CC BY
0
© Гринько Е.К., Донецкова А.Д., 2024 Гринько Е.К.1, Донецкова А.Д.1-4
Основные подходы к применению моноклональных антител в иммунотерапии злокачественных новообразований
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 105275, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 117198, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
В обзоре представлена информация о применении моноклональных антител (МкАт) в терапии опухолевых заболеваний. Рассмотрены механизмы действия этих препаратов, их виды, способы получения и основные подходы к применению при терапии опухолей. Приведены современные препараты МкАт, одобренные к применению и использующиеся для лечения гематологических и солидных злокачественных новообразований, отличающиеся направленностью действия за счет воздействия на конкретные молекулы, участвующие в механизмах канцерогенеза и роста опухолей.
Изложенные данные показывают, что синтез и производство МкАт, их конъюгация с лекарственными средствами или радионуклидами далеко продвинулись за последние десятилетия. Рассмотренные в статье методы иммунотерапии опухолей либо уже показали свою эффективность в терапии злокачественных новообразований, либо находятся на разных фазах клинических испытаний. Разработка современных, более совершенных технологий поможет решить имеющиеся проблемы и сделает лечение пациентов с онкологическими заболеваниями эффективнее и безопаснее.
Ключевые слова: моноклональные антитела; иммунотерапия; иммуноконъюгаты; онкоиммунология
Статья получена 17.02.2024. Принята в печать 24.04.2024.
Для цитирования: Гринько Е.К., Донецкова А.Д. Основные подходы к применению моноклональных антител в иммунотерапии злокачественных новообразований. Иммунология. 2024; 45 (3): 355-366. Б01: о^/10.33029/1816-2134-2024-45-3-355-366
Финансирование. Работа Донецковой А.Д. выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы Минобрнауки России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Поиск, сбор информации, написание текста - Гринько Е.К.; редактирование статьи - Донецкова А.Д.
Для корреспонденции
Гринько Екатерина Константиновна -младший научный лаборатории дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: virys.s@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Grinko E.K.1, Donetskova A.D.1-4
The main approaches for monoclonal antibodies in cancer immunotherapy
1 National Research Center - Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
2 N.F. Izmerov Research Institute of Occupational Health, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 105275, Moscow, Russian Federation
356
Обзоры
3 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
4 Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 117198, Moscow, Russian Federation
Abstract
The review presents the information on the use of monoclonal antibodies (MAbs) in the treatment of cancer. The mechanisms of MAbs action, their types, methods of production and the main approaches to their use in cancer therapy are considered. Modern MAb drugs are approved for use and are used for the treatment of hematological and solid malignancies. They are targeted drags due to their effects on specific molecules involved in the mechanisms of carcinogenesis and tumor growth.
The presented data show that the synthesis and production of monoclonal antibodies, as well as their conjugation with drugs or radionuclides, have advanced significantly over the past decades. The methods of tumor immunotherapy discussed in the article have either already shown their effectiveness in the treatment of malignancies or are at various phases of clinical trials. The development of modern, more advanced technologies will help solve existing problems and make the treatment of cancer patients more effective and safer.
Keywords: monoclonal antibodies; immunotherapy; immunoconjugates; oncoimmunology
Received 17.02.2024. Accepted 24.04.2024.
For citation: Grinko E.K., Donetskova A.D. The main approaches for monoclonal antibodies in cancer immunotherapy. Immunologiya. 2024; 45 (3): 355-66. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-3-355-366 (in Russian)
Funding. The work of Donetskova A.D. was supported by the Strategic Academic Leadership Program of P. Lumumba RUDN of the MSHE of Russia.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Search, collection of information, writing of the text - Grinko E.K.; editing of the article -Donetskova A.D.
For correspondence
Ekaterina K. Grinko -Junior Researcher of Lymphocyte Differentiation Lab. of NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: virys.s@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Введение
В настоящее время иммунотерапия злокачественных новообразований включает использование препаратов моноклональных антител (МкАт), в том числе иммуно-токсинов на основе МкАт, цитокинотерапию, иммуно-цитотерапию (в том числе CAR-T-клетки), применение онковакцин. Также современная иммунотерапия может быть направлена на преодоление иммуносупрессии, созданной внутри опухоли, что позволит достичь эффективной элиминации злокачественных клеток с помощью иммунных механизмов пациента [1].
В данном обзоре рассмотрены механизм действия препаратов МкАт, способы их получения и основные подходы к применению при терапии опухолей. МкАт представляют собой иммуноглобулины конкретной специфичности. Они используются для прицельного воздействия на специфические белки злокачественных клеток (отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами).
Препараты МкАт уже более трех десятилетий входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. История их применения в клинической практике начинается с препарата муромонаб-СБ3 (Orthoclone, OKT3) - мышиных МкАт для профилактики отторжения трансплантата почки [2]. В 2003 г. для лечения рецидивов фолликулярных лимфом получил одобрение FDA (Food and Drug Administration -
Управление по контролю за продуктами и лекарствами) США препарат тозитумомаб (бексар) - мышиные МкАт к антигену CD20, к которым присоединен радиоактивный изотоп 131I [3].
Однако в настоящее время мышиные МкАт в иммунотерапии рака почти не применяются, поскольку они являются чужеродными для организма человека и могут приводить к тяжелым аллергическим реакциям, к тому же иммунная система, распознавая такие антитела как чужеродные, приводит к их инактивации, что снижает эффективность лечения.
Решением этих проблем стали гибридные (химерные), гуманизированные и человеческие антитела, производимые с помощью генно-инженерных технологий (рис. 1). Международные непатентованные наименования (МНН) зарегистрированных препаратов МкАт в соответствии с номенклатурой, действовавшей до 2022 г., обычно заканчиваются суффиксом «маб» (от англ. Monoclonal AntiBody) [4]. По наименованию можно определить тип МкАт: мышиные МкАт (-омаб), химерные (-ксимаб), гуманизированные (-зумаб), человеческие (-умаб) [4]. Однако с момента одобрения в 1986 г. первого МкАт МНН получили 880 препаратов, что затрудняет дальнейший выбор различимых и удобно произносимых непатентованных наименований лекарств [5]. Поэтому в 2021 г. Всемирная организация здравоохранения приняла решение полностью отказаться от суффикса «маб» с заменой на четыре новые
основы: «таг», «барт», «миг» и «мент» [6]. МкАт без модификации, взаимодействующие с одной мишенью, будут оканчиваться на «таг»; искусственно сконструированные МкАт получат основу «барт»; антитела, связывающие две и более мишеней - «миг»; фрагменты антител - «мент» [5].
МкАт относятся к таргетным препаратам, специфично взаимодействующим с мишенью-антигеном. К сожалению, для большинства солидных опухолей специфический опухолевый антиген не обнаружен, а опухолевые клетки по своей структуре очень близки к здоровым клеткам организма, поэтому использование опухоль-специфических МкАт в настоящее время возможно лишь при некоторых типах злокачественных новообразований: например, терапия МкАт против HER2 (англ. Human Epidermal growth factor Receptor 2 - рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) при раке молочной железы [7]. В то же время в опухолях часто гиперэкспрессируются рецепторы факторов роста. Многие злокачественные новообразования выделяют факторы, обеспечивающие ангиогенез. Блокада этих путей с помощью МкАт способна подавлять рост опухоли.
Еще одной областью применения лечебных препаратов МкАт в онкологии является терапия лейкозов. Для этой цели обычно используют антитела класса IgG к мембранным молекулам лейкозных клеток, например, ритуксимаб для лечения хронического В-клеточного лимфолейкоза, даратумумаб при множественной мие-ломе или алемтузумаб при хроническом лимфолейкозе [8-11].
Большая область применения МкАт в терапии пациентов с онкологическими заболеваниями связана с тем, что иммунная система здорового человека способна распознавать и уничтожать опухолевые клетки, а причиной развития злокачественных новообразований является ускользание опухоли от иммунного надзора [12]. В настоящее время наиболее изученными негативными иммунорегуляторами, способствующими прогрессии опухолей, являются CTLA-4 (цитотоксический Т-лим-фоцитарный антиген), PD-1 (рецептор программируемой клеточной гибели 1) и PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1) [13, 14].
Разработан новый класс препаратов МкАт - чек-пойнт-ингибиторов, блокирующих контрольные точки иммунитета (например, ипилимумаб, цеми-плимаб), что позволяет Т-лимфоцитам восстанавливать функцию, распознавать и уничтожать раковые клетки. Поскольку в отечественной и зарубежной литературе много статей посвящено негативным регуляторам Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей [14-16], в настоящем обзоре тема применения МкАт против ингибиторов контрольных точек иммунного ответа не рассматривается.
Мишени и механизм действия терапевтических моноклональных антител
Мышиные
Химерные Гуманизированные Человеческие
Y Y Y Y
Omab
Ximab
Zumab
Umab
Рис. 1. Виды моноклональных антител (по [4])
Терапия с применением МкАт предполагает введение рекомбинантных МкАт, специфичных к мишени, расположенной на опухолевой клетке, фактору роста или его рецептору. Мембраносвязанные рецепторы на раковых клетках, такие как EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor - рецептор эпидермального фактора роста) или HER2, можно ингибировать с помощью антирецеп-торных МкАт - цетуксимаба или трастузумаба соответственно. Также растворимые лиганды специфических рецепторов могут быть нейтрализованы до того, как они свяжутся со своими рецепторами. Так, например, действует бевацизумаб - МкАт, направленное против VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor - фактор роста эндотелия сосудов) [17].
Механизмы действия терапевтических МкАт при терапии онкологических заболеваний могут вызывать элиминацию опухолевых клеток путем мобилизации двух основных типов клеточных механизмов (рис. 2)
[17, 18].
1. Иммунные механизмы: индукция антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксич-ности (АЗКЦ), антитело-зависимого фагоцитоза (АЗФ) и комплемент-зависимой цитотоксичности (антитело-опосредованной активации комплемента) (КЗЦ) [7].
2. Неиммунные механизмы, связанные с изменением клеточных сигналов (например, блокада с помощью МкАт рецепторов факторов роста, необходимых для деления клеток), индуцированием апоптоза.
IgG могут активировать АЗКЦ за счет распознавания их Fc-домена рецепторами Fcy (FcyR), которые расположены на поверхности иммунных эффекторных клеток (в первую очередь естественных киллеров). Эффекторные клетки распознают опухолевые клетки, покрытые антителами, и вызывают их лизис. Этот механизм противоопухолевого действия характерен для трастузумаба и ритуксимаба. Предположительно, таким же образом действует алемтузумаб - МкАт против CD52, которое используется для терапии хронического лимфолейкоза с 2001 г., вызывая истощение всех зрелых лимфоцитарных субпопуляций человека.
Макрофаги (и моноциты) также могут фагоцитировать опухолевые клетки в присутствии МкАт. Этот
358
Обзоры
А. Прямое действие
МкАт связывает рецептор ростового фактора или индуцирует апоптоз
Б. АЗКЦ
Антитело-зависимая клеточная цитоксичность
В. АЗФ
Антитело-зависимый фагоцитоз
Г. КЗЦ
Комплемент-зависимая клеточная цитоксичность
Рис. 2. Механизмы действия терапевтических моноклональных антител
механизм известен как АЗФ. АЗФ усиливается после опсонизации антителами, поскольку макрофаги экс-прессируют специфические Бс-рецепторы [19]. МкАт своим гипервариабельным доменом связывается с соответствующим антигеном на поверхности опухолевой клетки, а константным доменом - с БсЯ цитотоксичес-ких лимфоцитов (ЦТЛ). ЦТЛ синтезируют и выделяют перфорины и сериновые протеазы, которые повреждают клеточную мембрану опухолевой клетки, вызывая ее лизис.
При КЗЦ происходит формирование многоэтапного протеолитического каскада, в результате которого происходит гибель чужеродных клеток за счет сборки мембраноатакующего комплекса. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности клетки-мишени, что приводит к активации системы комплемента по классическому пути. Образование мем-браноатакующего комплекса и последующее высвобождение анафилинов и опсонинов приводит к лизису и фагоцитозу клеток-мишеней. Было показано, что снижение эффективности ритуксимаба на модели лимфомы наблюдалось у животных, у которых отсутствовал СЦ. Также было выявлено, что белки, ингибирующие комплемент, подавляют опосредованное ритуксимабом уничтожение клеток [10]. Похожим образом действует офатумумаб - одобренное к применению человеческое МкАт к антигену В-лимфоцитов СБ20, использующееся для лечения В-клеточных лимфом и рассеянного склероза. Это МкАт обладает способностью ингибировать раннюю активацию В-лимфоцитов [20].
На опухолевых клетках часто отмечается повышенная экспрессия рецепторов факторов роста, и антагонистические антитела, такие как цетуксимаб (против БОБК) или трастузумаб и пертузумаб (против ИБЯ2), способны ингибировать митогенную передачу сигналов. Таким же образом действует нецитумаб - МкАт, направленное против БОБЯ, которое было одобрено для лечения немелкоклеточного метастатического рака легких в 2015 г. Примечательно, что ни один фактор
роста не связывается с высокой аффинностью с ИБЯ2, поэтому противоопухолевое действие трастузумаба обеспечивается с помощью механизмов, отличных от блокирования связывания лиганда. Они могут включать ингибирование димеризации рецепторов, ускоренный эндоцитоз и деградацию ИБЯ2 в лизосомах или инги-бирование ангиогенеза. Другой класс МкАт против ИБЯ2, которые взаимодействуют с сайтом связывания, отличным от домена, распознаваемого трастузумабом, может ингибировать рост опухоли, предотвращая гете-родимеризацию с БОБЯ и другими членами семейства ИБЯ/БЯВВ [21-23].
При саркоме мягких тканей отмечается гиперэкспрессия рецепторов а-типа фактора роста тромбоцитов (РБОРЯа), против которого направлен оларатумаб. В рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с поздней стадией саркомы мягких тканей продемонстрировано, что добавление оларатумаба к доксоруби-цину увеличивает выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса на 2,5 мес и общую выживаемость на 11,8 мес по сравнению с монотерапией доксо-рубицином [24].
Также многие злокачественные опухоли выделяют факторы, обеспечивающие ангиогенез, например УБОБ, поэтому блокирование этого фактора роста способно подавлять рост опухоли. Показано, что бевацизумаб, блокирующий связывание УБОБ-А с его рецептором, ингибирует образование сосудистой сети в опухоли [25].
Некоторые терапевтические антитела, включая ритуксимаб, индуцируют апоптоз по внутреннему (митохондриальному) пути, приводя к высвобождению цитохрома С из митохондрий и подавляя антиапопто-тические белки семейства Вс1-2. Напротив, цетуксимаб увеличивает экспрессию проапоптотического многодоменного белка Вах, параллельно снижая количество белков Вс1-2 [7].
Типы и способы получения терапевтических антител
На протяжении длительного времени только одно МкАт, полученное с помощью гибридомной технологии, было лицензировано и рекомендовано к применению в клинике: для иммунотерапии острого отторжения трансплантата - муромонаб-СБ3 (ортоклон ОКТ-3, разрешен FDA в 1985 г.). Отчасти это было связано с низкой терапевтической эффективностью антител, поскольку немодифицированные мышиные МкАт являются иммуногенными для человека и имеют короткий период полужизни [2].
Гуманизация МкАт, предложенная Г. Винтером и соавт. в 1988 г., привела к появлению химерных и гуманизированных антител, в которых имеется от 5 (для гуманизированных МкАт) до 35 % (для химерных МкАт) мышиного компонента, участвующего во взаимодействии антиген-антитело. Такие МкАт менее иммуногенны, имеют улучшенную фармакокинетику и индуцируют активную антитело-зависимую клеточную цитотоксичность [26].
Первым поколением терапевтических антител, применяющихся для лечения опухолевых заболеваний, были моноспецифические МкАт [26]. К таким МкАт относится элотузумаб - гуманизированное МкАт IgG1, одобренное к применению в 2015 г., направленное против сигнальной молекулы активации лимфоцитов F7 (SLAMF7) - гликопротеина, экспрессируемого на клетках миеломы. Применение этого МкАт приводит к избирательному уничтожению опухолевых клеток с минимальным воздействием на здоровые.
Было проведено открытое рандомизированное исследование III фазы (ELOQUENT-2): пациенты с множественной миеломой были рандомизированы на группу реципиентов элотузумаба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и группу сравнения, получающую только леналидомид и дексаме-тазон. В группе пациентов, получавшая элотозумаб, клинический эффект был достигнут в 79 % случаев по отношению к 66 % в группе сравнения (p < 0,001), медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в группе реципиентов элотузумаба составила 19,4 мес по сравнению с 14,9 мес в группе сравнения (p < 0,001) [27].
Следующим этапом в терапии опухолевых заболеваний было получение биспецифических МкАт (BsAb), которые способны распознавать сразу две мишени [28]. Биспецифические МкАт являются продуктом квадромы (квадрогибридомы) - клеточной линии, полученной путем слияния двух гибридом. Полученные МкАт представляют собой комбинацию тяжелых и легких цепей двух антител.
Антитела, продуцируемые квадромами, являются биспецифическими и трифункциональными: один вариабельный фрагмент антитела распознает один антиген на Т-клетках, а другой фрагмент связывает антиген, являющийся маркером опухолевых клеток. Биспецифические МкАт привлекают цитотоксические Т-лимфоциты для лизиса опухолевых клеток, связываются Fc-фрагментом с FcR НК-клеток и макрофагов, способных к фагоци-
тозу и выделению цитокинов, стимулирующих Т-лим-фоциты [29-31]. В настоящее время BsAb в основном получают с помощью трех групп методов: квадромной технологии, конъюгации с помощью химических сшивающих агентов и генетических (рекомбинантных) подходов [32].
Среди трифункциональных антител для терапии опухолей используется катумаксомаб (анти-EpCAM x анти-СБ3) - биспецифическое МкАт против молекул адгезии клеток эпителия ЕрСАМ (англ. Epithelial cell adhesion molecule) и CD3-антигена Т-лимфоцитов, применяющееся при терапии экссудативного рака яичника [33]. Биспецифическое МкАт эртумаксомаб (рек-сомун), воздействующее на CD3 и онкоген HER-2-neu, нашло применение при терапии метастатического рака молочной железы и карциноматоза брюшины [34].
В конце 2023 г. Минздрав России одобрил препарат мосунетузумаб (лансумио) - биспецифическое МкАт IgG1 против CD3 х CD20, одновременно связывающее Т-лимфоциты и опухолевые В-клетки, в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной неходжкинской лим-фомой [29].
Однако первое поколение биспецифических антител имеет ряд недостатков, которые делают их неэффективными при терапии солидных опухолей. Первая проблема заключается в том, что биспецифические МкАт первого поколения по размерам крупнее, чем классические МкАт. Это затрудняет их диффузию в ткани опухолей с извитой неоднородной васкуляризацией и высоким давлением интерстициальной жидкости [35]. Вторая проблема - высокое сродство к антигену, что приводит к интенсивному связыванию с ближайшим антигеном на периферии опухоли, вблизи кровеносных сосудов, без проникновения в глубокие слои [36]. Кроме того, есть проблема со связыванием антител с FcR на эффекторных клетках: примерно 80 % населения имеют низкоаффинный вариант этого рецептора. Еще одна проблема связана с противоопухолевыми антителами пациента: терапевтические МкАт должны конкурировать с высокой концентрацией IgG пациента при связывании с FcyRIIIa, что требует введения высоких доз препарата [37].
Второе поколение биспецифических антител решает эти проблемы. Они состоят из одноцепочечных вариабельных фрагментов scFv (single-chain variable fragment), содержащих вариабельные домены тяжелой и легкой цепей VH-VL, соединенных гибким линкером. Примерами таких фрагментов являются небольшие димерные, бивалентные или биспецифические фрагменты антител.
Бивалентные антитела - BsDbs (bispecific diabodies) содержат два домена VH и VL, полученные из двух разных антител и специфичные к разным антигенам. Небольшой размер такой молекулы обеспечивает хорошую растворимость, быстрое проникновение в опухоль и высокую стабильность антитела [29]. Примерами подобных МкАт являются анти-CD19 х анти-
CD3 (Blincyto) и анти-СБ19 х анти-Ш16 BsDbs, оказывающие синергический эффект при неходжкинской лимфоме [38].
Еще одним вариантом биспецифических антител являются одноцепочечные диатела - ScDbs (single-chain diabodies), когда фрагменты полипептидных цепей объединяются в один полипептид. В доклинических исследованиях scBsDb против CD3 х PSCA показали свою эффективность в терапии рака предстательной железы [39].
Особый интерес представляют недавно разработанные биспецифические антитела, сочетающие антиген-связывающую специфичность в отношении опухолевых клеток и эффекторных иммунных клеток. Среди них особенно привлекательны биспецифический Т-кле-точный активатор (BiTE - англ. Bispecific T cell engager) и молекулы повторного нацеливания с двойной аффинностью (Dual-affinity retargeting molecules, DART) [40].
Антитела формата BiTE, специфичные к поверхностному антигену клетки-мишени и T-клеточному антигену CD3, позволяют перенацеливать цитотокси-ческие лимфоциты на патологические мишени. Они не требуют дополнительной активации привлекаемых иммунных клеток и эффективны в достаточно низких концентрациях, что позволяет использовать данные МкАт при злокачественных заболеваниях крови [41]. После связывания с опухолевой клеткой антитело BiTE привлекает Т-лимфоциты к этой клетке-мишени.
Т-клетки, в свою очередь, секретируют цитокины, гранзимы и перфорины, вызывают гибель опухолевых клеток через активацию каспаз и рецепторов программируемой клеточной гибели [42]. К примеру, использование препарата блинатумомаб (анти-ОТ19 х анти-ОТ3) -первого антитела BiTE - приводит к полной элиминации трансформированных В-лимфоцитов из кровотока пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом без филадельфийской хромосомы с экспрессией CD19 [43]. В течение нескольких дней после начала терапии блинатумо-мабом количество В-лимфоцитов падает ниже уровня обнаружения и этот эффект сохраняется на протяжении всего времени приема этого препарата. Преимуществом блинатумомаба является его противораковое действие в низких дозах [44].
В настоящее время многие молекулы типа BiTE проходят доклинические и клинические исследования. Примером может служить пасотуксизумаб (AMG 212/ BAY 2010112), распознающий CD3 и простата-специфический мембранный антиген (PSMA), высокоэкс-прессируемый в опухолевых клетках при раке предстательной железы и неэкспрессируемый в нормальных клетках [45, 46].
Еще один препарат BiTE-МкАт энситуксимаб (NPC-1C) представляет собой химерное монокло-нальное IgG1-антитело, которое вызывает АЗКЦ после связывания со своей мишенью - опухоль-специфическим вариантом MUC5AC. Этот антиген избирательно экспрессируется при колоректальном раке и раке поджелудочной железы [32].
МкАт цибисатамаб (CEA-CD3 TCB, RG7802, RO6958688) - это гуманизированное BiTE-МкАт IgG1, которое связывает карциноэмбриональный антиген (СЕА) на опухолевых клетках и CD3 (е-цепь) на Т-клетках, стимулируя внутриопухолевую инфильтрацию, активацию Т-клеток и экспрессию PD-1/PD-L1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах [42].
Недостатком BiTE-МкАт является то, что их малые молекулы имеют быстрый период полувыведения из сыворотки и требуют непрерывного внутривенного вливания. Поэтому были разработаны модифицированные BiTE с увеличенным периодом полужизни, которые представляют собой канонические BiTE, слитые с Fc-доменом [47].
Еще одной методикой модификации биспецифичес-ких молекул второго поколения является технология двойного аффинного перенацеливания (DART). Это тип антител с двумя нековалентно связанными полипептидными цепями; модификацией в этом случае является введение С-концевого дисульфидного мостика между двумя субъединицами VH для дополнительной стабилизации. По сравнению с BiTE DART продемонстрировали более высокую константу ассоциации и способность более эффективно связывать Т- и В-клетки [44]. Таким образом, DART структурно отличаются от BiTE.
MGD009 - гуманизированное антитело DART, связывающее Т-клетки и ассоциированный с опухолями антиген B7-H3. Оно изучается в клиническом исследовании I фазы у пациентов с солидными опухолями, экспрессирующими B7-H3, включая меланому, немел-коклеточный рак легкого (НМРЛ), мезотелиому и уроте-лиальный рак [36].
Флотетузумаб - еще один вариант DART, который связывает CD3 и CD123 - в настоящее время изучается в клинических испытаниях I фазы у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом промежуточного/высокого риска [36].
Радиоиммуноконъюгаты
В иммунотерапии злокачественных новообразований чаще используются неконъюгированные МкАт, связывающиеся с рецепторами на опухолевых клетках и вызывающие их гибель за счет иммунных и неиммунных механизмов [48]. Конъюгированные МкАт связаны с токсинами или изотопами, которые обладают уничтожающим действием на опухолевые клетки, а МкАт в данном случае обеспечивает их прицельную (адресную) доставку к клеткам-мишеням [48].
Онкотоксины являются иммуногенными, проявляют токсичность по отношению к здоровым тканям и имеют узкое терапевтическое окно до выработки антитокси-новых антител. МкАт с радиоактивной меткой (радио-иммуноконъюгаты) были разработаны в качестве альтернативы цитотоксическим иммуноконъюгатам.
В качестве примера радиоиммуноконъюгата можно привести ибритумомаб тиуксетан (зевалин) для терапии В-клеточных лимфом, вкоторомрекомбинантное IgGl-к-
МкАт против CD20 В-лимфоцитов соединено с радиоактивным изотопом иттрием-90 (90Y), представляющим собой р-излучатель, убивающий клетки-мишени [48].
В препарате бексар МкАт тозитумомаб объединено с радиоактивным изотопом йода 131I и также нацелен на CD20; он показал свою эффективность для терапии рецидивирующей или рефрактерной к химиотерапии/ ритуксану неходжкинской лимфомы [49, 50].
Исследования линтузумаба, гуманизированного МкАт против CD33, меченного испускающими а-час-тицы 213Bi и 225Ac, у пациентов с ОМЛ показало высокую активность препарата у пожилых пациентов с нелеченым ОМЛ как при монотерапии, так и в сочетании с низкими дозами цитарабина [51, 52].
90Y кливатузумаб тетраксетан (hPAM4-Cide) представляет собой конъюгат для терапии рака поджелудочной железы. В его состав входит МкАт кливатузумаб -IgGl-к, нацеленное на MUC1 (PEM - полиморфный эпителиальный муцин на клетках желудочно-кишечного тракта, CD227), и тетраксетан - хелатор радиоизотопа 90Y, разрушающего опухолевые клетки. Этот радиоиммуноконъюгат проходит III фазу клинических испытаний в качестве препарата второй линии для терапии рака поджелудочной железы [53].
Конъюгаты антител с лекарственными средствами
Конъюгаты антител с лекарствами (АЛК) представляют собой МкАт, соединенные с цитотоксическими агентами. Основными цитотоксинами, используемыми в АЛК, являются ингибиторы микротрубочек или химиотерапевтические агенты, повреждающие ДНК [54, 55]. Клинический потенциал этих терапевтических средств объясняется их способностью эффективно воздействовать на клетки, связанные с заболеванием, сводя к минимуму нецелевую токсичность. Однако при применении данных препаратов необходимо учитывать фармакокинетику и терапевтическую эффективность АЛК: как и для обычных лекарств, к АЛК может возникнуть резистентность. Как и для чистых МкАт, для АЛК важна специфичность целевого антигена и эффективность доставки лекарств [42]. На сегодняшний день FDA одобрило 12 конъюгатов антитело-лекарство и еще 100 находятся в разработке.
Примером АЛК может служить трастузумаб эмтанзин (Кадсила®) - первый АЛК, одобренный FDA для терапии поздних стадий рака молочной железы, в котором антитело трастузумаб, специфически связывающееся с рецепторами HER2 на злокачественных клетках, конъюгировано с ингибитором микротрубочек DM1, оказывающим цитотоксический эффект (остановка митоза и запуск апоптоза) [36].
Тизотумаб ведотин (ABBV-399) представляет собой АЛК, состоящий из антитела против c-Met (ABT-700), конъюгированного при помощи линкера с ингибитором микротрубочек (монометил ауристатин E, ММАЕ, ведотин). После адресной доставки внутрь клетки ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического
расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином блокирует сборку микротрубочек, вызывает разрушение их сети в интерфазе с остановкой клеточного цикла, что приводит к апоптозу опухолевых клеток. Препарат был одобрен в 2021 г. для лечения метастатического рака шейки матки, не реагирующего на стандартную химиотерапию [56].
Глембатумумаб ведотин (СБХ-011) представляет собой АЛК, который содержит полностью человеческое ^в2-МкАт глембатумумаб (СЯ011), нацеленное на неметастатический трансмембранный гликопротеин Ь ^КМВ), сверхэкспрессируемый при меланоме и других опухолях, конъюгированное с ингибитором сборки микротрубочек ММАЕ. Препарат одобрен для терапии распространенного, рефрактерного или резистентного рака молочной железы [57, 58].
Лосатуксизумаб ведотин (АВВУ-221) - АЛК, воздействующий на ЕвРЯ, показал частичную эффективность при терапии рака толстой кишки, рака головы и шеи и НМРЛ. Брентуксимаб ведотин был одобрен для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Брен-туксимаб ведотин представляет собой АЛК, который доставляет противоопухолевое вещество к СБ30-экс-прессирующим злокачественным клеткам, что приводит к их апоптозу и гибели. В нем МкАт ковалентно через валин-цитруллиновый пептидный линкер связано с ММАЕ [7].
Полатузумаб ведотин - МкАт против СБ79Ь, конъюгированное с ведотином, одобрен в 2019 г. для терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы [59]. Энфортумаб ведотин - конъюгат человеческого МкАт Ав8-22 против нектина-4 с цитотоксическим ММАЕ; показан для монотерапии распространенного и неоперабельного рака мочевого пузыря (уротели-альной карциномы) у взрослых.
Мирветуксимаб соравтансин (1МвШ53) представляет собой АЛК, содержащий ингибитор тубулина БМ4, нацеленный на а-рецептор фолиевой кислоты (РЯа); одобрен для лечения взрослых пациентов с пла-тинорезистентным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины с высокой экспрессией РЯа [36, 60, 61].
Сацитузумаб говитекан (1ММЛ-132) - АЛК против антигена Тгор-2, экспрессируемого на многих солидных опухолях, представляет собой МкАт сацитузумаб, конъ-югированное с ингибитором топоизомеразы §N-38; одобрен для терапии рака молочный железы в 2023 г. [36, 62]. Лабетузумаб говитекан (1ММИ-130) представляет собой АЛК, мишенью которого являются раково-эмбри-ональный антиген-связывающие молекулы клеточной адгезии 5 (СЕАСАМ5), экспрессирующиеся более чем в 80 % случаев колоректального рака. Препарат проходит клинические испытания [63].
Инотузумаб озогамицин (1пО/СМС-544) представляет собой гуманизированный АЛК, направленный против СБ22, связанный с калихеамицином, разру-
шающим ДНК. Соединение было одобрено FDA для использования при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе [64, 65].
Камиданлумаб тезирин (ADCT-301) является первым АЛК против CD25 - рецептора ИЛ-2, обнаруживаемого на активированных и Т-регуляторных клетках. В этом препарате МкАт конъюгировано с димером пирролобензодиазепина, вызывающим гибель клеток в результате повреждения структуры ДНК. Проводится исследование II фазы применения препарата в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении лимфомы Ходжкина [65].
Лорвотузумаб мертанзин (IMGN901) - АЛК против CD56, связанный с ингибитором сборки микротрубочек DM1; является орфанным препаратом для лечения пациентов с карциномой Меркеля [36, 66].
Кофетузумаб пелидотин (PF-06647020) представляет собой АЛК с ингибитором сборки микротрубочек ауристатином-0101, направленный против протеинти-розинкиназы 7 (PTK7), которая сверхэкспрессируется в различных опухолях, включая рак легкого, коло-ректальный рак, рак молочной железы и яичников; в настоящее время находится на стадии клинических испытаний [67].
Проблемы при использовании моноклональных антител
Несмотря на огромные перспективы в терапии онкологических заболеваний, применение МкАт может сталкиваться с некоторыми проблемами. В их числе биологическая и биохимическая нестабильность препаратов на основе МкАт (особенно конъюгированных антител), что требует особых условий их производства,
■ Литература
1. Атауллаханов Р.И., УшаковаЕ.И., АльХудур С. А., Пичугин А.В., Лебедева Е.С. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения - новый подход в иммунотерапии злокачественных новообразований. Иммунология. 2022; 43 (4): 375-88. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-375-388
2. Ortho Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants. N. Engl. J. Med. 1985; 313 (6): 337-42. DOI: https://doi. org/10.1056/nejm198508083130601
3. Kaminski M.S., Tuck M., Estes J. et al. I-131-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (5): 441-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa041511
4. WHO. International nonproprietary names (INN) for biological and biotechnological substances (a review). URL: https://cdn.who.int/ media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/bior-eview2019.pdf. 2018
5. Balocco R., De Sousa Guimaraes Koch S., Thorpe R., Weisser K., Malan S. New INN nomenclature for monoclonal antibodies. 2022; 10319 (399): 24. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02732-X
6. WHO. New INN monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. 2021 URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/inter-national-nonproprietary-names-(inn)/new_mab_-nomenclature-_2021.pdf
7. Авдеева Ж. И., Солдатов А.А., Киселевский М.В., Медуни-цын Н.В. Противоопухолевые моноклональные антитела. Иммунология. 2017; 38 (5): 256-70. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-5-256-270
хранения и транспортировки. Многие МкАт плохо проникают вглубь опухоли, способны вызывать иммунный ответ, блокирующий их действие (мышиные МкАт) и оказывать токсическое действие. К тому же МкАт высокоспецифичны, а опухолевые клетки гетерогенны и не все они имеют молекулы-мишени, на которые могло бы быть направлено действие препарата, что приводит к ускользанию и развитию резистентности. Наиболее перспективны биспецифические антитела, связывающие сразу две молекулярные мишени, что повышает узнаваемость злокачественных клеток. В любом случае использование МкАт в терапии злокачественных новообразований - это новое и высокоперспективное направление в современной онкологии.
Заключение
Таким образом, препараты МкАт играют большую роль в онкоиммунологии: они менее токсичны и более безопасны по сравнению со стандартными средствами терапии опухолей, так как действуют прицельно. Усо-вершенствование и разработка иммунопрепаратов для борьбы со злокачественными новообразованиями -активно развивающаяся область биотехнологии. Синтез и производство МкАт, их конъюгация с лекарственными средствами или радионуклидами далеко продвинулись за последние десятилетия. Рассмотренные в статье методы иммунотерапии опухолей либо уже показали свою эффективность в терапии различных солидных и гематологических злокачественных новообразований, либо находятся на разных фазах клинических испытаний. Разработка современных, более совершенных технологий помогает решать имеющиеся проблемы и делает лечение пациентов с онкологическими заболеваниями эффективнее и безопаснее.
8. Рыжко В.В., Канаева М.Л. Даратумумаб в лечении множественной миеломы. Медицинский совет. 2017; 14: 94-102. DOI: https:// doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-94-102
9. Бессмельцев С.С., Литвинская Е.В., Абдулкадыров К.М., Карягина Е.В. Применение алемтузумаба в лечении хронического лимфолейкоза. Онкогематология. 2009; 3: 15-22. DOI: https://doi. org/10.17650/1818-8346-2009-0-3-15-22
10. Golay J., Lazzari M., Facchinetti V., Bernasconi S., Borleri G., Barbui T., Rambaldi A., Introna M. CD20 levels determine the in vitro susceptibility to rituximab and complement of B-cell chronic lymphocytic leukemia: further regulation by CD55 and CD59. Blood. 2001; 98 (12): 3383-9. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v98.12.3383
11. Lokhorst H.M., Plesner T., Laubach J.P., Nahi H., Gimsing P., Hansson M., Minnema M.C., Lassen U., Krejcik J., Palumbo A., van de Donk N.W., Ahmadi T., Khan I., Uhlar C.M., Wang J., Sasser A.K., Losic N., Lisby S., Basse L., Brun N., Richardson P.G. Targeting CD38 with dara-tumumab monotherapy in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (13): 1207-19. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506348
12. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H., Old L.J. et al. Cancer immu-noediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat. Immunol. 2002; 3: 991-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1102-991
13. Chambers C.A., Kuhns M.S., Egen J.G., Allison J.P. CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy. Annual review of immunology. 2001; 19: 565-94. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.565
14. ЧертковаА.И.КадагидзеЗ.Г., ЗаботинаТ.Н., ХуламхановаМ.М., Кушлинский Н.Е. CTLA-4, PD-1/PD-L1 негативные регуляторы Т-клеточного иммунитета в терапии рака яичников. Онкогинекология. 2019; 2: 4-15. eLIBRARY ID: 39113302.
15. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Иммунология. 2015; 36 (1): 66-70. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-1-24-30
16. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Черткова А.И., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г. PD-1-путь: биологическая значимость, клиническое применение и существующие проблемы. Молекулярная медицина. 2019; (1): 40-2. DOI: https://doi. org/10.29296/24999490-2019-01-01
17. Ben-Kasus T., Schechter B., Lavi S., Yarden Y., Sela M. Persistent elimination of ErbB-2/HER2-overexpressing tumors using combinations of monoclonal antibodies: relevance of receptor endocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (9): 3294-9. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.0812059106
18. Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. Antibody-based immunotherapies for cancer. Cancer chemotherapy and biotherapy, 2nd edit. Ed. by Bruce Chabner and Dan Longo. Philadelphia : Lippincott Raven Publishers., 1996: 655-89.
19. Braster R., O'Toole T., van Egmond M. Myeloid cells as effector cells for monoclonal antibody therapy of cancer. Methods (San Diego, Calif.). 2014; 65 (1): 28-37. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ymeth.2013.06.020
20. Lin T.S. Ofatumumab: a novel monoclonal anti-CD20 antibody. Pharmgenomics. Pers. Med. 2010; 3: 51-9. DOI: https://doi.org/10.2147/ pgpm.s6840
21. Garnock-Jones K.P. Necitumumab: First Global Approval. Drugs. 2016; 76 (2): 283-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-015-0537-0
22. Effer B., Perez I., Ulloa D., Mayer C., Muñoz F., Bustos D., Rojas C., Manterola C., Vergara-Gómez L., Dappolonnio C., Weber H., Leal P. Therapeutic targets of monoclonal antibodies used in the treatment of cancer: current and emerging. biomedicines. 2023; 11 (7): 2086. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11072086
23. Li C., Yuan Q., Deng T., Xu G., Hou J., Zheng L., Wu G. Prognosis difference between HER2-low and HER2-zero breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer. 2023; 30 (6): 965-75. DOI: https://doi.org/10.1007/s12282-023-01487-w
24. Tobias A., O'brien M.P., Agulnik M. Olaratumab for advanced soft tissue sarcoma. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2017; 10 (7): 699-705. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2017.1324295
25. Patel A., Foreman M., Tabarestani A., Sheth S., Mumtaz M., Reddy A., Sharaf R., Lucke-Wold B. Endovascular chemotherapy: selective targeting for brain cancer. international journal of medical and pharmaceutical research. 2022; 4 (1): 50-63. DOI: https://doi.org/10.5281/ zenodo.7512303
26. Карабельский А.В., Неманкин Т. А., Улитин А.Б., Ваганов А.С., Мосина Е.А., Иванов Р.А. Разработка инновационных препаратов моноклональных антител. Биотехнология. 2017; 1 (33): 10-29. DOI: https://doi.org/10.1016/0234-2758-2017-33-1-10-29
27. Lonial S., Dimopoulos M., Palumbo A., White D., Grosicki S., Spicka I., Walter-Croneck A., Moreau P., Mateos M.V., Magen H., Belch A., Reece D., Beksac M., Spencer A., Oakervee H., Orlowski R.Z., Taniwa-ki M., Rollig C., Einsele H., Wu K.L., Singhal A., San-Miguel J., Matsu-moto M., Katz J., Bleickardt E., Poulart V., Anderson K.C., Richardson P.; ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (7): 621-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1505654
28. Василенко Е. А., Мохонов В. В., Горшкова Е. Н., Астра-ханцева И. В. Биспецифические антитела: формы и области применения. Молекулярная биология. 2018; 3 (52): 380-93. DOI: https://doi. org/10.7868/S0026898418030035
29. Shi T., Song X., Wang Y., Liu F., Wei J. Combining onco-lytic viruses with cancer immunotherapy: establishing a new generation of cancer treatment. Front. Immunol. 2022; 11: 683. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.00683
30. Ramachandran M., Dimberg A., Essand M. The cancer-immunity cycle as rational design for synthetic cancer drugs: Novel DC vaccines and CAR T-cells. Semin. Cancer Biol. 2017; 45: 23-35. DOI: https://doi. org/10.1016/j.semcancer.2017.02.010
31. Crupi M.J.F., Bell J.C., Singaravelu R. Concise review: targeting cancer stem cells and their supporting niche using oncolytic viruses. Stem. cells. 2019; 37 (6): 716-23. DOI: https://doi.org/10.1002/stem.3004
32. Chames P., Baty D. Bispecific antibodies for cancer therapy. MAbs. 2009; 1 (6): 539-47. DOI: https://doi.org/10.4161/mabs.1.6.10015
33. Burges A., Wimberger P., Kümper C. et al. Effective relief of malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer by a trifunc-tional anti-EpCAM x anti-CD3 antibody: a phase I/II study. Clin. Cancer Res. 2007; 13 (13): 3899-905. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432. CCR-06-2769
34. Kiewe P., Thiel E. Ertumaxomab: a trifunctional antibody for breast cancer treatment. Expert Opin. Investig. Drugs. 2008; 17 (10): 1553-8. DOI: https://doi.org/10.1517/13543784.17.10.1553
35. Chang H.P., Le H.K., Shah D.K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibody-drug conjugates administered via subcutaneous and intratumoral routes. Pharmaceutics. 2023; 15 (4): 1132. DOI: https://doi. org/10.3390/pharmaceutics15041132
36. Marin-Acevedo J.A., Soyano A.E., Dholaria B., Knutson K.L., Lou Y. Cancer immunotherapy beyond immune checkpoint inhibitors. Journal of hematology & oncology. 2018; 11 (1): 8. DOI: https://doi. org/10.1186/s13045-017-0552-6
37. Kim J., Lee J.Y., Kim H.G., Kwak M. W., Kang T.H. Fc Receptor variants and disease: a crucial factor to consider in the antibody therapeutics in clinic. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (17): 9489. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms22179489
38. Kipriyanov S.M., Cochlovius B., Schäfer H.J., Moldenhauer G., Bähre A., Le Gall F., Knackmuss S., Little M. Synergistic antitumor effect of bispecific CD19 x CD3 and CD19 x CD16 diabodies in a preclinical model of non-Hodgkin's lymphoma. J. Immunol. 2002; 169 (1): 137-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.1.137
39. Kwon N.Y., Kim Y., Lee J.O. Structural diversity and flexibility of diabodies. Methods. 2019; 154: 136-42. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ymeth.2018.09.005
40. Park J.A., Cheung N.V. Overcoming tumor heterogeneity by ex vivo arming of T cells using multiple bispecific antibodies. J. Immu-nother. Cancer. 2022; 10 (1): e003771. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003771
41. Wu M.-R., Zhang T., Gacerez A.T. B7H6-specific bispecific T cell engagers (BiTEs) lead to tumor elimination and host anti-tumor immunity. J Immunol. 2015; 194 (11); 5305-11. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.1402517
42. Weidle U.H., Kontermann R.E., Brinkmann U. Tumor-antigen-binding bispecific antibodies for cancer treatment. Semin Oncol. 2014; 41 (5): 653-60. DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2014.08.004
43. Bargou R., Leo E., Zugmaier G., Klinger M., Goebeler M., Knop S., Noppeney R., Viardot A., Hess G., Schuler M., Einsele H., Brandl C., Wolf A, Kirchinger P., Klappers P., Schmidt M., Riethmüller G., Reinhardt C., Baeuerle P.A., Kufer P. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008; 321 (5891): 974-7. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1158545
44. Tabernero J., Melero I., Ros W. Phase Ia and Ib studies of the novel carcinoembryonic antigen (CEA) T-cell bispecific (CEA CD3 TCB) antibody as a single agent and in combination with atezolizumab: preliminary efficacy and safety in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). J. Clin. Oncol. 2017; 35: 3002. DOI: https://doi.org/10.1200/ JCO.2017.72.8428
45. Deschler-Baier B., Chatterjee M., Goebeler M.E., Miller K., de Santis M., Loidl W., Dittrich C., Buck A., Lapa C., Thurner A., Wittemer-Rump S., Koca G., Boix O., Döcke W.D., Finnern R., Kusi H., Bargou R.C. Pasotuxizumab, a BiTE® immune therapy for castration-resistant prostate cancer: Phase I, dose-escalation study findings. Immunotherapy. 2021; 13 (2): 125-41. DOI: https://doi.org/10.2217/imt-2020-0256
46. Papiez M.A., Krzysciak W. Biological therapies in the treatment of cancer-update and new directions. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (21): 11694. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222111694
47. Lorenczewski G., Friedrich M., Kischel R., Dahlhoff C., Anlahr J., Baläzs M., Rock D., Boyle M., Goldstein R., Coxon A. et al. Generation of a half-life extended anti-CD19 BiTE® antibody construct compatible with once-weekly dosing for treatment of CD19-positive malignancies. Blood. 2017; 130: 2815. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V130. Suppl_1.2815.2815
48. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Алпатова Н.А., Медуницын Н.В., Бондарев В.П., Миронов А.Н., Сакаева И.В. Лекарственные препа-
раты моноклональных антител нового поколения (проблемы и перспективы). Биопрепараты. 2015; (1): 21-35.
49. Srinivasan A., Mukherji S.K. Tositumomab and iodine I 131 tosi-tumomab (Bexaar). Am. J. Neuroradiol. 2011; 32 (4): 637-8. DOI: https:// doi.org/10.3174/ajnr.A2593
50. Cutler C.S. Economics of New Molecular Targeted Personalized Radiopharmaceuticals. Semin. Nucl. Med. 2019; 49 (5): 450-7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2019.07.002
51. Jurcic J.G. Targeted Alpha-Particle Therapy for Hematologic Malignancies. J. Med. Imaging. Radiat. Sci. 2019; 50 (1) : 53-7. DOI: https://doi.org/10.1016/jjmir.2019.05.008
52. Sgouros G., Bodei L., McDevitt M.R., Nedrow J.R. Radiophar-maceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19 (9): 589-608. DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9
53. Picozzi V.J., Ramanathan R.K., Lowery M.A. (90)Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: A phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies. Eur. J. Cancer. 2015; 51 (14): 1857-64. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ejca.2015.06.119
54. Gogia P., Ashraf H., Bhasin S., Xu Y. Antibody-Drug Conjugates: A review of approved drugs and their clinical level of evidence. Cancers. 2023; 15 (15): 3886. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15153886
55. Niegisch G. Antibody-Drug-Conjugates (ADC): A novel treatment option in urothelial carcinoma. Methods Mol. Biol. 2023; 2684: 293-301. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3291-8_18
56. Markham A. Tisotumab Vedotin: First Approval. Drugs. 2021; 81 (18): 2141-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-021-01633-8
57. Ott P.A., Pavlick A.C., Johnson D.B. A phase 2 study of glembatu-mumab vedotin, an antibody-drug conjugate targeting glycoprotein NMB, in patients with advanced melanoma. Cancer. 2019; 125 (7): 1113-23. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.31892
58. Vahdat L.T., Schmid P., Forero-Torres A. Glembatumumab vedotin for patients with metastatic, gpNMB overexpressing, triple-negative breast cancer («METRIC»): a randomized multicenter study. Breast Cancer. 2021; 7 (1): 57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-021-00244-6
59. Palanca-Wessels M.C., Czuczman M., Salles G., Assouline S., Sehn L.H., Flinn I., Patel M.R., Sangha R., Hagenbeek A., Advani R.,
Tilly H., Casasnovas O., Press O.W., Yalamanchili S., Kahn R., Dere R.C., Lu D., Jones S., Jones C., Chu Y.W., Morschhauser F. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015; 16 (6): 704-15. DOI: https://doi.org/10./10.1016/S1470-2045(15)70128-2
60. Porter R.L., Matulonis U.A. Mirvetuximab soravtansine for platinum-resistant epithelial ovarian cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2023; 1-14. DOI: https://doi.org/10.1080/14737140.2023.2236793
61. Heo Y.A. Mirvetuximab Soravtansine: First Approval. Drugs. 2023; 83 (3): 265-73. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01834-3
62. Bardia A., Hurvitz S.A., Tolaney S.M. Sacituzumab Govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (16): 1529-41. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2028485
63. Sharkey R.M., Govindan S.V., Cardillo T.M. Selective and concentrated accretion of SN-38 with a CEACAM5-targeting antibody-drug conjugate (ADC), Labetuzumab Govitecan (IMMU-130). Mol. Cancer Ther. 2018; 17 (1): 196-203. DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0442
64. Kantarjian H.M., Stock W., Cassaday R.D. Inotuzumab ozogamicin for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in the INO-VATE Trial: CD22 Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety by Baseline CD22. Clin. Cancer Res. 2021; 27 (10): 2742-54. DOI: https://doi. org/10. 1158/1078-0432.CCR-20-2399
65. Pazdur R. Inotuzumab ozogamicin (Besponsa) approval letter. In: Drug approvals and Databases. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 2017.
66. Pousse L., Korfi K., Medeiros B.C. CD25 targeting with the afucosylated human IgG1 antibody RG6292 eliminates regulatory T cells and CD25+ blasts in acute myeloid leukemia. Front. Oncol. 2023; 13: 1150149. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1150149
67. Maitland M.L., Sachdev J.C., Sharma M.R., Moreno V., Boni V, Kummar S., Stringer-Reasor E., Lakhani N., Moreau A.R., Xuan D., Li R., Powell E.L., Jackson-Fisher A., Bowers M., Alekar S., Xin X., Tolcher A.W., Calvo E. First-in-Human Study of PF-06647020 (Cofetu-zumab Pelidotin), an Antibody-Drug Conjugate Targeting Protein Tyrosine Kinase 7, in Advanced Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 2021; 27 (16): 4511-20. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-3757
■ References
1. Ataullakhanov R.I., Ushakova E.I., Al Khudhur S.A., Pichugin A.V., Lebedeva E.S. Reprogramming of myeloid cells of the tumor microenvironment - a new approach in the immunotherapy of malignant neoplasms. Immunologiya. 2022; 43 (4): 375-88. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-375-388 (in Russian)
2. Ortho Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants N Engl J Med. 1985; 313 (6): 337-42. DOI: https://doi. org/10.1056/nejm198508083130601
3. Kaminski M.S., Tuck M., Estes J., et al. I-131-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med. 2005; 352 (5): 441-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa041511
4. WHO. International nonproprietary names (INN) for biological and biotechnological substances (a review). URL: https://cdn.who.int/ media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/bior-eview2019.pdf. 2018
5. Balocco R., De Sousa Guimaraes Koch S., Thorpe R., Weisser K., Malan S. New INN nomenclature for monoclonal antibodies. 2022; 10319 (399): 24. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02732-X
6. WHO. New INN monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. 2021. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/inter-national-nonproprietary-names-(inn)/new_mab_-nomenclature-_2021.pdf
7. Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A., Kiselevskiy M.V., Medunitsyn N.V. Antitumor monoclonal antibodies. Immunology. 2017; 38 (5): 256-70. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-5-256-270 (in Russian)
8. Ryzhko V.V., Kanaeva M.L. Daratumumab for the treatment of multiple myeloma. Medical Council. 2017; 14: 94-102. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2017-14-94-102 (in Russian)
9. Bessmeltsev S.S., Litvinskaya E.V., Abdulkadirov K.M., Kary-agina E.V. Alemtuzumab in Treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Oncohematology. 2009; 3: 15-22. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2009-0-3-15-22 (in Russian)
10. Golay J., Lazzari M., Facchinetti V., Bernasconi S., Borleri G., Barbui T., Rambaldi A., Introna M. CD20 levels determine the in vitro susceptibility to rituximab and complement of B-cell chronic lymphocytic leukemia: further regulation by CD55 and CD59. Blood. 2001; 98 (12): 3383-9. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v98.12.3383
11. Lokhorst H.M., Plesner T., Laubach J.P., Nahi H., Gimsing P., Hansson M., Minnema M.C., Lassen U., Krejcik J., Palumbo A., van de Donk N.W., Ahmadi T., Khan I., Uhlar C.M., Wang J., Sasser A.K., Losic N., Lisby S., Basse L., Brun N., Richardson P.G. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015; 373 (13): 1207-19. DOI: https://doi.org/10.1056/Nejmoa1506348
12. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H., Old L.J., et al. Cancer immu-noediting: from immuno- surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1102-991
13. Chambers C.A., Kuhns M.S., Egen J.G., Allison J.P. CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy. Annual review of immunology. 2001; 19: 565-94. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.565
14. Chertkova A.I., Kadagidze Z.G., Zabotina T.N., Hulamhano-va M.M., Kushlinskiy N.E. CTLA-4, CTLA-4, PD-1/PD-L1 Negative regulators of T-cell immunity in the therapy of ovarian cancer. Oncogyne-cology. 2019; 2: 4-15. eLIBRARY ID: 39113302 (in Russian)
15. Kadagidze Z.G., Chertkova A.I. New approaches to improve efficiency antitumor immune response. Immunology in Russia. 2015; 36 (1): 66-70. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-1-24-30 (in Russian)
16. Kushlinskii N.E., Fridman M.V., Morozov A.A., Chertko-va A.I., Gershtein E.S., Kadagidze Z.G. PD-1-path: biological significance,
clinical application, and existing problems. Molecular Medicine in Russia. 2019; (1): 40-2. DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2019-01-01 (in Russian)
17. Ben-Kasus T., Schechter B., Lavi S., Yarden Y., Sela M. Persistent elimination of ErbB-2/HER2-overexpressing tumors using combinations of monoclonal antibodies: relevance of receptor endocytosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (9): 3294-9. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.0812059106
18. Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. Antibody-based immunotherapies for cancer. Cancer chemotherapy and biotherapy, 2nd edit. Ed. by Bruce Chabner and Dan Longo. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers., 1996: 655-89.
19. Braster R., O'Toole T., van Egmond M. Myeloid cells as effector cells for monoclonal antibody therapy of cancer. Methods (San Diego, Calif.): 2014; 65 (1): 28-37. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ymeth.2013.06.020
20. Lin T.S. Ofatumumab: a novel monoclonal anti-CD20 antibody. Pharmgenomics Pers Med. 2010; 3: 51-9. DOI: https://doi.org/10.2147/ pgpm.s6840
21. Garnock-Jones K.P. Necitumumab: First Global Approval. Drugs. 2016; 76 (2): 283-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-015-0537-0
22. Effer B., Perez I., Ulloa D., Mayer C., Muñoz F., Bustos D., Rojas C., Manterola C., Vergara-Gómez L., Dappolonnio C., Weber H., Leal P. Therapeutic targets of monoclonal antibodies used in the treatment of cancer: current and emerging. Biomedicines. 2023; 11 (7): 2086. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11072086
23. Li C., Yuan Q., Deng T., Xu G., Hou J., Zheng L., Wu G. Prognosis difference between HER2-low and HER2-zero breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer. 2023; 30 (6): 965-75. DOI: https://doi.org/10.1007/s12282-023-01487-w
24. Tobias A., O'brien M.P., Agulnik M. Olaratumab for advanced soft tissue sarcoma. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017; 10 (7): 699-705. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2017.1324295
25. Patel A., Foreman M., Tabarestani A., Sheth S., Mumtaz M., Reddy A., Sharaf R., Lucke-Wold B. Endovascular chemotherapy: selective targeting for brain cancer. international journal of medical and pharmaceutical research. 2022; 4 (1): 50-63. DOI: https://doi.org/10.5281/ zenodo.7512303
26. Karabelskii A.V., Nemankin T.A., Ulitin A.B., Vaganov A.S., Mosina E.A., Ivanov R.A. Design of innovative preparations of monoclonal antibodies. Biotechnology in Russia. 2017; 1 (33): 10-29. DOI: https://doi.org/10.1016/0234-2758-2017-33-1-10-29 (in Russian)
27. Lonial S., Dimopoulos M., Palumbo A., White D., Grosicki S., Spicka I., Walter-Croneck A., Moreau P., Mateos M.V., Magen H., Belch A., Reece D., Beksac M., Spencer A., Oakervee H., Orlowski R.Z., Taniwaki M., Röllig C., Einsele H., Wu K.L., Singhal A., San-Miguel J., Matsumoto M., Katz J., Bleickardt E., Poulart V., Anderson K.C., Richardson P.; ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 373 (7): 621-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1505654
28. Vasilenko E.A., Mokhonov V.V., Gorshkova E.N., Astrakhant-seva I.V. Bispecific antibodies: formats and areas of application. Mole-kuliarnaia biologiia. 2018; 3 (52): 380-93. DOI: https://doi.org/10.7868/ S0026898418030035 (in Russian)
29. Shi T., Song X., Wang Y., Liu F., Wei J. Combining onco-lytic viruses with cancer immunotherapy: establishing a new generation of cancer treatment. Front Immunol. 2022; 11: 683. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.00683
30. Ramachandran M., Dimberg A., Essand M. The cancer-immunity cycle as rational design for synthetic cancer drugs: Novel DC vaccines and CAR T-cells. Semin Cancer Biol. 2017; 45: 23-35. DOI: https://doi. org/10.1016/j.semcancer.2017.02.010
31. Crupi M.J.F., Bell J.C., Singaravelu R. Concise review: targeting cancer stem cells and their supporting niche using oncolytic viruses. Stem cells. 2019; 37 (6): 716-23. DOI: https://doi.org/10.1002/stem.3004
32. Chames P., Baty D. Bispecific antibodies for cancer therapy. MAbs. 2009. 1 (6): 539-47. DOI: https://doi.org/10.4161/mabs.L6.10015
33. Burges A., Wimberger P., Kümper C., et al. Effective relief of malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer by a trifunc-tional anti-EpCAM x anti-CD3 antibody: a phase I/II study. Clin Cancer Res. 2007; 13 (13): 3899-905. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432. CCR-06-2769
34. Kiewe P., Thiel E. Ertumaxomab: a trifunctional antibody for breast cancer treatment. Expert Opin Investig Drugs. 2008; 17 (10): 1553-8. DOI: https://doi.org/10.1517/13543784.17.10.1553
35. Chang H.P., Le H.K., Shah D.K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibody-drug conjugates administered via subcutaneous and intratumoral routes. Pharmaceutics. 2023; 15 (4): 1132. DOI: https://doi. org/10.3390/pharmaceutics15041132
36. Marin-Acevedo J.A., Soyano A.E., Dholaria B., Knutson K.L., Lou, Y. Cancer immunotherapy beyond immune checkpoint inhibitors. Journal of hematology & oncology. 2018; 11 (1): 8. DOI: https://doi. org/10.1186/s13045-017-0552-6
37. Kim J., Lee J.Y., Kim H.G., Kwak M. W., Kang T.H. Fc Receptor variants and disease: a crucial factor to consider in the antibody therapeutics in clinic. Int J Mol Sci. 2021; 22 (17): 9489. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms22179489
38. Kipriyanov S.M., Cochlovius B., Schäfer H.J., Moldenhauer G., Bähre A., Le Gall F., Knackmuss S., Little M. Synergistic antitumor effect of bispecific CD19 x CD3 and CD19 x CD16 diabodies in a preclinical model of non-Hodgkin's lymphoma. J Immunol. 2002; 169 (1): 137-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.L137
39. Kwon N.Y., Kim Y., Lee J.O. Structural diversity and flexibility of diabodies. Methods. 2019; 154: 136-42. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ymeth.2018.09.005
40. Park J.A., Cheung N.V. Overcoming tumor heterogeneity by ex vivo arming of T cells using multiple bispecific antibodies. J Immunother Cancer. 2022; 10 (1): e003771. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003771
41. Wu M.-R., Zhang T., Gacerez A.T. B7H6-specific bispecific T cell engagers (BiTEs) lead to tumor elimination and host anti-tumor immunity. J Immunol. 2015; 194 (11); 5305-11. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.1402517
42. Weidle U.H., Kontermann R.E., Brinkmann U. Tumor-antigen-binding bispecific antibodies for cancer treatment. Semin Oncol. 2014; 41 (5): 653-60. DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2014.08.004
43. Bargou R., Leo E., Zugmaier G., Klinger M., Goebeler M., Knop S., Noppeney R., Viardot A., Hess G., Schuler M., Einsele H., Brandl C., Wolf A., Kirchinger P., Klappers P., Schmidt M., Riethmüller G., Reinhardt C., Baeuerle P.A., Kufer P. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008; 321 (5891): 974-7. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1158545
44. Tabernero J., Melero I., Ros W. Phase Ia and Ib studies of the novel carcinoembryonic antigen (CEA) T-cell bispecific (CEA CD3 TCB) antibody as a single agent and in combination with atezolizumab: preliminary efficacy and safety in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2017; 35: 3002. DOI: https://doi.org/10.1200/ JCO.2017.72.8428
45. Deschler-Baier B., Chatterjee M., Goebeler M.E., Miller K., de Santis M., Loidl W., Dittrich C., Buck A., Lapa C., Thurner A., Wittemer-Rump S., Koca G., Boix O., Döcke W.D., Finnern R., Kusi H., Bargou R.C. Pasotuxizumab, a BiTE® immune therapy for castration-resistant prostate cancer: Phase I, dose-escalation study findings. Immunotherapy. 2021; 13 (2): 125-41. DOI: https://doi.org/10.2217/imt-2020-0256
46. Papiez M.A., Krzysciak W. Biological therapies in the treatment of cancer-update and new directions. Int J Mol Sci. 2021; 22 (21): 11694. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222111694
47. Lorenczewski G., Friedrich M., Kischel R., Dahlhoff C., Anlahr J., Balazs M., Rock D., Boyle M., Goldstein R., Coxon A., et al. Generation of a half-life extended anti-CD19 BiTE® antibody construct compatible with once-weekly dosing for treatment of CD19-positive malignancies. Blood. 2017; 130: 2815. DOI: https://doi.org/10.1182/blood. V130.Suppl_1.2815.2815
48. Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A., Alpatova N.A., Medunitsyn N.V., Bondarev V.P., Mironov A.N., Sakaeva I.V. Preparations of next generation monoclonal antibodies (issues and prospects). Biopreparation (Biopharma-ceuticals). 2015; (1): 21-35. (in Russian)
49. Srinivasan A., Mukherji S.K. Tositumomab and iodine I 131 tosi-tumomab (Bexaar). Am J Neuroradiol. 2011; 32 (4): 637-8. DOI: https:// doi.org/10.3174/ajnr.A2593
50. Cutler C.S. Economics of New Molecular Targeted Personalized Radiopharmaceuticals. Semin Nucl Med. 2019; 49 (5): 450-7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2019.07.002
51. Jurcic J.G. Targeted Alpha-Particle Therapy for Hematologic Malignancies. J Med Imaging Radiat Sci. 2019; 50 (1): 53-7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jmir.2019.05.008
52. Sgouros G., Bodei L., McDevitt M.R., Nedrow J.R. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020; 19 (9): 589-608. DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9
53. Picozzi V.J., Ramanathan R.K., Lowery M.A. (90)Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: A phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies. Eur J Cancer. 2015; 51 (14): 1857-64. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ejca.2015.06.119
54. Gogia P., Ashraf H., Bhasin S., Xu Y. Antibody-Drug Conjugates: A review of approved drugs and their clinical level of evidence. Cancers. 2023; 15 (15): 3886. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15153886
55. Niegisch G. Antibody-Drug-Conjugates (ADC): A novel treatment option in urothelial carcinoma. Methods Mol Biol. 2023; 2684: 293-301. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3291-8_18
56. Markham A. Tisotumab Vedotin: First Approval. Drugs. 2021; 81 (18): 2141-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-021-01633-8
57. Ott P.A., Pavlick A.C., Johnson D.B. A phase 2 study of glembatu-mumab vedotin, an antibody-drug conjugate targeting glycoprotein NMB, in patients with advanced melanoma. Cancer. 2019; 125 (7): 1113-23. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.31892
58. Vahdat L.T., Schmid P., Forero-Torres A. Glembatumumab vedotin for patients with metastatic, gpNMB overexpressing, triple-negative breast cancer («METRIC»): a randomized multicenter study. Breast Cancer. 2021; 7 (1): 57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-021-00244-6
59. Palanca-Wessels M.C., Czuczman M., Salles G., Assouline S., Sehn L.H., Flinn I., Patel M.R., Sangha R., Hagenbeek A., Advani R., Tilly H., Casasnovas O., Press O.W., Yalamanchili S., Kahn R., Dere R.C., Lu D., Jones S., Jones C., Chu Y.W., Morschhauser F. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lympho-
Сведения об авторах
Гринько Екатерина Константиновна - мл. науч. сотр. лаб. дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: virys.s@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Донецкова Альмира Дмитриевна - д-р мед. наук, зав. ЦПЛ трансляционной медицины ФПИ ФГБНУ «НИИ МТ», вед. науч. сотр. лаб. дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; проф. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; проф. каф. иммунологии Мединститута ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация E-mail: arimla@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2465-2444
cytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015; 16 (6): 704-15. DOI: DOI: https://doi.org/10./10.1016/S1470-2045(15)70128-2
60. Porter R.L., Matulonis U.A. Mirvetuximab soravtansine for platinum-resistant epithelial ovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2023; 1-14. DOI: https://doi.org/10.1080/14737140.2023.2236793
61. Heo Y.A. Mirvetuximab Soravtansine: First Approval. Drugs. 2023; 83 (3): 265-73. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01834-3
62. Bardia A., Hurvitz S.A., Tolaney S.M. Sacituzumab Govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2021; 384 (16): 1529-41. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2028485
63. Sharkey R.M., Govindan S.V., Cardillo T.M. Selective and concentrated accretion of SN-38 with a CEACAM5-targeting antibody-drug conjugate (ADC), Labetuzumab Govitecan (IMMU-130). Mol Cancer Ther. 2018; 17 (1): 196-203. DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0442
64. Kantarjian H.M., Stock W., Cassaday R.D. Inotuzumab ozogamicin for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in the INO-VATE Trial: CD22 Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety by Baseline CD22. Clin Cancer Res. 2021; 27 (10): 2742-54. DOI: https://doi. org/10. 1158/1078-0432.CCR-20-2399
65. Pazdur R. Inotuzumab ozogamicin (Besponsa) approval letter. In: Drug approvals and Databases. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 2017.
66. Pousse L., Korfi K., Medeiros B.C. CD25 targeting with the afucosylated human IgG1 antibody RG6292 eliminates regulatory T cells and CD25+ blasts in acute myeloid leukemia. Front Oncol. 2023; 13: 1150149. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1150149
67. Maitland M.L., Sachdev J.C., Sharma M.R., Moreno V., Boni V., Kummar S., Stringer-Reasor E., Lakhani N., Moreau A.R., Xuan D., Li R., Powell E.L., Jackson-Fisher A., Bowers M., Alekar S., Xin X., Tolcher A.W., Calvo E. First-in-Human Study of PF-06647020 (Cofetu-zumab Pelidotin), an Antibody-Drug Conjugate Targeting Protein Tyrosine Kinase 7, in Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021; 27 (16): 4511-20. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-3757
Authors' information
Ekaterina K. Grinko - Junior Researcher of Lymphocyte Differentiation Lab. of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: virys.s@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Almira D. Donetskova - MD, PhD, Head of Translational Medicine Lab. of RIOH, Leader Researcher of Lymphocyte Differentiation Lab. of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Prof. of Immunology Chair of MBF of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia; Prof. of Immunology Chair of the Medical Institute of RUDN named after P. Lumumba of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: arimla@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2465-2444
