Особенность протекания реакции фосфорилирования по кето-группе эфиров левулиновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547

Д. З. Суярембитова, А. В. Калистратова*, Е. Н. Офицеров

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 , корп. 1 * e-mail: [email protected]

ОСОБЕННОСТЬ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ ПО КЕТО-ГРУППЕ ЭФИРОВ ЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

В условиях реакции Кабачника-Филдса эфира левулиновой кислоты с диэтиламином и диэтилфосфатом получен продукт реакции Абрамова с внутримолекулярной циклизацией.

Ключевые слова: левулиновая кислота, реакция Кабачника-Филдса, реакция Абрамова

Синтез новых БАВ - это актуальное и важное направление органической химии. Особое значение в нем играет разработка новых соединений из веществ, являющихся продуктами направления BЮREFINERY, к которым относится левулиновая кислота (рис 1), являющаяся источником широкого спектра продуктов. В настоящий момент левулиновая кислота (далее ЛК) уже активно используется и в синтезе БАВ, таких как, например, бензодиазепины, производные изониазида и индометацина, дефолианты и др. [1].

В условиях такого широкого разнообразия O

применения ЛК в синтезе органических веществ, по-прежнему остается без внимания получение её фосфорорганических производных [2,3]. В связи с чем нами была предпринята попытка синтеза нового фосфорорганического производного ЛК по реакции Кабачника-Филдса [4] путем взаимодействия эфира левулиновой кислоты со вторичным амином и Н-фосфонатом. Реакцию проводили в отсутствие растворителя при термостатировании в закрытом сосуде. В результате данной реакции ожидалось получить продукт трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса (схема 1).

O II

OR + H-PT

„OR'

+

HNR''

t

2

O

OR'

O

R'O-Pv R'O

CH

O

OR

NR''2

Схема 1.

Структура, получаемого в результате реакции продукта, привлекательна с точки зрения получения новых БАВ, т.к., это аналог а-аминокислот, у-аминомасляной кислоты и бисфосфонатов. Все это делает данный продукт перспективным для получения новых лекарственных средств с широким спектром биологической активности.

Тем не менее, в данной работе нами показано, что, в случае использования вторичного амина, реакция не идет по пути Кабачника-Филдса, а протекает с образованием циклического лактона (Схема 2), синтез которого осуществлен по схеме 3 с использованием в качестве исходного соединения свободной ЛК [2].

O

O

OR

H—P^

II OEt HNEt2,t

O

OEt

R = Me, Et

- EtOH

NEt3, t

O

OEt P-OEt

O

OR

OH

H3C

-X

O

OH

HP(O)(OEt)2 NaOC2H5

Схема 2.

Ow°Et2 O

H3C.

ONa

ПТСК -H2O

O

OH

P(O)(OEt)2 O

i

O

P(O)(OR)2 O

s

O

Схема 3.

+

В нашем случае образование лактона произошло при незначительном нагревании в течение 2-х часов. Причем в отсутствие катализатора сырой выход лактона составил 41%, а при использовании в качестве катализатора диэтиламингидрохлорида его выход приблизился к 88%. Строение продукта подтверждено методом

О

(СН3ОТ20)Д Н1 о 2

-СНзСНз

!н, 13С и 31P-ЯМР-спектроскопии (рис. 2)., а также данными ИК-спектроскопии.

При замене вторичного амина на третичный (триметиламин) в аналогичных условиях реакция не прошла, и в полученной смеси были идентифицированы только исходные продукты.

;0

1.00

щ ■ Q.50

0 —1""т——г-"-'" ■

40 32 24 16 S 0 Chantai! St\tt [ppmj

-СНзСНз

—сн~

— СН; Н1

H

215 1.2S

¿00 511

cenkal snm (fpiç

Рисунок 5. 'H и 31P ЯМР-спектры лактона в CDCb,300 МГц

Отнесение протонов 1 и 2 к мультиплетам в области 2.0 и 2.5 м.д., соответсвенно, сделано на основе характера расщепления их сигналов. Уширение сигнала от протона Н2, по сравнению с формой сигнала от протона Н1, обусловлено наличием константы спин-спинового

взаимодействия в транс-положении протона Н2 и фосфора (3J 2h-c-c-p).

Полученные нами данные свидетельствуют в пользу представлений механизма реакции Кабачника-Филдса как процесса, протекающего через образование промежуточного имина. Образование а-аминофосфонатов в случае с диэтиламином не происходит. В конкурентном присоединении диэтиламина к Н-фосфонату и эфиру ЛК процесс идёт с образованием соли фосфористой кислоты, образования амида ЛК в существенных количествах не наблюдается.

Экспериментальная часть.

Спектры 1Н ЯМР, 31P и 13С ЯМР регистрировали на приборах JEOL (400 МГц) и Bruker Avance 300TM и 400ТМ (300 и 400 МГц, соответственно). В качестве внутреннего стандарта были использованы остаточный сигнал протона растворителя с химическим сдвигом 5=7.27 (CDCb) и 5=2.5 ^6-ДМСО). Для качественного анализа состава реакционных смесей использовали пластинки "Силуфол УФ-254" (15 x 20 см) и "Sorbfil" при 25 °С. ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре ФСМ1201 в пленке на пластине ИРТРАН.

Синтез этиллевулината. Навеску левулиновой кислоты массой 20г (0.1724 моль) растворили в 60мл (1,03 моль) этилового спирта, добавили п-толуолсульфокислоты (PTSA) в каталитических

количествах. Смесь, снабженную обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, кипятили (78°С) в течение 24ч. Реакционную смесь охладили в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали на роторном испарителе. В результате получили подвижную жидкость с желтоватым оттенком и характерным приятным запахом массой 21.621г (выход от теор. 87.1%). Продукт очищали перегонкой под вакуумом (Ткипения=74-75°С; давление 5-6 мм.рт.ст). В результате получили желтоватую жидкость с приятным запахом, массой 17.873 г, выход 72%, (30.4) =1.41645 (лит. пб(20°С)=1.4229 [59]); ИК-спектр (V, см-1(проп.%)): 2985(45), 2935(49), 2915(50), 1735(22), 1720(21), 1412(47), 1373(39), 1354(43), 1312(51), 1260(49), 1209(39), 1186(41), 1160(30), 1097(57), 1067(57), 1032(49), 985(60), 921(62), 870(61), 765(63), 570(65); 'И-ЯМР(400МГц), СБСЬ, 5, м.д., ^ Гц: 1,2393 (1, 3Н, J3cн2cнз=7,4 Гц, -ОСШСНз)); 2,1809 (я, 3Н, СН,-С(О)); 2,5578 (1, 2Н, J3cн2cн2=6,4 Гц, СНз-С(О)-СЯ2-СН2-)); 2,7376 (1, 2Н, J3CH2CH2=6,4 Гц, -СН2-С(0)0СН3); 4.1168 (я, 2Н, J3cнзcн2=7,4Гц, -О-СН2-CHз); 13С-ЯМР(400МГц), СБСЬ, 5, м.д.: 14.2650 (О-СШСЩ); 28.0711 (СЩСШС^-С^-СШ-); 29.9971 (СНз-С(О)); 3.0252 ((-С^-С^РСШСШ^ 60.7366 (-ОСШСНз); 172.823 (-С(О)-ОСнз); 206.9208 (-С(О)).

Синтез 2-метил, 2-(О,О)-

диэтилфосфонобутиролактон-5. К 1г (0,007 моль) этиллевулината прилили 0,72 мл (0,007

моль) диэтиламина и прикапали 0,9 мл (0,007 моль) диэтилфосфита и в каталитических количествах добавили диэтиламингидрохлорид. Реакцию проводили при перемешивании под МЖ-облучением в течении 3ч при 60°С. Реакционную смесь экстрагировали хлористым метиленом и промывали 5%-НС1. Органическую фракцию сушили над Ка2304 и концентрировали на роторном испарителе. В результате получили жидкость т=1,45г, выход 87,7%. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12:МеОН в соотношении 99:1). Выход 54%. Ш ЯМР (300МГц), СБС1з, 5,

м.д., J, Гц: 1,40 (t, 6H, J3=6.9 Гц (-CH2-CH3); 1.66 (d, 3H, J3=14.1 Гц (-P(O)-)); 2.0-2.2 (m, 1H (-P-C-CH2-); 2.54-2.92 (m, 3H (-P-C-CH2CH2-)); 4.25 (m, 4H (-O-CH2-). 13P ЯМР (300МГц), CDCI3, 5, м.д., J, Гц: 21.65; 13С-ЯМР(300МГц), CDCI3, 5, м.д.: 16.57; 23.03; 28.61; 30.76; 63.77 (dd, J1=28Гц,); 80.92; 82.63; 176.16; ИК (v, см-1): 527 (33); 598(30); 657(46); 763(39); 794(35); 859(46); 905(47); 968(15); 1026(6)(P-O-C); 1051(7)(P-O-C); 1097(20); 1133(25); 1166( 22); 1228(13)(P=O); 1290(3Û)(P=O); 1372(30); 1394(30); 1448(32); 1721(35); 1789(18)(C=O лактона); 2874(39); 2911(32); 2935(29); 2983(24).

Суярембитова Диана Закиевна студентка кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Калистратова Антонина Владимировна ассистент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Офицеров Евгений Николаевич д.х.н., проф. Кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов, декан факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва

Литература

1. Тимохин Б. В., Баранский В.А., Елисеева Г.Д ./ Левулиновая кислота в органическом синтезе // Успехи химии, 1999, 68 (1), C. 80-93

2. J. A. Cabe / Preparation of diethyl 4-Phosphonovalero-4-lactone // J. Org. Chem., 1958, vol.23 (9), P. 1372-1373

3. Oleksyszyn J., Gruszecka E., Kafarski P., Mastalerz P. / New Phosphonic Analogs of Aspartic and Glutamic Acid by Aminoalkylation of Trivalent Phosphorus Chlorides with Ethyl Acetyloacetate or Ethyl Levulinate and Benzyl Carbamate // Monatshefte fur Chemic, 1982, 113, P. 59-71

4. Черкасов Р.А., Галкин В.И. / Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма // Успехи химии, 1998, 67 (10), С. 940-968

Suyarembitova Diana Zakievna, Kalistratova Antonina Vladimirovna*, Ofitserov Evgeniy Nikolaevich

D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: [email protected]

THE DIRECTION OF CARBONYL GROUP PHOSPHORILATION IN ESTER LEVULINATE

Abstract

The product of Abramov reaction with intramolecolar cyclization was obtained by the ester levulinate, diethylamine and diethylphosphite unterraction under the Kabachnik-Filds reaction.

Key words: levulinic acid, Kabachnik-Fields reaction, Abramov reaction