Основы лекарственной терапии в пожилом и старческом возрасте Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616-085:615.03

Р.М. ГАЗИЗОВ

Казанская государственная медицинская академия

Основы лекарственной терапии в пожилом и старческом возрасте

I Газизов Рустем Миргалимович

заведующий кафедрой терапии и семейной медицины, кандидат медицинских наук, доцент 420087, г. Казань, ул. Рихарда Зорге, д. 3, кв. 9, тел.: (843) 274-20-77 e-mail: rugazizov@yandex.ru

Приступая к лекарственному лечению больных пожилого и старческого возраста, врач должен иметь четкое представление о влиянии физиологических и патологических изменений, происходящих при старении, на эффективность фармакотерапии. В лекции изложены современные данные о возрастных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики и принципах дозирования лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте.

Ключевые слова: лекарственная терапия, пожилой возраст, фармакодинамика.

R.M. GAZIZOV

Kazan State Medical Academy

Foundations of drug therapy in elderly and senile age

Getting to drug therapy of patients in elderly and senile age, the doctor should have a clear idea of the impact of physiological and pathological changes that occur with aging, the effectiveness of pharmacotherapy. In lecture presented current data on age changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics and the principles of dosage in elderly and senile age.

Keywords: drug therapy, elderly and senile age, pharmacodynamics.

В настоящее время в Российской Федерации, как и в большинстве экономически развитых стран, сложилась ситуация, характеризующаяся увеличением в составе населения абсолютной численности и доли лиц пожилого и старческого возраста. Количество людей в возрасте старше 60 лет составляет примерно 15% от общей популяции в странах Европы и 20% в России [2, 5]. Количество пенсионеров составляет 30 млн — пятую часть всех граждан Российской Федерации, из них 3,2 млн человек — в возрасте 80 лет и старше. Процесс старения населения особенно выражен в европейской части России, где доля лиц старше трудоспособного возраста превышает 23%. Болезни людей пожилого возраста стали актуальной проблемой для теоретической и практической медицины. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей организма, изменение его реактивности создают условия для развития патологии [3, 5, 6]. Уровень за-

болеваемости у пожилых людей (60-74 года) почти в два раза выше, а у лиц старческого возраста (75 лет и старше) — в 6 раз выше, чем у лиц молодого возраста [2].

Имеются существенные различия в развитии патологических процессов у старых и молодых людей. Для большинства болезней в пожилом и старческом возрасте характерны малая выраженность и необычность клинических проявлений. У пожилых людей наблюдается склонность к медленно нарастающим, вялотекущим патологическим процессам [1, 4, 5] .

Клинико-эпидемиологические исследования показывают, что в пожилом и старческом возрасте на одного больного приходится в среднем от двух до четырех заболеваний, в связи с чем они получают больше лекарственных средств (ЛС) по сравнению с больными молодого и среднего возраста. Связанные с лекарственной терапией осложнения часто возникают у больных пожилого возраста, однако это не должно быть

основанием для исключения такого лечения в тех случаях, когда оно показано.

При ведении пожилого больного врач должен ставить перед собой реально достижимые цели. Если целью лечения у молодых пациентов является излечение от основного заболевания с максимальным восстановлением нарушенных функций, то у больных пожилого и старческого возраста — уменьшение выраженности симптоматики и компенсация нарушенных функций. Лечащий врач должен ориентироваться на сохранение и улучшение качества жизни, что и следует считать основной стратегической задачей гериатрии [1, 4]. Врач должен постоянно совершенствовать умение выделять в структуре симптоматики у пожилых те признаки, которые влияют на качество жизни и требуют терапевтического воздействия.

Основные проблемы медикаментозной терапии в пожилом и старческом возрасте приведены в таблице 1.

Каждый врач, назначающий лекарственную терапию больным пожилого и старческого возраста, должен быть уверен в том, что показания к ней правильно определены, дозы ЛС четко соответствуют индивидуальным особенностям больного, указания врача полностью поняты и его назначения применяются надлежащим образом.

Приступая к лекарственной терапии больных пожилого и старческого возраста, врач должен иметь четкое представление о влиянии старения на эффективность фармакотерапии, о принципах дозирования лекарственных препаратов в гериатрии, побочных эффектах лекарственных средств у пожилых больных, взаимодействии лекарственных средств у пожилых и престарелых и путях повышения устойчивости старческого организма к нежелательному воздействию лекарственных средств.

Возрастные изменения фармакокинетики

Реакция пожилого больного на лекарственный препарат в значительной степени зависит от физиологических и патологических изменений, происходящих при старении. Физиологические процессы старения организма приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [3, 5, 6]. У лиц пожилого возраста и престарелых для большинства препаратов практически все фармакокинетические процессы протекают замедленно, в связи с чем наблюдается повышение количества свободных препаратов в кровеносном русле. По этим причинам пожилые больные обычно нуждаются в меньшем количестве лекарств для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Возрастные изменения всасывания ЛС. Пожилым больным наиболее часто назначают лекарственные препараты

внутрь. Всасывание в желудочно-кишечном тракте при старении отличается уменьшением всасывающей поверхности, ослаблением моторики, замедлением эвакуации, сниженной секреторной активностью, уменьшением кровотока в мезентериальных сосудах, приводящим к замедлению всасывания. Принято считать, что всасывание ЛС, назначаемых внутрь, с возрастом уменьшается. Снижение кислотообразования в пожилом и старческом возрасте на всасывание лекарственных средств непосредственно не влияет, так как процесс абсорбции происходит главным образом в тонкой кишке. В то же время выработка и активность большинства ферментов зависят от соляной кислоты. Изменение внутрижелудочной рН может нарушать растворимость и ионизацию лекарственных средств в желудке и рН-зависимую абсорбцию, что будет влиять на полноту всасывания. Ахлоргидрия может вызывать повышенную абсорбцию нестойких по отношению к кислоте ЛС (пенициллины). Снижение усвоения железа обусловлено не только уменьшением всасывания в желудочно-кишечном тракте, но и изменением депонирующих функций некоторых органов, в первую очередь печени.

Наибольшее значение имеют ослабление моторики кишечника и замедление эвакуаторной способности желудка у пожилых людей. Это приводит к замедлению всасывания лекарственных средств, при этом увеличивается и время развития терапевтического действия. Вместе с тем запоры у пожилых с гипомоторикой кишечника могут способствовать увеличению полноты всасывания лекарственных средств вследствие длительного пребывания препаратов в ЖКТ. В результате возможны усиление и пролонгирование терапевтического действия лекарственных средств, что в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режимов назначения.

При подкожном и внутримышечном введении лекарственных средств у пожилых также замедляется всасывание в кровь ЛС вследствие снижения сердечного выброса, замедления кровотока и изменения проницаемости стенок сосудов. Всасывание трансдермальных лекарственных форм (контактные кожные пластыри, трансдермальные терапевтические системы) нарушается вследствие физиологического старения кожи. Возрастные изменения кожи начинаются уже с 40 лет, а в возрасте 60 лет заметно истощаются все слои кожи вследствие атрофии и дегенеративных процессов. Уменьшается также количество сосудов и проницаемость сосудистых стенок; нарушения микроциркуляции проявляются в виде стаза, микротромбозов, запустевания капилляров.

Возрастные изменения объема распределения ЛС. С возрастом происходит изменение объема распределения многих лекарств (гипотетический объем жидкости, в котором лекарство может распределяться в концентрации, равной концентрации в плазме). У пожилых он равен в среднем 18,4 л, у молодых лиц — 29,1 л. У пожилых больных скорость и степень распределения лекарственных средств могут нарушаться как вследствие снижения клеточной массы и нарушения тканевой архитектоники, так и в результате уменьшения массы тела и изменения его состава, а также из-за циркуляторных расстройств. Возрастными изменениями, способствующими изменению объема распределения, являются замена метаболически активных тканей на жировую, уменьшение количества воды в организме, изменение тканевой проницаемости и др.

Уменьшение мышечной массы и количества воды приводит к уменьшению объема распределения гидрофильных лекарственных средств и увеличению их концентрации в плазме крови и тканях. Возрастает опасность передозировки и лекарственной интоксикации. Это относится к аминогликозид-

Таблица 1

Проблемы медикаментозной терапии в пожилом и старческом возрасте (Дворецкий Л. И, 2001)

Необходимость назначения более одного лекарственного препарата в связи с наличием нескольких заболеваний

Необходимость длительного применения медикаментов в связи с хроническим течением многих заболеваний

Нарушение фармакодинамики и фармакокинетики медикаментов на фоне возрастных изменений органов и систем, а также имеющейся патологии

Нарушение комплаенса — недостаточное или неправильное выполнение предписанного режима медикаментозной терапии

'2 (41) апрель 2010 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 13

ным антибиотикам, сердечным гликозидам, гидрофильным Р-адреноблокаторам, Н2-блокаторам.

Увеличение количества жировой ткани в пожилом возрасте способствует увеличению объема распределения и уменьшению концентрации липофильных препаратов в тканях, что сопровождается замедлением начала и увеличением длительности действия. Это касается тетрациклинов, бензодиазепи-новых транквилизаторов, фенотиазиновых нейролептиков, барбитуратов.

Важным аспектом распределения препарата является его связывание с белком, так как только несвязанный препарат может диффундировать в ткани или выводиться из организма. Старение организма сопровождается уменьшением содержания альбуминов в плазме крови в среднем на 10-15%. Гипо-альбуминемия приводит к уменьшению связанной фракции препарата и увеличению концентрации свободной фракции, что повышает эффективность лекарственного средства, увеличивает возможность передозировки, появления токсических и побочных реакций. Концентрация многих препаратов в плазме у больных пожилого возраста существенно возрастает, иногда достигая токсического уровня, особенно у препаратов с небольшой терапевтической широтой. Это имеет значение для лекарственных средств, преимущественно кислот, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы (более 80%): в-адреноблокаторов, сульфаниламидов, сали-цилатов, сердечных гликозидов (дигоксин, дигитоксин), бензо-диазепиновых транквилизаторов, антикоагулянтов непрямого действия, противодиабетических средств, наркотических анальгетиков, противосудорожных препаратов. В то же время у пожилых наблюдается тенденция к увеличению концентрации а1-кислого гликопротеина, связывающего лекарственные средства, преимущественно основания, что, наоборот, может замедлять фармакологическое действие.

Помимо чисто фармакокинетических процессов, распределение лекарственных средств у пожилых изменяют также циркуляторные нарушения: снижение сердечного выброса на 1% в год, замедление кровотока и перераспределение регионального кровотока, изменение тканевой проницаемости. Компенсаторно возрастает симпатический тонус для улучшения кровоснабжения сердца, головного мозга. При этом страдает периферический, почечный и печеночный кровоток. Отсюда снижение печеночного кровотока ведет к уменьшению метаболического клиренса ЛС, скорость метаболизма которых определяется кровотоком.

Метаболизм лекарственных средств у пожилых. У лиц

пожилого и старческого возраста биотрансформация лекарственных средств замедлена вследствие атрофии паренхимы печени и уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. Масса печени в возрасте старше 65 лет снижается на 25%, а печеночный кровоток — почти на 35-45% по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Эти существенные изменения приводят к увеличению биодоступности лекарственных средств и повышению концентрации в плазме. Вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения для препаратов как с быстрым, так и с медленным метаболизмом. Эти изменения имеют наибольшее практическое значение для психотропных препаратов, наркотических анальгетиков, в-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антиаритмических препаратов, нестероидных противовоспалительных средств.

Более значительно нарушается I фаза печеночного метаболизма — несинтетические реакции (окисление, гидролиз), осуществляемые системой микросомальных ферментов

цитохрома Р450 (для в-блокаторов, антагонистов кальция, теофиллина). Для II фазы печеночного метаболизма — синтетических реакций (конъюгации) — нарушения менее существенны, преимущественно изменяется активность глюкуро-нилтрансферазы, сульфотрансферазы (для нестероидных противовоспалительных средств, бензодиазепинов).

Нарушения метаболизма могут сопровождаться образованием атипичных метаболитов лекарственных средств (например, парацетамола, спиронолактона), порой более токсичных. Кроме того, пожилые больные более чувствительны к повреждающему действию лекарственных средств (парацетамола и других нестероидных противовоспалительных средств) на печень.

Отдельные лекарственные препараты способны стимулировать или угнетать метаболизм других лекарственных средств в старческом организме. Так, длительный (более 2 недель) прием барбитуратов, галоперидола, аминазина, ами-триптилина, диазепама — индукторов печеночного метаболизма — снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, создавая условия для их использования в повышенных дозах. При отмене средств, ускоряющих метаболизм, требуется обязательное снижение доз антикоагулянтов во избежание геморрагических осложнений. Эта закономерность справедлива для рифампицина, амидопирина, бутадиона. При одновременном назначении антикоагулянтов и снотворных средств наименьшее влияние на печеночный метаболизм оказывает нитразепам (радедорм). Длительный прием индукторов метаболизма может вызвать ускорение биотрансформации фолиевой и аскорбиновой кислот, витаминов В6 и D, приводя к развитию макроцитоза, мегалобластической анемии, гипер-холестеринемии у лиц старческого возраста.

С возрастом снижается интенсивность не только системного, но и пресистемного метаболизма: при этом наблюдается повышение биодоступности ЛС с высоким эффектом «первичного прохождения», обусловленное снижением метаболизма при первом пассаже, то есть того процесса, во время которого препарат после приема внутрь метаболизируется в печени, еще не достигнув системного кровообращения. Поэтому при лечении пожилых больных назначать дозу препарата необходимо с учетом этой элиминации, происходящей до поступления лекарства в системный кровоток. Высокой интенсивностью метаболизма первого пассажа обладают такие препараты, как лабеталол, пропранолол, лидокаин, нитраты. Снижение обезвреживающей функции печени в пожилом возрасте способствует накоплению в организме введенных препаратов и продуктов их метаболизма. Все это облегчает возникновение лекарственной интоксикации у людей пожилого возраста.

Экскреция ЛС у пожилых. Для большинства лекарственных препаратов почечная экскреция является основным, а во многих случаях единственным путем элиминации. Функция почек снижается с возрастом даже при отсутствии явных заболеваний. У лиц пожилого возраста выведение лекарственных веществ почками замедлено в результате атрофии преимущественно кортикального слоя, уменьшения количества активных клубочков, гистологических изменений клубочков и базальной мембраны канальцев. Артериолонефросклероз приводит к уменьшению функции в среднем на 1% в год после 50-летнего возраста. Таким образом, пожилые больные имеют легкую почечную недостаточность. При этом уровень креатинина в сыворотке не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичная потеря канальцевой секреции и реабсорбции. К физиологическим изменениям до-

и ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

'2 (41) апрель 2010 г.

бавляется снижение функции почек, вызываемое патологическими процессами, часто наблюдаемыми в пожилом возрасте (сердечная недостаточность с низким выбросом, хронический пиелонефрит, нефросклероз).

Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретирующихся в неизмененном виде, и активных или токсичных метаболитов, а также увеличивает период полувыведения, создавая опасность кумуляции лекарственных средств, передозировки и побочных эффектов. У пожилых необходима коррекция доз лекарственных средств с малой широтой терапевтического действия: сердечных гли-козидов (строфантин, коргликон, дигоксин), аминогликозидных антибиотиков, а также цефалоспоринов, противодиабетиче-ских, антиаритмических, урикозурических средств, клофелина, нестероидных противовоспалительных препаратов. Назначение пожилому больному стандартной дозы для взрослых может привести к непропорционально высокому содержанию препарата в сыворотке крови.

При оценке состояния почек у лиц старческого возраста следует учитывать несоответствие уровня креатинина в плазме крови с клиренсом креатинина. Для оценки истинной функциональной способности почек у пожилых требуется определение клиренса креатинина.

При лечении пожилых людей задача состоит в том, чтобы поддерживать терапевтически эффективный уровень путем снижения количества вводимого препарата настолько, чтобы оно соответствовало снижению элиминации данного лекарственного препарата.

Таким образом, у пожилых людей вследствие возрастных изменений всасывания, распределения, метаболизма и выведения, а также нарушения фармакокинетики при сопутствующих заболеваниях эффекты ЛС могут усиливаться.

Возрастные изменения фармакодинамики ЛС. Влияние лекарственных препаратов на организм имеет существенные особенности в старческом возрасте. При ухудшении условий доставки лекарств тканям число специфических рецепторов уменьшается, но их чувствительность к лекарственным воздействиям увеличивается и извращается. Этим объясняются разнонаправленность и трудности прогнозирования ответа старческого организма на лекарственные средства. Извращенным реакциям на препараты способствуют сниженная физическая активность, меньшее потребление пищи и воды, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание возбудительных процессов нервной системы старых людей.

Препараты, действующие на ЦНС, могут давать неожиданно более сильные эффекты при обычных концентрациях в крови, а седативные и снотворные лекарственные средства действуют более длительно. У пожилых они чаще угнетают функцию дыхания, могут вызвать летаргию и кому. Так, барбитураты часто вызывают спутанность сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания. Противосудорожный эффект барбитуратов менее выражен. У пожилых повышается чувствительность к нейролептикам, транквилизаторам и антидепрессантам, которые могут давать длительный седативный эффект со спутанностью сознания, экстрапирамид-ными симптомами, ортостатической гипотензией и задержкой мочеиспускания. Изменения сердечно-сосудистой системы у пожилых людей приводят к повышению чувствительности к вазодилататорам, гипотензивным средствам и диуретикам. К развитию ортостатических реакций предрасполагают снижение сердечного выброса и эластичности сосудов, уменьшение чувствительности в-адренорецепторов миокарда к стимули-

рующему действию катехоламинов, нарушение барорецепторной регуляции в ответ на гипотензию.

Применение нитратов и новокаинамида сопровождается большим, чем у лиц среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Вместе с тем на организм людей старческого возраста слабее действуют адреналин, эфедрин и другие симпатомиметики. Атропин и платифиллин слабее влияют на частоту сердечных сокращений и оказывают меньшее спазмолитическое действие. Гипотензивное действие в-блокаторов снижено, а число побочных эффектов при их применении увеличивается. Отмечено возрастание чувствительности к антикоагулянтам. Лица старческого возраста имеют повышенную резистентность к гормональным средствам.

Совокупность рассмотренных гериатрических особенностей фармакокинетики и фармакодинамики приводит к значительному возрастанию опасности токсических и побочных реакций при применении лекарственных средств.

Дозы лекарственных средств в пожилом возрасте. В соответствии с указаниями Государственной фармакопеи СССР (1968) для лиц старше 60 лет дозу препаратов, угнетающих ЦНС, сердечных гликозидов и мочегонных уменьшают до 1/2 общепринятой. Дозы других сильнодействующих веществ составляют 2/3 доз, назначаемых больным среднего возраста. Терапевтический эффект достигается путем медленного увеличения дозы при минимальных лекарственных осложнениях. По достижении эффекта дозы уменьшают, определив поддерживающую, которая, как правило, ниже, чем для лиц среднего возраста.

Единых методических подходов к дозированию лекарственных средств в гериатрии нет, поэтому следует исходить из особенностей фармакокинетики и фармакодинамики конкретных групп препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Денисова Т.П., Малинова Л.И. Клиническая геронтология: Избранные лекции. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 256 с.

2. Медицинское обслуживание и лекарственное обеспечение лиц пожилого и старческого возраста в Республике Татарстан: Информ. Материалы. М-во здравоохранения Респ. Татарстан; Сост.: Н.И.Галиуллин, А.К.Розенцвейг, Ф.Ф. Яркае-ва, В.Г.Шерпутовский. Казань: Медицина, 2002. 24 с.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Вялков А.И. и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: руководство для практикующих врачей. Под общей ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002. 368 с.

4. Пожилой больной. Под редакцией Л.И.Дворецкого. М.: Русский Врач. 2001. 144 с.

5. Руководство по геронтологии и гериатрии: в IV т. Под редакцией В.Н.Ярыгина, А.С. Мелентьева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. т. III Клиническая гериатрия. 896 с.

6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Возрастные особенности фармакокинетики. Фармакокинетика у лиц пожилого возраста. В кн.: Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. 464 с.