Основные реакции N-алкилирования Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ

Т 58 (9) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2015

УДК 547.792.1

М.М. Мурзаканова, Т.А. Борукаев, М.М. Лигидова, А.К. Микитаев

ОСНОВНЫЕ РЕАКЦИИ N-АЛКИЛИРОВАНИЯ

(Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова) e-mail: m_m_murzakanova@mail. ru

Приведены основные классы алкилирования соединений. Рассмотрены способы N-ал-килирования органических веществ. Приводятся используемые при этом катализаторы и условия проведения реакции.

Ключевые слова: синтез, алкилирование, азотсодержащие соединения, алкилирующие реагенты, катализаторы

В связи с постоянно возрастающей потребностью в новых биологически активных соединениях, изучение химических свойств реакционно-способных субстратов на основе азотсодержащих гетероциклических соединений является одной из актуальных задач современной синтетической органической химии. При этом следует отметить, что алкилирование является одним из основных методов построения углеродного скелета молекулы, а потому эти процессы имеют большое значение в органическом синтезе [1]. Алкилированием называют процессы введения алкильных групп в молекулы органических и некоторых неорганических веществ. Эти реакции имеют очень большое практическое значение для синтеза алкилирован-ных в ядро ароматических соединений, изопара-финов, меркаптанов и сульфидов, аминов, продуктов переработки а-оксидов и ацетилена. Процессы алкилирования часто являются промежуточными стадиями в производстве мономеров, моющих веществ и т.д.

Различают С-, К- и О-алкилирование, несколько отличающиеся по условиям проведения этих процессов [2]. Наиболее рациональная классификация процессов алкилирования основана на типе вновь образующейся связи:

- алкилирование по атому углерода (С-ал-килирование) состоит в замещении на алкильную группу атома водорода, находящегося при атоме углерода. К этому замещению способны парафины, но наиболее характерно алкилирование для ароматических соединений (реакция Фриделя-Крафтса);

- алкилирование по атомам кислорода и серы (О- и 8-алкилирование) представляет собой реакцию, в результате которой алкильная группа связывается с атомом кислорода или серы;

- алкилирование по атому азота (К-алки-лирование) состоит в замещении атомов водорода в аммиаке или в аминах на алкильные группы;

- алкилирование по атомам других элементов (81-, РЬ-, А1-алкилирование) представляет собой важнейший путь получения элемент- и метал-лорганических соединений, когда алкильная группа непосредственно связывается с гетероатомом.

Другая классификация реакций алкилиро-вания основана на различиях в строении алкиль-ной группы, вводимой в органическое или неорганическое соединение. Она может быть насыщенной алифатической (например, этильной и изопропильной) или циклической. В последнем случае реакцию иногда называют циклоалкилиро-ванием. При введении фенильной или арильной группы образуется непосредственная связь с углеродным атомом ароматического ядра. В алкиль-ную группу может входить ароматическое ядро или двойная связь, и, если последняя достаточно удалена от реакционного центра, реакция мало отличается от обычных процессов алкилирования. Введение винильной группы (винилирование) занимает особое место и осуществляется главным образом при помощи ацетилена. Наконец, алкиль-ные группы могут содержать различные заместители, например, атомы хлора, гидрокси-, карбок-си-, сульфокислотные группы. Важнейшей из реакций введения замещенных алкильных групп является процесс Р-оксиалкилирования (в частном случае оксиэтилирование), охватывающий широкий круг реакций оксидов олефинов.

В данной работе рассматриваются способы К-алкилирования.

Алкилирующие агенты. Все алкилирую-щие агенты по типу связи, разрывающейся в них при алкилировании, можно разделить на следующие группы:

1) ненасыщенные соединения (олефины и ацетилен), у которых происходит разрыв п-элект-ронной связи между атомами углерода;

2) хлорпроизводные с достаточно подвижным атомом хлора, способным замещаться под влиянием различных агентов;

3) спирты, простые и сложные эфиры, в частности оксиды олефинов, у которых при алки-лировании разрывается углерод-кислородная связь.

Катализаторы в процессах алкилирова-

ния:

1. Протонные кислоты - используются главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду НБ > Н2$04 >

> И3РО4.

2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - применяются чаще всего при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их можно расположить в следующий ряд: Л1Бг3 >

> Л1С1з > БеОз > ББз > ТЮ1з > 2пС12 > ИС^

3. Оксиды металлов и бора (Б203), обработанные борной кислотой, трифторидом бора и активированные фтором. Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Л1203, Сг203 и др.), модифицированные ББ3.

4. Цеолиты, имеющие общую формулу М2/п0Л1203 х$Ю2уН20, где М - металл; п - его валентность. Каталитические свойства цеолитов можно менять: а) изменяя объем пор (0,2-1,0 нм) введением различных катионов методом ионного обмена (чаще всего Ы+,Ка+, К+, Са2+); б) изменяя алюмосиликатный состав ($Ю2:Л1203, х ~ 3^6), чем больше величина х, тем активнее цеолит; в) добавляя к цеолитам вещества, обладающие кислотными свойствами.

5. Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие -$03Н, -С00Н, -Р03Н2 и другие группы. Активность таких катализаторов определяется свойствами полимерной основы, степенью замещения кислотными группами (сульфирования), размерами катализатора, его пористостью, термической стабильностью и кислотностью.

Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата; 2) природы алкилирую-щего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.

^алкилирование. Алкилирование по атому азота является наиболее распространенным случаем алкилирования в технологии синтетиче-

ских веществ. Помимо большого значения для промышленного и лабораторного синтеза эти реакции играют большую роль в жизнедеятельности организма. Реакции К-алкилирования проходят через стадию присоединения электрофильной частицы к атому азота аминогруппы с образованием в качестве промежуточного продукта аммониевого иона. Чем более основен амин, тем активнее он вступает в реакции алкилирования. Поскольку ароматические амины менее основны, чем алифатические, то и алкилирование их протекает медленнее. В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции К-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение $N2 [3, 4].

1. Алкилирование аминов галогенидами

ИКН2 + Я'Х ^ Я'КН2Я+Х-

а) Сопровождается выделением галоге-новодорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающие кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении К-бензилани-лина (производство диазолина):

РШН2 + РЬСН2С1 г^аНС°з-РШНСН2РЬ

2 2 ^а,н2°,с°2 2

б) Скорость реакции алкилирования

определяет нуклеофильность амина. В одинаковых условиях с увеличением рКа нуклеофильность аминов и скорость реакции увеличивается: -$02КН2 < -С0КН2 < ЛгКН2 < СзНзК < <КН < ИКН2 < Я^Н

- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:

КХ ^ > кКНХ 4Н-

МН(Х

- ККН

-2-

КХ

© С К2КН2Х

МН(Х -

„ ККН ^Нз

МН(Х

КХ

@© -►• ККХ

Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей [5-6]:

Г

©

СаСО, (СНз)зК

СН3ОН

СН-СН Ее

парамион

©

Г

К(СНз)з

СН,1

НзС'

I

СНз

О

ч // ацетон,

С-ОСН2СН2КЕ12 40-45°С, 4 ч

СН31

ацетон, 40-45°С, 4 ч

О

^ ^ - г ^н ©

НзС ^^ттС-ОСН2СН2КЕг2 2Г

3 СН3 СНз 2 2 , 2

СНз

- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкилирование алкилами-нов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения [7-9]:

КН-СНз < СН

АгЫН

ЯС1

12

. АгЫН-Я

и'а

-

АгК

КН2 Я

Я'

азота

часто

- Алкилирование по атому гетероциклических соединений

встречается в синтезе лекарственных веществ. Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя Ы-алкилированные четвертичные соли:

С1бНззС1

О

кип., 7,5 ч, 75,7%

О

С1

N0 I

С16Нзз

е

но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.

в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см. механизм 8К2).

Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества:

ЫНСОСН2С1 НзС Д\/СНз КН(С2Н5)2

105-107° С, толуол

СНз

ш в

NИCOCИ2NИ(C2И5)2C1

НзС X ^СНз

(тримекаин)

СНз

При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активированный галоген:

- Замещение более хорошо уходящей группы (брома) при алкилировании метилпипера-зина з-хлор-1-бромпропаном (производство нейролептика метеразина) (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного ЫаОН с азеотропной

отгонкой воды и возвратом толуола). / \

СНз—Ы ЫН

ВгСН2СН2СН2С1

Г

^ СНз-Ы

толуол, » кип.

Л

Ы-(СН2)зС1 (91%)

(цетилпиридиний хлорид)

Для азотсодержащих гетероциклических соединений с азотом пиридинового типа п-элект-ронная плотность максимальна именно на атоме азота. В качестве иллюстрации можно привести расчетную п-электронную плотность для пиридина: положение атома - электронная плотность: (Ы) 1.4з; (альфа) 0.84; (бетта) 1.01; (гамма) 0.87. Соответственно, атаки электрофилов в этом случае направляются на пиридиновый атом азота. В качестве электрофилов могут выступать разнообразные алкилирующие и ацилирующие агенты (реакция кватернизиции с образованием соответствующих четвертичных солей) и пероксикислоты (с образованием Ы-оксидов).

- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, идет намного труднее, чем аминов,

- Ниже приведены примеры замещения более активного галогена:

С1

СНз

NH2CHCH2CH2CH2NEt2

СНз

145-150°С

СНз I з

NИCИCИ2CИ2CИ2NEt2

СК ^ "СНз

В синтезе антиаритмического препарата

орнид:

СН2Вг

Вг

СН^Ме;, ,Вг

Н\Мо2.МОНд

»кип., 2 ч, 90%

ЕШг, ЕЮН 1кип, 6ч, 80%

Br.

©

CH2NMe2

4Et Br®

Для алкилирования можно использовать и другие эпоксисоединения: окись пропилена, эпокси-

EtBr, EtOH , 6ч, 80%

t„

О

орнид

хлорпропан и др.

O / \

CH3- CH— CH2

NHMe2 3 2 -

35-40C

NMe2

CH3CH(OH)CH2NMe2 + HOCH2CHCH3

г) Условия реакции зависят от строения и свойств как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100 °С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150 °С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехио-метрическом соотношении.

Например, алкили-рование анилина этилхло-ридом до диэтиланилина ведут в присутствии извес- H3C ти при 125 °С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 ч.

CaC O3

HN

да да NH 2Ci°

O / \

ClCH2—CH—CH2 H2O *

ClCH2CHCH2—N да N® N—CH2CHCH2Cl 0

2Cl

0Н 4-' 4-' 4-' 0Н

3. Диметилсульфат используется в производстве целого ряда соединений. Ниже приводятся примеры использования диметилсульфата в процессах алкилирования [13-16].

Ш»

H3C

т

-N,

NHSO3Na

H3C-

(CH3)2SO4, NaOH /

N

I

C6H5

107-110°

H3C

N

(CH3)2SO4 NaOH - CH3OSO3Na

CH3 I 3 -NSO3Na H2O, H2SO4

Ш

CH3 •N

CO

H3C-

N

I

C6H5

-O 85°C

H3C-

N

NHCH3

N

I

C6H5

PhNH2 + EtCl T2soc

д2Т PtNEt2 + CaCl2 + CO2 + H2O

2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями. Для введения этанольно-го остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина [10-12]:

RNH2 + ClCH2CH2OH-■■ RNHCH2CH2OH + HCl

,CH2CH2OH

RNHCH2CH2OH + ClCH2CH2OH -

RN

O

II / Ph—C—N

NH

ClCH2CH2OH, NaOH

O

II / Ph—C-N

CH2CH2OH

n-ch2ch2oh

Однако наряду с К-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Для получения моно-замещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при небольшом давлении. Температура реакции обычно ниже 100 °С. СН2СН2СН2С00СН3

(CH2)2O

CH3COOH, 0-5°C

NH2

CH2CH2CH2COOCH3 ф

N(CH2CH2OH)2

Механизм реакции Sn2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфа-та. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100 °С в щелочной среде.

Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, он относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах и атмосферном давлении. (Температура кипения диметилсульфата ниже 40 °С). Серьезным недостатком является его высокая токсичность.

4. Использование метиловых эфиров арен-сульфокислот в качестве метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным, т.к. имея достоинства диметилсульфата, они менее токсичны.

- В синтезе амидопирина к расплавленному фенилметилпиразолону при 127-130 °С приливают метиловый эфир бензолсульфокислоты. Температура не должна подниматься выше 135140 °С [17-19]:

,CH3 CH3

Г=\в

NH

N' I

Ph

PhSO2OCH3 130oC

NHCH3 PhSOr

o^N' 3 3 I

Ph

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

- При получении бензамона процесс ведут при более низкой температуре, начиная алки-лирование при 25-26 °С и заканчивая при 70 °С:

/Г\ PhSO2OCH3, K2CO3 /Т~\

CH2NH2

25-70 С

CH2NMe3 PhS'

O

O

3

5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко, и эта реакция широко используется в синтезе различных соединений [20].

- Так, в синтезе анатруксония используют

малоактивированный алкен - аллиловый спирт:

СН^СНСНРН /—\ -»■ ^ Ы-СН2—СН2—СН2ОН

WH

- Использование активного метилакрилата в синтезе диазолина позволяет ввести в молекулу сразу два радикала:

ch3nh2

CH2=CHCOOCH3

CH2CH2COOCH3

CH3N

СН2СН2СООСНз

- Даже слабые нуклеофилы - амиды карбо-новых кислот алкилируются непредельными соединениями. Так, в синтезе пантотената кальция фталимид алкилируют акрилонитрилом в присутствии этилата натрия или 1%-ного спиртового раствора едкого натра:

О О

М ^ I/

NH

N-CH2CH2CN

ch2=chcn

EtOH, NaOH * O O

- В синтезе поливинилпирролидона используют ацетилен:

CH^CH

O

=O

'N

I

CH=CH2

3 N I

C6H5

100-105°C

CH2O, HCOOH H3

H3C-C=

100-105°C

H3C-R

® CH3 Q

=C-NH HCOO

C=O CH3

N I

C6H5

Амин выделяют из соли содой при 50 °С.

Аналогично метилируют з-аминопропанол и 6-

метилпиперидин-2-карбоновую кислоту:

СН2О, НСООН HOCH2CH2CH2NИ2-тт

90-95°

CH2O, HCOOH

H3C

N I

H

90-95°

COOH

HOCH2CH2CH2N(CH3)2

CH2O, HCOOH 90-95°C, 15 ч H3C

N I

CH3

COOH

Во всех случаях выход продукта составляет около 90%.

При получении гидрохлорида диметил-глицина (в синтезе витамина В15) метод Эшвайле-ра-Кларка также дает хороший выход, однако лучше идти другим путем, так как он основан на более дешевом и доступном сырье:

CH2O, HCOOH, HCl H2NCH2COOH -

ClCH2COOH

6. Метилирование первичных и ° / вторичных аминов формальдегидом в РЬС - N

среде муравьиной кислоты (по Эшвайле-ру-Кларку) идет с высоким выходом, который часто достигает количественного, при температурах около 100 °С. С помощью этого метода можно алкилировать многие амины, в том числе, аминокислоты и гетероциклические амины [21].

Я-ЫН2 + СН2=О т т ^ > Я-Ы=СН2 НСООН К-ЫН-СНз -Н2О - СО2

Однако реакция идет медленно в течение 10-15 ч. Метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- и пара-заместителей, препятствующих конденсации формальдегида по углеродному атому ароматического ядра. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов, как правило, при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров.

В синтезе амидопирина метилирование аминоантипирина проводят при температуре кипения реакционной массы (100-105 °С): НзС ЫН2 СН2О, НСООН

(CИз)2NИ-

© ©

(СН^МНС^СООН С1 С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата через метиленовую группу: О ,_, ,_, О

NH

CH2O

Ph-

N—CH2—N

N

-C-

Ph

7. ^Алкилирование спиртами. Спирты обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше з МПа, температуре 180-220 °С и в течение до 10 ч [21].

Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты. (При использовании метилиодида - 125 °С, 10 атм, 10 ч.).

PhNH2 + MeOH -

H2SO4.

210 С, 30 атм, 6ч ^ РШМе2 + РШНМе2ШО4 » РЬЫМе2

В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли четвертичного аммониевого основания, для разложения которого реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра.

Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, образуя хорошо уходящую группу ®ОН2. Вода либо вытесняется нуклеофилом (8Ы2-механизм), либо отщепляется (8Ы1-механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:

RCH2ÜH

H+

©

RCH2ÜH2 ■

Sn1

-H2Ü

©

- RCH2 -

R'NH2

2

©

■ RCH2NH2R'

R'NH2

Sn2

s+ H /H s+ rnh2-—C—OH2

R _

-H+

RCH2NH2R'

Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Так, при алкилировании анилина избытком этилового спирта в одинаковых условиях (под давлением при 180-200 °С) в присутствии соляной кислоты получается смесь продуктов, содержащая значительное количество моноэтиланилина, а в случае бромоводородной кислоты - в основном диэтила-нилин. Однако чаще всего используют серную и соляную кислоты. Серную кислоту загружают из расчета до 0,3 моль, а соляную до 1 моль на моль амина.

Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160% от теоретического), при получении вторичных - меньше.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400 °С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение, чем другими алкилирующими реагентами. В качестве примера можно привести алки-лирование 1-фенил-2-пропанамина гидроксиаце-тонитрилом в производстве сиднофена:

ИО-СИ2— СМ

C6H5CH2C^NH2

I

CH3

HÜ—CH2—CN

c6h5ch2c^nhch2cn

CH3

8. Алкилирование простыми эфирами

осуществляют пропусканием смеси паров амина и эфира при температуре 250-350 °С через катализатор (АЬОз, ТЮ2, ТЮ2, 2гО2) [21].

Практический интерес представляет использование в качестве метилирующего средства метилового эфира, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

А12О3

СбИ5КЫ2 + 2 (СНз)2О

Al2Ü

2^3

230-295°С

С6Н5К(СН3)2 + 2 СН3ОН 230-295°С 2 3

Таким образом, в работе обобщены и систематизированы основные сведения по N алкилированию, где в качестве алкилирующих

агентов используют различные соединения, которые способны участвовать в реакциях электро-фильного замещения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Днепровский А. С., Темнекова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия. 1991. 601 с.; Dneprovskiy A.S., Temnekova T.I. Theoretical foundations of organic chemistry. L.: Khimiya. 1991. 601 p. (in Russian).

2. Дьячкова Т.П., Орехов В.С., Брянкин К.В., Субочева М.Ю. Химическая технология органических веществ. Тамбов: Издательство ТГТУ. 2008. Ч.2. 100 с.; Dyachkova T.P., Orekhov V.S., Bryankin K.V., Subo-cheva M.Yu. Chemical Technology of organic substances. Tambov: Isdatel'stvo TGTU. 2008. Ch.2. 100 p. (in Russian).

3. Chaaban I., Greenhill J., Ramli M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981. V. 1. P. 3120-3124.

4. Ferris J. P., Huany C.H. // Nucleosides&Nucleotides. 1989. V. 8. N 3. P. 407-413.

5. Dyke S. Chemistry of enamines. Cambridge University Press. Cambridge. 1973.

6. Cook A. Enamines: synthesis, structure and reactions. Marcell Decker. New York. 1969.

7. Whitesell J., Whitesell M. // Synthesis. 1983. V. 7. P. 517-536.

8. Zanina A., Shergina S., Sokolov I., Shvartsberg M. // Russ. Chem. Bl. 1996. V. 45. P. 2389-2392.

9. Lu S., Lewin A. // Tetrahedron. 1998. V. 54. P. 1509715014.

10. Henriksen J., Hammerum S. // Int. J. Mass Spect. 1998. V. 179/180. P. 301-308.

11. Caccamese S., Principato G. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V. 9. P. 2939-2945.

12. Shimizu M., Morita A., Kaga T. // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 8401-8405.

13. Knüppel S., Frölich R., Erker G. // J. Organomet. Chem. 2000. V. 595. P. 308-312.

14. Tkachev A., Rukavishnikov A. // Mendeleev Commun. 1992. V. 1. P. 161-162.

15. Popov S., Tkachev A. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. N 4. P. 1013-1018.

16. Greenhill J., Moten A. // Tetrahedron. 1983. V. 39. P. 34053408.

17. Tkachev A., Popov S. // Russ. J. Org. Chem. 1997. V. 33. N 5. P. 601-606.

18. Tiner-Harding T., Mariano P. // J. Org. Chem. 1982. V. 47. P. 482-485.

19. Bugler P., Cottrell L, Cowden C., Davies A., Dolling U. //

Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. P. 1297-1301.

20. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. Монография. 1983. 272 с.; Yakhontov L.N., Glushkov R.G. Synthetic drugs. Monograph. 1983. 272 p. (in Russian).

21. www.ngpedia.ru/howto.html Большая энциклопедия нефти и газа;

www.ngpedia.ru/howto.html Great Encyclopedia of Oil and Gas.

Кафедра органической химии и высокомолекулярных соединений