CC BY
0УДК 546.722/723-44
Ушанов Ф.Д.
студент 5 курса Ярославский государственный технический университет (г. Ярославль, Россия)
ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ ПО СОЗДАНИЮ НАНОЧАСТИЦ FЕ-FЕзO4 СО СТРУКТУРОЙ ЯДРО-ОБОЛОЧКА
Аннотация: в работе описывается актуальность основных подходов по созданию наночастиц Fе-Fе3O4 со структурой ядро-оболочка, а также о перспективности дальнейшего развития научных исследований, как по созданию наночастиц со структурой ядро-оболочка и закрепленным на оболочке лекарством, так и методов лечения этими препаратами различных заболеваний.
Ключевые слова: наночастицы, альбумин, оксид железа, ядро, оболочка, белок.
Онкологические заболевания являются серьезной проблемой здравоохранения по всему миру. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак является второй по смертности причиной среди всех заболеваний, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. В США и Европе онкология остается одним из основных вызовов для систем здравоохранения. В США рак является второй по смертности причиной среди всех заболеваний, после сердечно-сосудистых заболеваний. В Европе онкологические заболевания также остаются ведущей причиной смерти, их доля составляет около 25% от общего числа смертей. В России ситуация с онкологическими заболеваниями также является серьезной. По данным Росстата, рак стал так же второй по смертности причиной после сердечнососудистых заболеваний. В России высок уровень смертности от онкологических заболеваний, что связано с поздним обращением пациентов к
1784
врачам, недостаточным доступом к современным методам диагностики и лечения, а также недостаточным финансированием онкологической помощи. В целом, онкология остается одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения в мире, включая США, Европу и Россию. Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении рака, необходимо продолжать работу над улучшением доступа к современным методам диагностики и лечения, повышением осведомленности населения о профилактике онкологических заболеваний и развитием научных исследований в области онкологии.
Одним из основных направлений по борьбе с этим недугом являются научные разработки в области использования наночастиц оксида железа для диагностики, доставки лекарств и лечения рака, которые в настоящее время еще находятся на стадии активного исследования и развития, и в ближайшие годы можно ожидать появления новых методов и технологий на основе этого подхода.
В мировой практике уже проводятся исследования и клинические испытания по применению наночастиц оксида железа для диагностики и лечения рака. Например, в США, Европе и РФ активно исследуются методы магнитной гипертермии с использованием наночастиц для лечения рака мозга, рака груди, рака простаты и других видов рака. Также проводятся исследования по использованию наночастиц для доставки противоопухолевых препаратов в опухоль.
Использование наночастиц для этих целей имеет ряд преимуществ, таких как улучшенная специфичность и эффективность лечения, минимальные побочные эффекты и возможность точной доставки лекарственных препаратов в опухоль.
Диагностика, доставка лекарств и выжигание раковых опухолей наночастицами оксида железа представляют собой перспективные направления исследований в области медицины и онкологии. Однако использование наночастиц оксида железа происходит, как показывает литературный анализ,
1785
производят не комплексно, одноразовым введением в кровь наночастиц Fe-Fe3Ü4 со структурой ядро-оболочка и закрепленным на оболочке лекарством, а в лучшем случае последовательными интервальными введениями.
Одним из подходов к диагностике и лечению рака с использованием наночастиц является метод магнитной гипертермии. В этом методе наночастицы оксида железа вводятся в опухоль, а затем под действием магнитного поля нагреваются до высоких температур, что приводит к уничтожению раковых клеток. Также наночастицы могут использоваться для доставки лекарственных препаратов в раковые опухоли, повышая их концентрацию в опухолевой ткани и уменьшая побочные эффекты на здоровые ткани.
Поэтому возникает необходимость рассмотрения основных этапов создания системы наночастицы ядро - оболочка - лекарство.
Процесс покрытия наночастицы оксида железа альбумином можно описать следующим образом:
1. Подготовка наночастиц оксида железа: сначала необходимо подготовить наночастицы оксида железа, которые будут использоваться в процессе. Эти частицы обычно синтезируются химическими методами и имеют размеры от нескольких нанометров до нескольких микрометров.
Например одним из способов является получение наночастиц магнетита, стабилизированных поливиниловым спиртом, включающий получение магнетита в щелочной среде смеси солей двух- и трехвалентного железа и поливинилового спирта с весовым содержанием в исходной смеси от 4 до 18 вес.%, диспергирование, промывание и проведение всех операций при непрерывном ультразвуковом воздействии, отличающийся тем, что процесс осаждения смеси солей двух- и трехвалентного железа и поливинилового спирта осуществляют в парах аммиака с использованием водного раствора аммиака (NH4OH) или гидразин-гидрата (N2H4-H2Ü).
FeSO4-7H2Ü +2FeCl3-6H2Ü + 8NH3^Fe3Ü4 + 6NH4C1 + (NH4)2SÜ4 + 2OH2O
1786
Использование аммиака позволяет создать мягкие условия соосаждения оксидов, что благоприятствует протеканию реакции с образованием именно высокодисперсного магнетита состава Fe2O4 или Fe2O3-FeO, который обладает лучшими магнитными характеристиками по сравнению с другими магнетитами. [1]
2. Подготовка раствора альбумина: далее необходимо подготовить раствор альбумина, который будет использоваться для покрытия наночастиц. Альбумин — это белок, который обладает высокой адсорбционной способностью к поверхностям различных материалов.
Сывороточный альбумин человека является наиболее распространенным белком в плазме (~7,0*10-4М) и представляет собой основной модулятор распределения жидкости между отделами организма.Действуя в качестве депо и носителя для многих эндогенных и экзогенных соединений, альбумин влияет на фармакокинетику многих лекарств и определяет большую часть антиоксидантной способности сыворотки человека. Он представляет собой полностью а-спиральный белок массой 66 кДа, состоящий из трех гомологичных доменов (помеченных I, II и III). [2]
Альбумин - самый обильный белок в человеческой плазме, составляющий около 60% всех белков плазмы. Альбумин также присутствует во внеклеточном пространстве, где его общее количество превышает содержание во внутрисосудистом пространстве на 30%. Альбумин имеет молекулярную массу 66,3 кДа и состоит из единственной цепи пептида из 585 аминокислот. Это - высокозаряженный белок без гликозилированных остатков, но с 17 бисульфидными мостиками и одним свободным цистеином. [3]
1787
Рис. 1 Сывороточный альбумин человека (бычий) и места связывания альбумина с транспортируемыми молекилами. [4]
Будучи одним из главных белков в организме человека и многих видов животных, альбумин играет решающую роль в транспортировке различных ионов, электронейтральных молекул и в поддержании коллоидно-осмотического давления крови. Альбумин способен связывать практически все известные лекарства, многие нутрицевтики и токсические вещества, в значительной степени определяя их фармако- и токсикокинетику. Однако альбумин не только пассивный, но и активный участник фармакокинетических и токсикокинетических процессов, обладающий рядом ферментативных активностей. Благодаря тиоловой группе в составе СуБ34 альбумин может служить ловушкой для активных форм кислорода и азота, участвуя таким образом в окислительно-восстановительных процессах. Большое значение имеет взаимодействие белка с клетками крови, кровеносных сосудов, а также с клетками тканей за пределами сосудистого русла. [5]
3. Смешивание наночастиц и альбумина: Наночастицы оксида железа добавляют в раствор альбумина и проводят их перемешивание. В результате происходит адсорбция альбумина на поверхности наночастиц, что приводит к образованию стабильного покрытия.
Суть способа состоит в том, что при взаимодействии молекул инициатора образования свободных радикалов с металлической поверхностью,
1788
содержащей ионы металлов переменной валентности, происходит окисление последних, сопровождаемое образованием свободных радикалов, инициирующих процессы сшивки макромолекул белка между собой. Поскольку свободные радикалы возникают в области контакта поверхности, содержащей ионы металлов переменной валентности, с инициатором образования свободных радикалов, процессы образования сшивок, придающих покрытию повышенную прочность, локализуются строго в слое белка, адсорбированного на поверхности. Образовавшееся белковое покрытие, в свою очередь, препятствует распространению радикалов в раствор и протеканию побочных свободнорадикальных реакций в жидкой фазе. При этом исключается возможность образования перекрестных сшивок между макромолекулами белка, находящимися в растворе, а также исключается возможность образования кластеров вследствие сшивания молекул белка, иммобилизованныхнаразныхчастицах. [6]
4. Очистка и сушка: после покрытия наночастиц альбумином необходимо провести очистку от лишнего белка и других примесей. Затем производится сушка образца для получения готового продукта.
Таким образом, покрытие наночастиц оксида железа альбумином позволяет улучшить их стабильность, биосовместимость и другие свойства, что делает их более эффективными для различных приложений, таких как в медицине, биотехнологии и других отраслях.
5. Процесс присоединения лекарств к альбумину, адсорбированному на оксиде железа, может быть выполнен путем инкубации (инкубирования) лекарства с данным носителем.
Примером механизма инкубации в молекуле альбумина является взаимодействие одного неспаренного остатка цистеина в положении 34 (Cys34). Именно этот цистеин действует как мощный поглотитель реактивного кислорода (ROS). В N-терминальной части молекулы находится сайт с высоким сродством связывания некоторых металлов (медь, никель и др.), что
1789
обеспечивает их инактивацию и отсутствие радикал-продуцирующей активности [0, 0, 0]. [7]
Уже используются препараты, которые могут присоединяться к альбумину, адсорбированному на оксиде железа, такие как:
1. Альбумин-наночастицы доксорубицина (Albumin-Nanoparticle Doxorubicin),
2. Альбумин-наночастицы паклитаксела (Albumin-Nanoparticle Paclitaxel),
3. Альбумин-наночастицы абраксана (Albumin-Nanoparticle Abraxane),
4. Альбумин-наночастицы амиксина (Albumin-Nanoparticle Amiksin).
Так, препарат Альбумин-наночастицы доксорубицина (Albumin-
Nanoparticle Doxorubicin) может быть использовано для терапии рака молочной железы в виде препарата для внутривенного введения без какого-либо внешнего воздействия (нагревания, действия магнитного поля и т.д.). Лекарственный препарат для лечения рака молочной железы включает магнитные наночастицы оксида железа Fe3O4, покрытые защитной оболочкой и связанные с моноклональными антителами и с доксорубицином. Согласно изобретению, защитная оболочка сформирована из бычьего или человеческого сывороточного альбумина (БСА или ЧСА) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), а наночастицы связаны с доксорубицином нековалентно, в основном за счет электростатических взаимодействий, при следующем соотношении компонентов, мас. %: оксид железа Fe3O4 30-40, БСА или ЧСА 40-50, ПЭГ 5-10, доксорубицин 5-10 и антитела к VEGF 0,5-1,0. Изобретение позволяет улучшить доставку активного вещества в опухолевые клетки, повысить эффективность высвобождения активного вещества, что приводит к увеличению эффективности химиотерапии и снижению ее побочных эффектов. [8]
Такие методы используется для создания и доставки лекарственных веществ в организм и улучшения их усвоения. Препараты, связанные с
1790
альбумином, могут иметь улучшенную стабильность, продолжительное время циркуляции в крови и повышенную эффективность. В процессе инкубации молекулы лекарства могут адсорбироваться или связываться с альбумином, который уже связан с оксидом железа. Этот метод обеспечивает стабильное соединение между лекарством и носителем. Такие технологии доставки лекарств активно исследуются и используются для улучшения терапевтической эффективности лекарственных препаратов и снижения их побочных эффектов.
Анализ рассмотренных общих подходов создания наночастиц оксида железа к позволяет сделать вывод о перспективности дальнейшего развития научных исследований, как по созданию наночастиц Fе-FезO4 со структурой ядро-оболочка и закрепленным на оболочке лекарством, так и методов лечения этими препаратами различных заболеваний. Исследования данных методов помогут найти научные решения по оптимизации их свойства, таких как размер, форма, структура и поверхностные свойства, что в свою очередь позволит повысить их эффективность применения в различных сферах. Кроме того, изучение методов получения должно привести к разработке новых, более экономичных и экологически безопасных процессов производства наночастиц, для массового применения их в различных областях, включая и медицину.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. https://yandex.ru/patents/doc/RU2507155C1_20140220?ysclid=lx1ts14goa367 123154;
2. https: //www. frontiersin. org/j ournals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020 .507092/full;
3. https://www.irb.basnet.by/ru/specificheskie-belki-krovi-albumin-i-ego-strukturno-funkcionalnoe-sostoyanie/;
4. https://ya.ru/images/search?img_url=https%3A%2F%2Fcf3.ppt-online.org%2Ffiles3%2Fslide%2Fx%2FxDEY73ANjlnVpWBCu2M0U4SXFczZ68 KqasbLJd%2Fslide-
1791
9S.jpg&lr=V&pos=2&rpt=simage&source=serp&text=альбумин%20человеческий %20фото%20структуры;
5. https://sciencejournals.ru/view-article/?j=rusfzls&y=2021&v=10V&n=12&a= Rus FzlS 2112003Belinskaya;
6. https://yandex.ru/patents/doc/RU24S41 VSC2_20130б10; V. https://yandex.ru/patents/doc/RU2V19152C1_2020041V; S. https://patents.google.com/patent/RU2657545C1/ru
Ushanov F.D.
Yaroslavl State Technical University (Yaroslavl, Russia)
BASIC APPROACHES ON CREATION OF FE-FE3O4 NANOPARTICLES WITH A CORE-SHELL STRUCTURE
Abstract: the paper describes the relevance of the main approaches to the creation of Fe-Fe3O4 nanoparticles with a core-shell structure, as well as the prospects for further development of scientific research, both on the creation of nanoparticles with a core-shell structure and a drug fixed on the shell, and methods of treatment of various diseases with these drugs.
Keywords: nanoparticles, albumin, iron oxide, core, shell, protein.
1792
