРИТ ПОН у детей раннего возраста встречается значительно чаще, чем у детей других возрастных групп [3, 4]. Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от ПОН имеют место у новорождённых детей. Недоношенные дети в большей степени предрасположены к развитию ПОН, чем доношенные. ПОН является одной из самых актуальных проблем в не-онатологии [5—7]. Наиболее частыми причинами ПОН у новорождённых являются респираторный
© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64. ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России»
дистресс синдром, асфиксия, сепсис [5—8]. В связи с высокой вероятностью системной инфекции с неблагоприятным исходом у новорождённых, неспецифичностью клинических симптомов и отсутствием до настоящего времени лабораторных критериев, позволяющих с высокой вероятностью исключить или подтвердить наличие системной инфекции у новорождённого, назначение антибактериальной терапии по поводу вероятного инфекционного процесса широко распространено в неонатологии [9]. В то же время в ряде работ показано, что длительная антибактериальная терапия увеличивает риск развития у новорождённых язвенно-некротического энтероколита и позднего неонатального сепсиса, значительно увеличивает стоимость лечения новорождённых и способствует формированию резистентности микрофлоры к антибиотикам [10].
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
В последние годы вопрос назначения антибактериальной терапии новорождённым с профилактической целью является дискута-бельным, рекомендовано сокращать длительность антибактериальной терапии и назначать новорождённым антибактериальные препараты узкого спектра действия, подчеркивается необходимость оптимизации антибактериальной терапии у новорождённых [11, 12]. В работе М. A. Hemels и соавт. [13] показано, что антибактериальная терапия неонатального сепсиса, вызванного коагулазонегативными стафилококками, длительностью 3 суток так же эффективна, как и в течение 7 суток.
Цель настоящего исследования — изучить особенности антибактериальной терапии у новорождённых с ПОН.
Материал и методы
Исследование проведено на базе Челябинской областной детской клинической больницы,(ЧОДКБ) отделений реанимации и интенсивной терапии № 1 и № 2, педиатрического отделения для новорождённых детей.
В исследование включено 453 новорождённых ребенка в раннем неонатальном периоде, поступивших с января 2009 года по май 2011 года в отделения реанимации и интенсивной терапии ЧОДКБ. Недостаточность двух и более систем органов на момент поступления в отделение реанимации являлась критерием для включения в исследование. Критериями исключения из исследования были наличие у новорождённого хромосомных аномалий, пребывание новорождённого в ЧОДКБ менее 48 часов.
Для оценки тяжести ПОН включённые в исследование новорождённые ежедневно оценивались по шкале NEOMOD, предложенной для оценки тяжести ПОН у новорождённых [14]. Новорождённые (n=175) с максимальной оценкой по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде 4 и менее баллов (умеренные проявления СПОН) составили первую группу. Новорождённые (n=197) с максимальной оценкой в раннем неонатальном периоде 5 и более баллов (тяжёлые проявления СПОН) составили вторую группу. Новорождённые с летальным исходом за период наблюдения (n=81) составили третью группу.
Статистический анализ проведён с использованием непараметрических методов — двухстороннего теста Фишера, метода X2, теста Манна—Уитни, теста Краскела—Уоллиса. Количественные данные представлены в формате Ме (медиана), интерквартильный размах — UQ-LQ (25%—75% процентили).
Результаты и обсуждение
В табл. 1 представлено распределение обследованных новорождённых в группах по полу, гес-тационному возрасту, массе при рождении, максимальной оценке по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде.
Как показано в табл. 1, новорождённые в группах сопоставимы по полу, имеют место различия в
массе при рождении и сроку гестации. При попарном сравнении групп выявлено, что первая и вторая группы (выгжившие новорождённые) сопоставимы по массе при рождении (^=0,4) и гестационному возрасту (р=0,3). В третьей группе (умершие новорождённые) имеются статистически значимые различия по массе при рождении (р<0,001) и гестационному возрасту (^=0,005) в сравнении с выгжившими новорождёнными (первая и вторая группы). Среди умерших новорождённый (третья группа) недоношенность имела место в 62 (76,5%) случаев, среди выживших новорождённых (первая и вторая группы) — 235 (63,2%) случаев, различия статистически значимы (р=0,03), то есть доля недоношенных новорождённых среди умерших выше, чем среди выгживших, в целом среди обследованных новорождённый преобладали недоношенные дети. Имеют место статистически значимые различия в максимальной оценке по шкале МБОМОБ при попарном сравнении между первой и второй группами (р<0,001) и первой и третьей группами (р<0,001). Статистически значимых различий в максимальной оценке по шкале МБОМОБ в раннем неонатальном периоде между второй группой и третьей группой не вымвлено (р=0,2), то есть группы новорождённых с тяжёлыми проявлениями ПОН и с летальным исходом в раннем неонатальном периоде были сопоставимы по тяжести состояния, умершие новорождённые имели тяжёлые проявления ПОН в раннем неонатальном периоде.
Асфиксия как этиологический фактор ПОН имела место у 281 (62%) новорождённого, в том числе у 97 (55,4%) новорождённый в первой группе, у 126 (64%) новорождённый во второй группе, у 58 (71,6%) новорождённых в третьей группе, р=0,04. При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между первой группой и третьей группой (^=0,02). Различия между первой группой и второй группой (р=0,1) и различия между второй группой и третьей группой (^=0,3) статистически не значимы.
Респираторный дистресс-синдром как этиологический фактор ПОН имел место у 387 (85,4%) новорождённых, в том числе у 124 (71,9%) новорождённых в первой группе, у 180 (92,4%) во второй группе, у 81 (100%) новорождённый в третьей группе, р<0,001. При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между первой группой и третьей группой (р<0,001), между первой группой и вто-
Таблица 1. Распределение обследованных новорождённых по группам
Параметры Первая группа, и=175 Вторая группа, и=197 Третья группа, и=81 р
Мальчики/девочки 101/74 118/79 50/21 0,8
Гестационный возраст, нед 35 (32—38) 34 (31—38) 32 (30—36) 0,01
Масса при рождении, г 2200 (1660—3100) 2160 (1580—2990) 1780 (1400—2400) 0,002
Оценка по шкале NEOMOD 4 (3—4) 6 (5—6) 6 (5—7) /><0,001
Таблица 2. Динамика показателей у выживших новорождённых
Показатели Первая группа, и=175 Вторая группа, и=197 Р
Длительность респираторной поддержки, сутки 5 (1— 11) 13 (8— -19) <0,001
Длительность полного парентерального питания, сутки 2 (1- -4) 6 (4— 10) <0,001
Длительность инотропной поддержки, сутки 4 (0— -8) 9 (5— 15) <0,001
Переход на полное энтеральное питание, сутки 16 (10— -23) 25 (18— 31) <0,001
Потребность в кислородной поддержке, сутки 15 (9— -22) 24 (15— 34) <0,001
Прибавка в массе тела на 28-е сутки 290 (200 —400) 170(100 —280) <0,001
рой группой (р<0,001), между второй группой и третьей группой (р=0,007).
Неонатальный сепсис в качестве этиологического фактора ПОН был установлен у 126 (26,8%) из обследованных новорождённых, в том числе в первой группе у 9 (5,1%) новорождённых, во второй группе у 80 (40,6%) новорождённых, в третьей группе у 37 (45,7%) новорождённых, различия в группах статистически значимы (р<0,001). При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между первой группой и второй группой (р<0,001), между первой группой и третьей группой (р<0,001), статистически значимых различий по частоте неонатального сепсиса между второй группой и третьей группой не получено (р=0,5).
Активация системного воспалительного ответа в результате перенесённой асфиксии, развития тяжёлого респираторного дистресс-синдрома и сепсиса приводит к развитию ПОН у новорождённых, не имеющей клинических различий в зависимости от генеза [15].
Летальность среди обследованных новорождённых составила 17,9%. Медиана возраста, в котором наступил летальный исход в группе умерших новорождённых, равна 17 (10—31) суткам, то есть у половины новорождённых смертельный исход наступил между 10-ми и 31-ми сутками жизни. В структуре патологоанатомического диагноза в качестве первоначальной причины смерти наиболее часто был указан респираторный дистресс-синдром — в 31 (38%) случаев.
В табл. 2 представлены длительность органных дисфункций, время перехода на энтеральное питание в полном объёме и прибавка в массе тела на 28 сутки жизни у выживших новорождённых.
В табл. 2 показано, что длительность органных дисфункций у новорождённых с умеренными проявлениями СПОН в раннем неонаталь-ном периоде значительно меньше, чем у новорождённых с тяжёлыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде. Время перехода на энтеральное питание в полном объёме по срокам сильно коррелирует с длительностью зависимости от кислорода (коэффициент Спирмена 0,77, р<0,001). Прибавка в массе тела за неонатальный период как интегральный показатель оптимального функционирования органов и систем выше в группе новорождённых с
умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде.
Антибактериальную терапию получали 453 (100%) новорождённых, включенных в исследование. Эмпирический подбор антибактериальной терапии у обследованных новорождённых осуществлялся до получения результатов определения чувствительности микрофлоры к антибиотикам, далее подбор антибактериальных препаратов проводился с учётом чувствительности к антибиотикам микрофлоры, полученной при проведении бактериологических посевов с кожи, слизистых оболочек, аспирата трахеобронхиального дерева, крови, мочи, кала, ликвора обследованных новорождённых. Антибактериальная терапия была назначена в раннем неонатальном периоде в 100% случаев, в том числе у 432 (95,4%) новорождённых антибактериальная терапия была назначена в первые сутки жизни. Препараты цефалоспоринового ряда (цефалоспорины Ш—ГУ поколения) получали 453 (100%) обследованных новорождённых, среднее количество препаратов цефалоспорино-вого ряда, назначенных каждому из обследованных новорождённых, составило 2 (1—3). Препараты из группы аминогликозидов получали 403 (89%) обследованных новорождённых, в том числе 58 (12,8%) новорождённых получили 2 препарата из группы аминогликозидов. Препараты из группы гликопептидов получили 127 (28%) новорождённых, препараты из группы карбапенемов
— 99 (21,9%) новорождённых, в том числе 10 (2,2%) новорождённых получили 2 препарата из группы карбапенемов. Препараты из группы мак-ролидов получили 65 (14,6%), препараты из группы фторхинолонов — 63 (13,9%) новорождённых. Метронидазол, препарат из группы нитроимида-золов, получили 117 (25,8%) новорождённых. Противогрибковый препарат из группы триазолов
— флюконазол получили 269 (59,4%) новорождённых. Среднее общее количество назначенных антибактериальных препаратов для каждого новорождённого составило 5 (3—6).
Сравнение по количеству и частоте назначения антибактериальных препаратов и длительности антибактериальной терапии проведено среди выживших новорождённых — между первой группой и второй группой (табл. 3), новорождённых с летальным исходом (третья группа) в подобный анализ не включали, так как количество,
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
Таблица 3. Количество, частота назначения антибактериальных препаратов и длительность антибактериальной терапии у выживших новорождённых со СПОН
Группы антибактериальных препаратов Первая группа, n=175 Вторая группа, n=197 Р
Цефалоспорины, количество 2 (1—2) 2 (2—3) <0,001
Аминогликозиды, абс (%) 131 (74,3) 181 (91,9) <0,001
Гликопептиды, абс (%) 24 (13,7) 76 (38,6) <0,001
Карбопенемы, абс (%) 15 (8,6) 60 (30,5) <0,001
Макролиды, абс (%) 22 (12,6) 39 (19,8) 0,07
Фторхинолоны, абс (%) 10 (5,7) 40 (20,3) <0,001
Метронидазол, абс (%) 20 (11,4) 77 (39,1) <0,001
Флуконазол, абс (%) 79 (45,1) 138 (70,1) <0,001
Общее количество антибактериальных препаратов 3 (2—5) 6 (4—7) <0,001
Длительность антибактериальной терапии, сутки 25 (18—34) 30 (26—40) <0,001
Таблица 4. Корреляционные связи длительности антибактериальной терапии с другими показателями у выживших новорождённых со СПОН
Показатели Коэффициент Спирмена р
Длительность антибактериальной терапии и масса тела при рождении -0,42 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и срок гестации -0,38 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и оценка по шкале Апгар на 1' -0,24 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и оценка по шкале Апгар на 5' -0,27 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и оценка по шкале КБОМОО 0,38 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и длительность полного парентерального питания 0,41 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и длительность инотропной поддержки 0,44 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и длительность респираторной поддержки 0,65 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и возраст перехода на полное энтеральное питание 0,7 <0,001
Длительность антибактериальной терапии и потребность в оксигенотерапии 0,77 <0,001
частота назначения антибактериальных препаратов и длительность антибактериальной терапии в данной группе непосредственно связаны со временем наступления летального исхода.
Как показано в таблице 3, в группе новорождённых с тяжёлыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде антибактериальная терапия была более интенсивной и длительной, значительно чаще назначались антибактериальные препараты, общее количество назначенных каждому ребенку антибактериальных препаратов и препаратов цефалоспоринового ряда выше в группе новорождённых с тяжёлыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде.
Корреляционные связи длительности антибактериальной терапии с массой тела при рождении и сроком гестации, оценкой по шкале Апгар, МБОМОБ, длительностью респираторной поддержки и потребности в кислороде у выживших новорождённых со СПОН (п=372) представлены в табл. 4.
Как показано в табл. 4, имеет место статистически значимая слабая корреляция длительности антибактериальной терапии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте, умеренная — с оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте, массой при рождении, сроком гестации, оценкой по шкале МБОМОБ, длительностью парентерального питания, респираторной и инотропной поддержки, временем перехода на полное парентеральное питание, и высокая корреляция с длительностью потребности в кислороде, то
есть время отмены антибактериальной терапии связано со сроками восстановления функций органов и систем, более длительно антибактериальная терапия проводилась у новорождённых с высокой степенью незрелости. Так, длительность антибактериальной терапии у выживших новорождённых с массой тела при рождении менее 1500 г при рождении (n=68) составила 40 (28—50) суток.
Заключение
Антибактериальная терапия назначается в каждом случае ПОН у новорождённых, так как ПОН инфекционного и неинфекционного ге-неза клинических различий не имеет. Цефалос-порины III—IV поколения и аминогликозиды являются наиболее часто назначаемыми антибактериальными препаратами у новорождённых с ПОН, широко назначается противогрибковая терапия с использованием флуконазола. При тяжёлом течении ПОН антибактериальная терапия является более интенсивной и длительной, наиболее продолжительную антибактериальную терапию получают новорождённые с массой тела при рождении менее 1500 г. Критерием для отмены антибактериальной терапии у новорождённых с ПОН является восстановление органных функций.
Антибактериальная терапия у новорождённых с ПОН требует оптимизации, учитывая неблагоприятные последствия длительной антибактериальной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зилъбер А.П. Этюды критической медицины. М.: 2006; 568.
2. Barie P. S, Hydo L. J., Shou J., Eachempati S. R. Decreasing magnitude of multiple organ dysfunction syndrome despite increasingly severe critical surgical illness: a 17-year longitudinal study. J Trauma 2008 Dec; 65: 6: 1227-1235.
3. Typpo K V, Petersen N. J, Hallman D. M, Markovitz B. P., Mariscalco M. M. Day 1 multiple organ dysfunction syndrome is associated with poor functional outcome and mortality in the pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2009 Sep; 10: 5: 562-570.
4. Jaramillo-Bustamante J. C, Marin-Agudelo A., Fernandez-Laverde M, Bareno-Silva J. Epidemiology of sepsis in pediatric intensive care units: First Colombian Multicenter Study. Pediatr Crit Care Med 2012 Sep; 13: 5: 501-508.
5. Александрович Ю. С., Нурмагамбетова Б. К., Пшениснов К. В., Паршин Е. В. Особенности течения синдрома полиорганной недостаточности у доношенных и недоношенных новорождённых. Вопр практ педиатр 2009; 4: 1: 14—16.
6. Bestati N, Leteurtre S, Duhamel A., Prolux F, Grandbastien B, Lacroix J., Leclerc F. Differences in organ dysfunctions between neonates and older children: a prospective, observational, multicenter study. Crit Care 2010; 14: 6: R202.
7. Faa G, Fanni D, Gerosa C, Nemolato S, Faa A., Obinu E, Puxeddu E., Fraschini M, Iacovidou N, Zaffanello M, Fanos V. Multiple organ fail-
ure syndrome in the newborn: morphological and immunohistochemi-cal data. J Matern Fetal Neonatal Med 2012 Oct; 25: Suppl 5: 68—71.
8. Liu J. X, Xiong T, Feng H, Qu Y, Ye Q. H, Mu D. Z.Risk factors of post-asphyxial multiple organ dysfunction in neonates. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2011 Dec; 13: 12: 940—943.
9. Hofer N, Zacharias E, Muller W, Resch B. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks. Neonatology 2012; 102: 1: 25—36.
10. Tzialla C., Borghesi A., Perotti G. F., Garofoli F., Manzoni P., Stronati M. Use and misuse of antibiotics in the neonatal intensive care unit. J Matern Fetal Neonatal Med 2012 Oct; 25: Suppl 4: 35—37.
11. Tripathi N., Cotten C. M., Smith P. B. Antibiotic use and misuse in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2012 Mar; 39: 1: 61—68.
12. Stocker M, Ferrao E, Banya W, Cheong J., Macrae D, Furck A. Antibiotic surveillance on a paediatric intensive care unit: easy attainable strategy at low costs and resources. BMC Pediatr 2012 Dec 21; 12: 196.
13. Hemels M. A., van den Hoogen A., Verboon-Maciolek M. A., Fleer A., Krediet T. G. Shortening the antibiotic course for the treatment of neonatal coagulase-negative staphylococcal sepsis: fine with three days? Neonatology 2012; 101: 2: 101-105.
14. Janota J., SimakJ., StranakZ, MatthewsT, ClarkeT, CorcoranD. Critically ill newborns with multiple organ dysfunction: assessment by NEOMOD score in a tertiary NICU. Ir J Med Sci 2008 Mar; 177: 1: 11—17.
15. Неонатология: учеб. пособие: в 2 т. / Н.П. Шабалов. М.: 2004; 1: 680.
