ОСНОВЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ш£ кардиология/cardiology

основы медико-генетического консультирования и принципы лечения пациентов с наследственными нарушениями липидного обмена

к

Г

Адрес для переписки:

Митина Екатерина Владимировна, ekaterina-mitina@yandex.ru

Для цитирования:

Митина Е.В., Кузнецов В.И., Стуров Н.В. и др. Основы медико-генетического консультирования и принципы лечения пациентов с наследственными нарушениями липидного обмена. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (3): 46-53.

Ключевые слова:

медико-генетическое консультирование, генетические нарушения, гиперхолестеринемия, наследственные дислипидемии, лечение дислипидемий

DOI 10.46393/27132129_2022_3_46

Аннотация

Благодаря выявлению генов, детерминирующих развитие нарушений липидного обмена, появились предпосылки для использования медико-генетического консультирования в общей врачебной практике.

Цель: проанализировать и обобщить данные литературы об основах проведения медико-генетического консультирования и обозначить возможности его применения с целью диагностики наследственных дислипидемий и их фармакологической коррекции.

Материал и методы. В процессе подбора материала для написания обзорной статьи использованы такие базы данных, как PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, UptoDate, Science Research Portal, CiteSeer, Researchlndex и др. Параметрами для отбора литературы были выбраны следующие слова и словосочетания: медико-генетическое консультирование, генетические нарушения, гиперхолестеринемия, наследственные дислипидемии, лечение дислипидемий. Результаты и обсуждение. Для определения генетической предрасположенности к атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям (АСССЗ) семейный анамнез должен включать стандартную родословную с тремя поколениями с учетом возраста и пола каждого родственника, возраста манифестации заболевания, возраста смерти и ее причины, степени кровного родства и др.

Чтобы реализовать потенциал семейного анамнеза как инструмента, необходим систематический подход. Выявленный анамнез, данные инструментальных и биохимических исследований фиксируются в родословной. Генетическое тестирование начинается с члена семьи, у которого уже есть признаки семейной болезни.

Перед предоставлением консультируемому информации о заболевании необходимо сформулировать программу консультирования, скомпоновать полученные результаты обследования в рабочий диагноз и составить план работы с пациентом.

С целью лечения и первичной профилактики больным с наследственными дислипидемиями и очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется проводить таргетированную терапию в зависимости от характера генетического дефекта.

Заключение. Медико-генетическое консультирование и своевременная диагностика наследственных дислипидемий помогают выявить пациентов и членов их семей, подвергающихся повышенному риску развития АСССЗ. Современная профилактика и лечение пациентов улучшают прогноз и продолжительность жизни.

46

фармакология & фармакотерапия / Выпуск № 3, 2022

кардиология/cardiology yb

fundamentals of medical genetic counseling and principles of treatment patients with hereditary disorders of lipid metabolism

E.V. Mitina1, V.I. Kuznetsov1, N.V. Sturov1, P.A. Vasiliev2, O.N. Ivanova2, V.A Koshechkin1, M.G. Gavrilin1 1 RUDN University 2 Research Center for Medical Genetics

For correspondence:

Ekaterina V. Mitina, ekaterina-mitina@yandex.ru

Key words:

medical genetic counseling, genetic disorders, hypercholesterolemia, genetic dyslipidemias, treatment of dyslipidemias

For citation:

Mitina E.V, Kuznetsov VI., Sturov N.V. et al. Fundamentals of medical genetic counseling and principles of treatment patients with hereditary disorders of lipid metabolism. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (3): 46-53. DOI 10.46393/27132129_2022_3_46

Annotation

Owing to identifying genes that determine the development of lipid metabolism disorders, the prerequisites for the use of medical genetic counseling in general medical practice have appeared.

Purpose. To analyze and summarize the literature data on the basics of medical genetic counseling and identify the possibilities of its use for the diagnosis genetic dyslipidemia and their pharmacological correction.

Materials and methods. In selecting material for writing a review article, we used databases like PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, UptoDate, Science Research Portal, CiteSeer, Researchlndex, and other resources. The following words and phrases were chosen as the parameters for selecting literature: medical genetic counseling, genetic disorders, hypercholesterolemia, genetic dyslipidemias, treatment of dyslipidemias.

Results and discussion. In determining the genetic predisposition to ASCVD, the family history should include a standard pedigree with three generations, taking into account the age and sex of each relative, the age of manifestation of the disease, the age of death, and its cause, the degree of consanguinity and other parameters.

If we want to realize the potential of family history as a tool, we need a systematic approach. We write the pedigree has identified history data of instrumental and biochemical studies. Genetic testing begins with a family member who already has signs of a family illness.

Before providing information to the counselee about the disease, it is necessary to formulate a counseling program, compose the examination results into a working diagnosis, and develop a plan for working with the patient.

For treatment and primary prevention in patients with genetic dyslipidemia and a very high risk of CVD, the international cardiological association recommends conducting targeted therapy depending on the nature of the genetic defect. Conclusion. The use of medical genetic counseling and timely diagnosis of hereditary dyslipidemia helps to identify patients and their families at increased risk of developing ASCVD. Modern prevention and treatment of patients improve prognosis and life expectancy.

Благодаря выявлению новых генов, детерминирующих развитие тех или иных нарушений липидного обмена, появились предпосылки для использования медико-генетического консультирования в общей врачебной практике [1, 4]. Семейный анамнез является первым шагом на пути к изучению роли генов при наследственных нарушениях липидного обмена и возникновении ишемической болезни сердца (ИБС) под воздействием сопутствующих факторов окружающей среды [3, 5]. Взаимодействие этих факторов и генов совпадает между близкими родственниками по ряду причин: во-первых, близкие родственники обладают значительной долей общих генов; во-вторых, близкие кровные родственники могут подвергаться одинаково-

му воздействию факторов окружающей среды на протяжении многих лет; в-третьих, совместное проживание и особенности культуры и традиций формируют долгосрочные привычки, которые оказывают влияние на здоровье [3, 5].

Поскольку риск возникновения заболевания увеличивается у близких кровных родственников пациента, больного ИБС, выявляемая закономерность является обоснованием широкого применения медико-генетического консультирования в общей врачебной практике [7, 8, 50]. Например, сбор семейного анамнеза у лиц с ИБС становится важным инструментом для ее выявления в отдельных семьях так же, как и обнаружение наследственных дислипи-демий [7, 8, 50].

Цель - проанализировать и обобщить данные литературы об основах проведения медико-генетического консультирования и обозначить возможности его применения с целью диагностики наследственных нарушений липидного обмена и их фармакологической коррекции.

Материал и методы

В процессе подбора материала для написания обзорной статьи использованы такие базы данных, как PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, UptoDate, Science Research Portal, CiteSeer, ResearchIndex и др. Параметрами для отбора литературы были выбраны следующие слова и словосочетания: медико-генетическое консультирование, генетические нарушения, гиперхолестерине-мия, наследственные дислипидемии, лечение дислипи-демий.

Результаты и обсуждение

В определении генетической предрасположенности к ИБС детальный семейный анамнез должен включать стандартную родословную с тремя поколениями, возраст и пол каждого родственника, возраст каждого в начале заболевания, возраст смерти и ее причину [41, 42]. Дополнительная информация может включать такие детали, как этническое происхождение обследуемых, факт усыновления/удочерения, степень кровного родства и репродуктивная история [41, 42].

Правильно собранный семейный анамнез может помочь: установить степень и структуру генетической детерминации и наследования заболевания; выявить здоровых и предрасположенных к заболеванию членов семьи; определить тип и частоту применения скринин-говых и диагностических тестов; оценить вероятность того, что будущие члены семьи унаследуют предрасположенность к заболеванию; информировать пациентов и их родственников о вероятности генетического наследования с учетом триггерных факторов окружающей среды [36, 40, 42].

Широкому применению полученных результатов врачами общей практики препятствует ряд факторов [1, 41]:

1) сама необходимость сбора семейного анамнеза;

2) дефектные системы сбора данных и поддержки принятия решений;

3) ограниченные знания и навыки медицинского персонала для интерпретации семейного анамнеза и медико-генетического консультирования пациентов в соответствии с их семейным риском.

Основным препятствием для широкого использования семейного анамнеза в общей врачебной практике является отсутствие стандартного подхода к определению семейного риска [2, 41, 50]. В большинстве случаев семейный анамнез выявляется случайно, в зависимости от наличия или отсутствия одного или

нескольких лиц с заболеванием среди близких кровных родственников здорового пациента (первой или второй степени) [31, 50].

Чтобы полностью реализовать потенциал семейного анамнеза как инструмента в медицинской практике, необходим систематический подход, включающий [30, 41, 42]:

1) тип и степень родства между членами семьи согласно родословной;

2) возраст и пол каждого родственника;

3) возраст на момент постановки диагноза для каждого члена семьи, страдающего этим заболеванием;

4) если родственник умер, указываются возраст на момент смерти и ее причина;

5) этническая принадлежность и происхождение могут иметь значение в некоторых случаях;

6) вредные привычки, способные повлиять на здоровье родственников.

Генетическая предрасположенность к атеро-склеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям (АСССЗ) в большой степени связана с нарушениями липидного обмена, в том числе генетическими [4, 9, 10, 42].

Каждый фенотип гиперлипидемии (ГЛП) детерминируется разнообразными моногенными и полигенными мутациями формирования ГЛП [7, 24]. При этом разные генотипы (мутации) могут формировать сходные фенотипы (сходные клинические полиморфизмы). Конкретные генетические дефекты, детерминирующие нарушения метаболизма липидов, представлены в международном онлайн-каталоге «Менделевское наследование у человека» [7, 8, 24].

Принципы медико-генетического консультирования. Как гиперлипидемии, обусловленные конкретными генетическими мутациями, так и дислипидемии с мультифакториальным генезом служат предметом медико-генетического консультирования [1, 7, 8, 16].

Оно состоит из ряда специфических медицинских функций, с помощью которых пациенты или их родственники, имеющие риск наследственной дисли-пидемии, получают консультацию относительно последствий данного заболевания, вероятности его развития среди родственников и способов профилактики или снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16, 41, 50].

Конкретные моногенные генетические дефекты, приводящие к дислипидемиям, составляют лишь небольшую долю (0,2-20%) в популяции от их общего числа [6, 16]. Большую часть распространенности дислипидемий и ИБС в популяции определяют заболевания с наследственной предрасположенностью полигенного или мультифакториального характера [4, 9, 37, 42].

Основы медико-генетического консультирования [17, 41, 42]:

1) первичное обследование (анамнез клинического и биохимического диагноза и сопутствующих заболеваний);

2) уточнение диагноза дислипидемий с применением специальных генетических панелей;

3) генеалогическое обследование и составление родословной;

4) генетическая консультация с учетом полученных данных результатов клинического и генетического обследования.

Задачами первичного обследования являются:

1) определение соответствия обращения консультируемого по заболеваниям;

2) оценка обоснованности обращения за генетической консультацией;

3) выяснение причин обращения пациента за генетической консультацией;

4) выяснение, как пациент понимает необходимость проведения медико-генетической консультации и какие у него опасения или ожидания относительно причины обращения;

5) изучение истории болезни пациента;

6) составление родословной (3-4-го поколения);

7) изучение доступных медицинских документов родственников и их регистрация в родословной. Генеалогическое обследование и составление

родословной. Все выявленные симптомы, наличие заболеваний, данные инструментальных и биохимических исследований должны фиксироваться в родословной [17, 18, 42]. Если в конкретном случае есть соответствующий генетический тест и возможность выполнения такого тестирования и/или проведения генетического исследования, необходимо: ознакомить пациента с основными генетическими понятиями; разъяснить пациенту предполагаемый характер наследственности; информировать пациента относительно генетических рисков (предикативность) и возможности модификации (уменьшения) риска заболевания; определить реакцию пациента на оценку риска [17, 18, 42].

При этом важно обеспечить правильное понимание пациентом рисков его состояния, поскольку от этого зависит согласие консультируемого с предложенным порядком и сроками проведения генетического исследования [17, 18, 34].

Составление родословной. Составление родословной начинается с консультируемого или с про-банда [31, 32, 41]. Пробанд - больной или носитель изучаемого признака, с которого начинается обследование членов семьи. Часто консультируемый и пробанд - это одно и то же лицо [31, 32, 41]. Дети одной родительской пары называются сибсами (сестры и братья). Семьей называют супружескую пару и их детей (ядерная семья) [31, 32, 41]. Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам [31, 32, 41].

Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом члене семьи родословной с точной характеристикой его родства по отношению к про-банду (легенда родословной) (рис. 1) [33, 41].

r^fk

I I — '"Г.--,.- ИБС Инсульт

1/1 сп МСГ 7R gg гуК

/Р -

6 ¿>jD Й О OjCl

Ъ <5

/

5

Б

ИБС 66

Обычный риск

Умеренный генетический риск

Диа6ет

ИБС 41

ИБС 41

Высокий генетический риск

Рис. 1. Демонстрация случаев ишемической болезни сердца при составлении родословной как важного фактора риска развития заболевания у обследуемого [41, 42]

Показаниями для медико-генетического консультирования по поводу наследственных нарушений липидного обмена на основании данных анализа родословной являются [25, 41, 42]:

• наличие в семье двух или трех родственников, имеющих ИБС, в возрасте до 60 лет;

• случаи инфаркта миокарда, инсультов, внезапной смерти среди ближайших родственников (родители, сибсы) в возрасте до 50 лет;

• ксантоматоз среди родственников.

Анализ родословной. По мере развития геномной медицины, с открытием и применением в практике новых генетических тестов и определения конкретных мутаций, значение анализа родословной увеличивается [38, 42]. Это обусловлено тем, что одна и та же мутация в каждой семье проявляется в разной генотипической среде. При анализе родословных необходимо в полной мере обеспечить точность диагностики заболевания у всех явно пораженных или предположительно пораженных членов семьи [38, 42].

При оценке выраженности болезни у членов семьи следует обращать внимание на сходство феноти-пического проявления среди пораженных родственников (форма течения болезни, возраст в момент начала заболевания, степень тяжести, реакция на лекарства и т.д.) [38, 41]. Если обнаруживаются сходные клинические проявления у родственников, то обычно это указывает на существенное значение генетической компоненты и, следовательно, на семейный характер заболевания [39, 41]. Степень кровного родства среди больных членов семьи должна быть установлена достаточно точно. При мультифакториальном характере болезни это важно для оценки риска, потому что его степень у близких родственников резко возрастает [32, 41].

Распределение случаев ИБС и факторов риска в семейном анамнезе дает достаточную информацию для оценки степени связи (ассоциаций) с конкретными факторами риска заболевания [30, 31, 41]. Обнаружение в определенной семье каких-либо мутаций можно оценить с помощью сопоставления случаев патогенетически связанных с ними заболеваний в родословной [30, 41, 42]. Регистрация заболеваний

[ ] Лицо мужского пола С ..■ Лицо женского пола

J/ yj Умер/умерла L_T"Í Брачная пара (муж/жена)

Сибсы (братья/сестры) ^ ' Пробанд

Примечание. АГ - артериальная гипертензия, ГХС - гиперхолестеринемия, ИМ - инфаркт миокарда.

Рис. 2. Пример построения родословной. Указаны возраст родственника и наличие заболевания [41, 42]

в родословной осуществляется с помощью стандартных обозначений (рис. 2), при этом поэтапно фиксируются все заболевания среди родственников и признаки, имеющие отношение к данному заболеванию, а именно формулируются вопросы конкретно данному пациенту, выявляется анамнез болезни/состояния, фиксируется по воспоминаниям (специфические симптомы, диагнозы, курсы лечения), документируются этничность и близкородственность обследуемых, выявляются диагнозы, требующие подтверждения [30, 41, 42].

Алгоритм генетического тестирования. Генетическое тестирование начинается с члена семьи (пробанда), у которого уже есть признаки проявления семейного заболевания, с помощью установления генетической мутации, которая может быть причиной основного заболевания [22, 25]. Как только мутация найдена, есть основания проводить генетическое тестирование у его кровных родственников с целью выявления, кто из них может быть носителем данной мутации, приводящей к развитию ССЗ [22, 25].

Для проведения генетического тестирования необходимо выбрать генетический тест для лиц, наиболее подходящих для тестирования; объяснить возможные исходы тестирования и способы их использования; обсудить потенциальную стоимость, риски, выгоды и ограничения тестирования и получить информированное согласие на проведение генетического тестирования [28, 42].

Потенциальный эффект генетического тестирования состоит в уточнении и подтверждении конкретного генетического дефекта у консультируемого, а также в идентификации генетического дефекта у родственников, имеющих генетический риск [28, 42].

Оценка риска заболевания и постановка диагноза. На основании анализа родословной необходимо оценить характер наследственности (семейная, спорадическая); определить структуру наследственности (доминантная, рецессивная); определить связь с возможным этническим происхождением и близкородственностью брака [29, 42].

После получения данных клинического, лабораторного и генетического обследования следует провести дифференциальный диагноз; определить количественную оценку генетического риска; рассчитать индивидуальный риск проявления, осложнения и т.д. [29, 42].

Обсуждение генетического диагноза. Перед предоставлением информации консультируемому о заболевании или генетическом признаке необходимо сформулировать программу консультирования, скомпоновать полученные результаты обследования в клинический диагноз и составить план работы [20, 22, 46].

Информация тестируемого признака/заболевания, предоставленная консультируемому, должна содержать диагноз и его этиологию, историю состояния и изменчивость экспрессии, пенетрантность и прогноз, а также методы профилактики и лечения [20, 22, 46].

Принципы диагностики наследственных нарушений липидного обмена. Наследственные нарушения липидного обмена внесены в новую Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (МКБ-11), которая с 1 января 2022 г. внедряется Минздравом России в систему здравоохранения, и представлены в табл. 1 [43].

Таблица 1. Наследственные нарушения липидного обмена по МКБ-11 [43]

Код по МКБ-11 Диагноз

5C60.00 Первичная гиперхолестеринемия

5C60.01 Вторичная гиперхолестеринемия

5C60.0Z Гиперхолестеринемия неуточненная

5C60.1 Гипертриглицеридемия

5C60.2 Смешанная гиперлипидемия

5C60.3 Гиперальфалипопротеинемия

5C60.Y Другая уточненная гиперлипопротеинемия

5C60.Z Гиперлипопротеинемия неуточненная

Для выявления генетических нарушений липидного обмена и решения вопроса о проведении медико-генетического консультирования применяются критерии Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), учитывающие данные наследственного анамнеза, индивидуального анамнеза, физикального обследования, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и результаты молекулярно-генетического тестирования (анализа ДНК) (табл. 2) [1, 6, 11, 14].

Таблица 2. Критерии DI.CN [13, 14, 39]

Критерий Баллы

1. Семейный анамнез

Родственник первой степени родства с ранним (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) ССЗ атеросклеротического генеза (ИБС, атеротромботический ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, периферический атеросклероз с атеросклеротическими бляшками, стенозирующими просвет сосуда > 50%) или Родственник 1-й степени родства с ХС ЛПНП > 95-го процентиля 1

Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или Дети моложе 18 лет с ХС ЛПНП > 95-го процентиля 2

2. Индивидуальный анамнез

У пациента ранняя (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) ИБС 2

У пациента раннее (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) развитие атеротромботического ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки или периферический атеросклероз с атеросклеротическими бляшками, стенозирующими просвет сосуда > 50% 1

3. Физикальное обследование

Сухожильные ксантомы 6

Липидная дуга роговицы в возрасте < 45 лет 4

4. Уровень ХС ЛПНП

> 8,5 ммоль/л 8

6,5-8,4 ммоль/л 5

5,0-6,4 ммоль/л 3

4,0-4,9 ммоль/л 1

5. Анализ ДНК

Наличие патогенного или вероятно патогенного варианта нуклеотидной последовательности LDLR, АРОВ или РСБК9 8

Диагноз ставится на основании суммы баллов: определенная СГХС - более 8 баллов вероятная СГХС - 6-8 баллов возможная СГХС - 3-5 баллов

Диагноз устанавливается на основании суммы баллов, полученных в каждой группе. Внутри группы баллы не суммируются, учитывается только один признак, дающий максимальное количество баллов внутри каждой из групп [13, 14, 26]. Например, если у обследуемого есть и липоидная дуга роговицы (4 балла), и ксантомы сухожилий (6 баллов), то для группы «физи-кальное обследование» нужно учитывать только 6 баллов [13, 14, 26]. В соответствии с набранной суммой баллов семейная гиперхолестеринемия (СГХС) может быть определенной, вероятной или возможной. При этом диагноз СГХС выставляется только при наличии определенной или вероятной формы [13, 14, 26].

Принципы лечения наследственных нарушений липидного обмена. С целью лечения и первичной профилактики больным с наследственными нарушениями ли-пидного обмена и очень высоким риском ССЗ рекомендуется проводить терапию статинами с целью снижения уровня ХС ЛПНП на > 50% от исходного значения и достижения уровня ХС ЛПНП < 1 ,4 ммоль/л (< 55 мг/дл); если целевого уровня достичь не удается, рекомендована комбинированная лекарственная терапия с эзети-мибом [3, 13, 14]. Терапия ингибиторами РС8К9 рекомендована больным с наследственными нарушениями липидного обмена и очень высоким риском ССЗ, если целевые показатели не могут быть достигнуты на фоне комбинированной терапии статинами в максимально переносимых дозах и эзетимибом [13, 14, 19]. При этом

возможно применение комбинации РС8К9 и статинов для достижения наилучших результатов [3, 12-14].

Статины являются ингибиторами 3-ги-дрокси-3-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, катализирующего синтез холестерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки [36, 48]. В результате липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается содержание общего холестерина, ЛПНП, триглицери-дов, повышается содержание липопротеинов высокой плотности [36, 48]. Также статины обладают противовоспалительным действием (снижение уровня С-реак-тивного белка), антиоксидантным и антиагрегантным эффектами, улучшают работу эндотелия (МО-зависимая вазодилатация), стимулируют разрушение тромбов (фибринолиз) [36, 48, 50]. Статины стимулируют фиброз в атеросклеротических бляшках, что приводит к их стабилизации и уменьшению размера [36, 48]. Оценка эффективности гиполипидемического действия статинов проводится через 4-6 недель регулярного приема [48, 50]. Необходимую интенсивность гиполипидемической терапии можно определить по степени десятилетнего риска сердечно-сосудистой смерти согласно шкале 8СОВ.Е2 & 8СОВ.Е2-ОР [11, 13, 20, 44].

К основным осложнениям терапии статинами относят миалгии и миопатии различной степени выраженности, повышение печеночных ферментов (аланинами-нотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) [48, 50].

Повышение уровня трансаминаз обычно является об- 2. ратимым и носит доброкачественный характер [48, 50]. При появлении симптомов миалгии, мышечной слабости выполняется анализ крови на креатинфосфокиназу (КФК). При отмене статинов на две-три недели симпто- 3.

матика должна регрессировать [48, 50]. При нормальном уровне КФК, сохранении симптомов на фоне отмены статинов необходимо искать другие причины [48, 50]. При повышении печеночных трансаминаз более чем 4. в три раза выше нормы необходимо уменьшение дозы статинов под биохимическим контролем [36, 48]. 5.

Эзетимиб селективно ингибирует абсорбцию холестерина в кишке и блокирует кишечную рециркуляцию холестерина [11, 20, 48]. Препарат хорошо пере- 6. носится, случаи побочных эффектов в виде расстройств пищеварения и головной боли минимальны [11, 20, 48].

Ингибиторы PCSK9. Ингибиторы пропротеин 7. конвертазы субтилизина/кексина типа 9 представляют собой класс лекарств, которые снижают уровень ЛПНП 8.

и, следовательно, могут снижать частоту ССЗ, не влияя на уровень смертности от всех причин [11, 12, 20, 23]. 9.

Примеры дозирования гиполипидемических средств приведены в табл. 3 [23, 27, 48].

10.

Таблица 3. Дозирование гиполипидемическиx препаратов [12, 13, 23, 48]

Примеры препаратов Дозы

1 Статины 1

Аторвастатин 10-80 мг 1 раз в день

Флувастатин 20-80 мг 1 раз в день

Ловастатин 20-80 мг 1 раз в день

Розувастатин 5-40 мг 1 раз в день

Питавастатин 1-4 мг 1 раз в сутки

Симвастатин 5-40 мг 1 раз в день

1 Эзетимиб 1

1 Эзетимиб 110 мг 1 раз в день |

1 Ингибиторы PCSK9 1

Эволокумаб 140-420 мг п/к 2 или 1 раз в месяц

Алирокумаб 75-150 мг п/к 2 или 1 раз в месяц

Инклисиран 300 мг п/к, вторая доза через 3 месяца после первой дозы, а затем каждые 6 месяцев

Заключение

Медико-генетическое консультирование и свое- 14. временная диагностика наследственных нарушений липидного обмена помогают выявить пациентов и членов их семей, которые подвергаются повышенному ри- 15. ску развития ИБС [2, 21, 47, 49]. Современные подходы к профилактике и лечению пациентов с АСССЗ улучшают прогноз и продолжительность их жизни, в том числе применение специфической терапии для конкретного генотипа при наследственных дислипидемиях, в общей врачебной практике [2, 21, 45, 47]. 16.

Литература

1. Abifadel M.S., Rabès J.H., Boileau C.R. Genetic testing

in familial hypercholesterolemia: strengthening the tools, 17.

reinforcing efforts, and diagnosis. JACC Basic Transl. Sci. 2021; 6 (11): 831-833.

Akam E.Y., Nuako A.A., Daniel A.K., Stanford F.C. Racial disparities and cardiometabolic risk: new horizons of intervention and prevention. Curr. Diab. Rep. 2022; 22 (3): 129-136.

Alonso R., Perez de Isla L., Muñiz-Grijalvo O., Mata P. Barriers to early diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: current perspectives on improving patient care. Vasc. Health Risk. Manag. 2020; 16: 11-25. Arndt A.K., MacRae C.A. Genetic testing in cardiovascular diseases. Curr. Opin. Cardiol. 2014; 29: 235-240. Bays H.E., Taub P.R., Epstein E. et al. Ten things to know about ten cardiovascular disease risk factors. Am. J. Prev. Cardiol. 2021; 5: 100149.

Benito-Vicente A., Uribe K.B., Jebari S. et al. Familial hypercholesterolemia: the most frequent cholesterol metabolism disorder caused disease. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (11): 3426. Berberich A.J., Hegele R.A. The role of genetic testing in dyslipidaemia. Pathology. 2019; 51 (2): 184-192. Coakley J.C. Lipids in children and links to adult vascular disease. Clin. Biochem. Rev. 2018; 39 (3): 65-76. Cole C.B., Nikpay M., McPherson R. Gene-environment interaction in dyslipidemia. Curr. Opin. Lipidol. 2015; 26: 133-138.

Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N. et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the consensus panel on familial hypercholesterolemia of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 2014; 35 (32): 2146-2157. Descamps O.S., Verhaegen A., Demeure F. et al. Evolving concepts on the management of dyslipidaemia. Acta Clin. Belg. 2020; 75 (1): 80-90.

Di Minno A., Orsini R.C., Chiesa M. et al. Treatment with PCSK9 inhibitors in patients with familial hypercholes-terolemia lowers plasma levels of platelet-activating factor and its precursors: a combined metabolomic and lipidomic approach. Biomedicines. 2021; 9 (8): 1073. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020; 41 (1): 111-188.

Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2021; 42 (34): 3227-3337. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L. et al. 2018 AHA/ACC/ AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA Guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. Circulation. 2019; 139 (25): e1082-e1143. Hegele R.A., Dron J.S. 2019 George Lyman Duff memorial lecture: three decades of examining DNA in patients with dyslipidemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020; 40 (9): 1970-1981.

Hendricks-Sturrup R.M., Clark-LoCascio J., Lu C.Y. A global review on the utility of genetic testing for familial hyper-cholesterolemia. J. Pers. Med. 2020; 10 (2): 23.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

Iacocca M.A., Hegele R.A. Recent advances in genetic test- 34.

ing for familial hypercholesterolemia. Expert Rev. Mol. Di-agn. 2017; 17 (7): 641-651.

Kirkpatrick C.F., Bolick J.P., Kris-Etherton P.M. et al. Review of current evidence and clinical recommendations on the 35.

effects of low-carbohydrate and very-low-carbohydrate (including ketogenic) diets for the management of body weight and other cardiometabolic risk factors: a scientific statement 36.

from the National Lipid Association Nutrition and Lifestyle Task Force. J. Clin. Lipidol. 2019; 13 (5): 689-711. Lazarte J., Hegele R.A. Can genetic testing help in the man- 37.

agement of dyslipidaemias? Curr. Opin. Lipidol. 2020; 31 (4): 187-193. 38.

Mytilinaiou M., Kyrou I., Khan M. et al. Familial hypercholesterolemia: new horizons for diagnosis and effective management. Front. Pharmacol. 2018; 9: 707. 39. Nawawi H.M., Chua Y.A., Watts G.F. The brave new world of genetic testing in the management of the dyslipidaemias. Curr. Opin. Cardiol. 2020; 35 (3): 226-233. Ogura M. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J. Cardiol. 2018; 71 (1): 1-7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man® An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. [Онлайн- 40. каталог генов человека и генетических нарушений.] Patni N., Ahmad Z., Wilson D.P. et al. Genetics and Dys- 41. lipidemia. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000-2020.

Pecin I., Reiner 2. Novel experimental agents for the treatment of hypercholesterolemia. J. Exp. Pharmacol. 2021; 13: 42. 91-100.

P^czek P., Lesniewski M., Mazurek T. et al. Antiplatelet effects of PCSK9 inhibitors in primary hypercholesterolemia. Life (Basel). 2021; 11 (6): 466. 43.

Representatives of the Global Familial Hypercholester-olemia Community; Wilemon K.A., Patel J., Aguilar-Sali- 44.

nas C. et al. Reducing the clinical and public health burden of familial hypercholesterolemia: a global call to action. JAMA Cardiol. 2020; 5 (2): 217-229. Erratum in: JAMA Cardiol. 2020; 5 (5): 613. 45.

Valdez R., Khoury M.J., Yoon P.W. The use of family history in public health practice: the epidemiologic view. In: Human Genome Epidemiology (2nd edn.): Building the evidence for using genetic information to improve health 46.

and prevent disease. N.Y. - Oxford: Oxford University Press, 2010.

Rosso A., Pitini E., D'Andrea E. et al. The cost-effective -ness of genetic screening for familial hypercholesterolemia: 47.

a systematic review. Ann. Ig. 2017; 29 (5): 464-480. Sampson M., Ballout R.A., Soffer D. et al. A new phenotypic 48.

classification system for dyslipidemias based on the standard lipid panel. Lipids Health Dis. 2021; 20 (1): 170. Sarraju A., Knowles J.W. Genetic testing and risk scores: im- 49.

pact on familial hypercholesterolemia. Front. Cardiovasc. Med. 2019; 6: 5.

Sturm A.C., Knowles J.W., Gidding S.S. et al. Clinical genet- 50.

ic testing for familial hypercholesterolemia: JACC scientific expert panel. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72 (6): 662-680.

Tikkanen E., Havulinna A.S., Palotie A. et al. Genetic risk prediction and a 2-stage risk screening strategy for coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013; 33: 2261-2266.

Tirronen A., Hokkanen K., Vuorio T., Yla-Herttuala S. Recent advances in novel therapies for lipid disorders. Hum. Mol. Genet. 2019; 28 (R1): R49-R54. Vavlukis M., Vavlukis A. Adding ezetimibe to statin therapy: latest evidence and clinical implications. Drugs Context. 2018; 7: 212534.

Veytsman B., Akhmadeeva L. Medical pedigrees: typography and interface. TUG 2009. Notre Dame, Idiana, USA. Warden B.A., Fazio S., Shapiro M.D. et al. Familial hypercholesterolemia: genes and beyond. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В. и др. Клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК) / Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020). Евразийский кардиологический журнал. 2020; (2): 6-29. Гинтер Е.К., Козлова С.И. Современное медико-генетическое консультирование. М., 2016. 304 с. Кошечкин В.А., Малышев П.П., Рожкова Т.А. Практическая липидология с методами медицинской генетики. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2019. 112 с.

Кошечкин В.А., Рожкова Т.А., Малышев П.П. К76 Медико-генетическое консультирование при дислипи-демиях. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 264 с.

Международная классификация болезней 11-го пересмотра. https://icd11.ru.

Поленова Н.В., Косюра С.Д., Вараева Ю.Р. и др. Немедикаментозное лечение дислипидемий: обзор современных методов диетотерапии и нутрицевтики. Кардиология. 2019; 59 (7): 4-14.

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20.11.2002 № 350 (ред. от 18.05.2012) «О совершенствовании амбу-латорно-поликлинической помощи населению Российской Федерации».

Садыкова Д.И., Галимова Л.Ф., Сластникова Е.С. Особенности диагностики семейной гиперхолестеринемии у детей. Педиатрическая фармакология. 2020; 17 (2): 124-128.

Стратегия развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года. Стуров Н.В., Сыров А.В., Кобыляну Г.Н. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. Учебное пособие. М.: РУДН, 2018. 76 с. Указ Президента Российской Федерации от 6 июня 2019 г. № 254 «О Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года». Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И. и др. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2019; 15 (1): 58-98.