CC BY
378
УДК 614.47:614.2
ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ОРГАНИЗАЦИИ И ПРОВЕДЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Н.Ф. Никитюк, М.А. Горбунов, В.Н. Икоев, Ю.И. Обухов,
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва
Никитюк Надежда Федоровна - e-mail: nikityuk_n@mail.ru
Широкое применение вакцинных препаратов диктует необходимость слежения за качеством проведенной иммунизации и ее эффективностью. С этой целью особое внимание должно уделяться проведению клинических исследований вакцинных препаратов с последующей экспертизой всех этапов согласно нормативным документам. В ходе проведения клинических исследований вакцин осуществляется определение их безопасности и реактогенности, подбор оптимальных дозировок и схемы иммунизации, установление профилактической эффективности исследуемой вакцины, изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных вакцинных препаратов. Роль клинических исследований вакцинных препаратов возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных решений на основе доказательных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
Ключевые слова: вакцинные препараты, клинические исследования, эффективность, безопасность, экспертиза, иммунизация.
The wide usage of vaccinal preparations demands the necessity of quality and effectiveness control of the carried out immunization. That is why the special attention must be given to clinical examinations of vaccinal preparations with the further expertise of all the stages according to regulatory documents. Clinical examinations of vaccines show their safety and reactogenicity, the choice of optimal dosage and schemes of immunization, stating of the prophylactic effectiveness of the examined vaccine, study of the possibility of the enlargement of number of indications for medical use and revealing of the previously unknown side effects of the registered vaccinal preparations. The role of clinical examinations of vaccinal preparations has increased due to introduction of the principles of evidentiary medicine into practical health care. The main principle is to take definite decisions on the basis of evidential scientific data which can be received only during well-planned and controlled clinical examinations.
Key words: vaccinal preparations, clinical examinations, effectiveness, safety, expertise, immunization.
Среди иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) вакцинные препараты составляют весомую группу, что определяет их значимость в практическом здравоохранении. Вакцинные препараты применяются практически в любой области медицины с целью профилактики, диагностики и лечения как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний [1, 2].
Широкое применение вакцин диктует необходимость слежения за качеством проведенной иммунизации и ее эффективностью, что является неотъемлемой частью эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями. Эффективность проводимой иммунизации зависит от целого ряда причин, обусловленных сложностью технологии их производства, многообразием механизмов действия на организм человека, а также необходимостью особого надзора за качеством препаратов и правилами их применения.
С этой целью особое внимание должно уделяться проведению клинических исследований вакцинных препаратов с последующей экспертизой всех этапов согласно нормативным документам.
На основании существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований [3-6].
В Российской Федерации проведение клинических исследований иммунобиологических препаратов нормативно закреплено Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 12.04.2010 г. и приказом Минздравсоцразвития РФ № 750 н от 26.08.2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» [7, 8].
Клиническое исследование вакцинного препарата -это изучение испытуемой вакцины с привлечением здоровых добровольцев после получения положительных результатов доклинического исследования данного препарата.
Клинические исследования вакцин проводятся после получения результатов их доклинического исследования. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат безопасен и дальнейшие исследования на людях не будут подвергать их ненужному риску.
Основными целями клинических исследований вакцин являются:
- определение безопасности и реактогенности вакцин;
- подбор оптимальных дозировок и схемы иммунизации;
- установление профилактической эффективности исследуемой вакцины;
- изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных
РАЗДЕЛ I
РАЗДЕЛ I
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
побочных действий зарегистрированных вакцинных препаратов.
Клинические исследования вакцин проводятся при внедрении в практику вновь разработанных вакцин, регистрации зарубежных вакцин, изменении возрастных дозировок и схемы иммунизации, изменении технологии изготовления препарата.
При планировании клинических исследований необходимо придерживаться следующих принципов:
- группы привитых должны быть одинаковые по возрасту и полу;
- одна серия вакцины для всех участников исследования;
- единые сроки взятия крови у привитых;
- постановка сывороток в одной лаборатории с использованием идентичных тест-систем.
Исполнителями проведения клинических исследований вакцинного препарата могут быть:
- разработчики вакцинного препарата или уполномоченное ими лицо;
- образовательные учреждения высшего профессионального образования и (или) образовательные учреждения дополнительного профессионального образования;
- научно-исследовательские организации.
В соответствии с нормативными документами ко всем исполнителям проведения клинических исследований предъявляются следующие требования:
- медицинские организации, участвующие в проведении клинических исследованиях должны быть аккредитованы уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке, установленном Правительством Российской Федерации;
- наличие разрешения на проведение клинического исследования вакцинного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
- руководитель медицинской организации, которая проводит клиническое исследование, назначает ответственного исследователя, имеющего лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию, со стажем работы по программам клинических исследований не менее чем 5 лет и по его предложению назначает соисследователей из числа врачей этого медицинского учреждения;
- исследователь и соисследователи должны владеть результатами доклинического исследования вакцинного препарата, описанных в брошюре исследователя, проекте протокола клинического исследования и других материалах такого исследования;
- исследователь осуществляет отбор добровольцев, которые будут привлечены к участию в клиническом исследовании;
- руководитель медицинского учреждения в срок, не превышающий трех рабочих дней со дня проведения клинического исследования, сообщает об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования по установленной форме.
При проведении клинических исследований вакцин особое внимание уделяется отбору участников. При этом необходимо соблюдать следующие требования:
- участие в клинических исследованиях должно быть добровольным;
- полная информированность участников о целях, задачах и пользе исследования, а также о возможных нежелательных явлениях, связанных с введением препарата;
- обязательное страхование добровольцев, гарантия оказания им, при необходимости, квалифицированной медицинской помощи в полном объеме;
- отказ от участия в испытаниях на любом этапе.
Отбор контингентов для участия в клиническом исследовании осуществляется в соответствии с критериями включения и исключения, которые указываются в Протоколе клинического исследования. Особое внимание обращается на лиц из групп риска, которые подвергаются тщательному лабораторному обследованию. Количество лиц, участвующих в клиническом исследовании, так же, как и время, затраченное на его проведение, определяется, исходя из характера препарата, схемы его введения, сбора и оценки материалов по эффективности и безопасности.
Отличительными особенностями клинических исследований вакцин являются следующие положения:
1. Биологическое происхождение вакцинного препарата.
2. Участники клинического исследования - здоровые добровольцы различных возрастных групп, что требует проведение тщательного их отбора.
3. Массовое применение вакцины.
4. Создание популяционного иммунитета.
5. Охват прививками не менее 97%.
6. Контроль за соблюдением «холодовой цепи».
7. Долгосрочные клинические исследования (схемы вакцинации, ревакцинации, различные возрастные дозировки и схемы применения).
Система организации и проведения клинических исследований иммунобиологических препаратов формируется в зависимости от:
- вида вакцинного препарата (живые, инактивированные, расщепленные (сплит-вакцины), субъединичные (химические), анатоксины, рекомбинантные, конъюгированные, виросомальные, вакцины с искусственным адъювантом, комбинированные (ассоциированные поливакцины);
- содержания вспомогательных веществ в составе вакцинного препарата (адъюванты, стабилизаторы, иммуностимуляторы и другие);
- цели применения в практике здравоохранения (профилактическая, лечебная);
-причастности препарата к Национальному календарю профилактических прививок (плановые или по эпидемическим показаниям);
-условий при их производстве, транспортировке и хранении (соблюдение «холодовой» цепи);
- схемы иммунизации (возрастной охват вакцинацией и ревакцинацией, соблюдение интервала между введениями вакцины);
-показаний и перечня противопоказаний к применению соответствующего вакцинного препарата (временные и постоянные).
Процесс изучения вакцинного препарата - это проведение четырех фаз клинического исследования. Каждая фаза - это отдельное клиническое исследование, предусматривающее изучение препарата в соответствии с целями и задачами данного клинического исследования. Если препарат проходит успешно испытания в первых трех фазах, он получает
регистрационное удостоверение. Исследования 4-й фазы - это пострегистрационные (постмаркетинговые) исследования.
Исследования I фазы проводятся на небольшой (от 20 до 100 человек) группе здоровых добровольцев. В ходе проведения I фазы клинических исследований определяются показатели безопасности и реактогенности, а также, если возможно, предварительные данные по иммуногенности вакцины. На основании этих параметров осуществляется подбор дозы и способа введения вакцины. В основном,
I фаза клинических исследований направлена на изучение переносимости и безопасности препарата на ограниченном контингенте здоровых волонтеров.
До проведения вакцинации целесообразно проведение лабораторных исследований (например, клинического анализа крови или функциональной пробы печени) для получения основных базовых данных в отношении добровольцев, включенных в исследование.
Применение живых аттенуированных вакцин (вирусных или бактериальных) может повлечь развитие клинических проявлений инфекции как у волонтера, так и у контактирующих с ним лиц. Основное внимание при оценке живых аттенуированных вакцин необходимо обращать на возможность выделения штамма и передачу его лицам, контактирующим с волонтером. При этом возможна генетическая изменчивость и возврат к вирулентным формам. Исходя из этого, при клиническом изучении таких вакцин необходимы дополнительные исследования и тщательный мониторинг в условиях медицинского учреждения. Исследование канди-датного штамма в составе живых аттенуированных вакцин должно быть проведено в целях предварительного подбора дозы, изучения иммунного ответа, клинических признаков инфекции и показателей реактогенности (немедленного типа, ранних или отдаленных). Во время проведения I фазы исследований могут быть получены предварительные данные по выделению возбудителя вакцинного штамма вируса, реверсии вирулентных свойств штамма, генетической стабильности, передаче его лицам, контактирующим с волонтером.
Показатели, определенные в I фазе исследований, используются при планировании последующих фаз клинических исследований.
После получения результатов, подтверждающих предварительную безопасность препарата на I фазе испытаний, проводятся расширенные испытания вакцинного препарата (100-500 человек) по подтверждению показателей его безопасности и эффективности, т.е. II фаза клинических испытаний.
При проведении данной фазы клинических испытаний последовательно решаются следующие задачи:
- определение оптимальной дозы и схемы введения препарата по показателям безопасности, переносимости и эффективности;
- определение оптимальной дозы и возрастных схем введения препарата, если препарат предназначен для профилактики и лечения взрослых и детей различного возраста.
Обязательными условиями проведения клинических испытаний II фазы является наличие основной группы (получающие исследуемый препарат) и контрольной, в которой добровольцам вводится либо плацебо, либо препарат-сравнения, т.е. испытания должны быть контролируемые.
Добровольцы, включенные в состав основной и контрольной групп, должны быть рандомизированы по полу, возрасту и т. п. При этом показатели эффективности (иммуноген-ность, лечебная или профилактическая эффективность) и переносимости вновь разработанного препарата (препарата представленного на регистрацию) сравниваются либо с плацебо, либо с препаратом сравнения (однонаправленным препаратом, зарегистрированным в стране с уже охарактеризованными показателями безопасности и эффективности).
Численность контингентов, включаемых в испытания на
этом этапе, определяется целями и задачами исследования и должна быть достаточной для получения статистически достоверных данных для оценки изучаемых показателей, но, как правило, не менее 100 человек в каждой из наблюдаемых групп.
Клинические исследования III фазы - это оценка профилактической и/или лечебной эффективности, которые являются рандомизированными контролируемыми и проводятся с участием большого количества добровольцев (от 300 до нескольких тысяч человек). Это широкомасштабные клинические исследования, направленные на получение данных по эффективности и безопасности вакцины. В крупномасштабных исследованиях по оценке профилактической эффективности принимают участие до нескольких тысяч волонтеров, серологические данные обычно собираются, как минимум, от подгруппы вакцинированных пациентов по заранее определенной схеме.
По результатам III фазы клинических испытаний, определяются характер и задачи пострегистрационных исследований.
При организации и проведении этой фазы испытания необходимо предусмотреть участие в них специалистов-эпидемиологов и врачей-инфекционистов. В связи с этим в исследовательские центры, ответственные за проведение подобного рода клинических испытаний, должны быть включены как клинические учреждения Минздравсоцраз-вития РФ, так и учреждения Роспотребнадзора РФ.
После успешного проведения трех фаз клинических исследований изучаемая вакцина проходит процедуру регистрации, по завершению которой проводится мониторинг ее эффективности и безопасности в условиях практического применения, т.е. IV фазы исследований. Эти исследования относятся к постмаркетинговому надзору или пострегистра-ционным испытаниям. В задачи пострегистрационных испытаний входит: выявление редких побочных эффектов от применения препаратов; расширения показаний к применению препаратов; разработка эпидемиологически обоснованной тактики применения вакцин; оценка экономической эффективности применения препарата, уточнение схем введения и т.п.
Для проведения пострегистрационных исследований составляются специальные протоколы, в которых определяются цели и задачи работы. Исследования IV фазы могут носить по своему дизайну как «открытый» характер, так и контролируемые испытания с использованием контрольной группы добровольцев.
Пострегистрационные исследования могут проводиться для определения следующих параметров применения той или иной вакцины:
РАЗДЕЛ I
РАЗДЕЛ I
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
- оптимального использования вакцины (например, расширения возраста привитых, сочетанного применения с введением других вакцин, изменений вакцинного штамма и т. п.);
- эффективности в отдельных группах риска (например, у лиц пожилого возраста, у лиц с иммунной недостаточностью и пациентов с верифицированными диагнозами);
- длительности эффективности;
- мониторинга безопасности.
Протокол пострегистрационного испытания вакцин должен разрабатываться с учетом особенностей эпидемиологии заболевания, его распространения на различных территориях, особенностях возрастной структуры и т. п.
Проведение пострегистрационных исследований (фаза IV) оправдано также для определения частоты и характеристики редко встречающихся и редко развивающихся осложнений, связанных с иммунизацией. В связи с этим одной из целей IV фазы исследования является определение и выявление редко встречающихся или непредвиденных явлений, которые могли быть не установлены в результате исследований II или III фазы из-за ограниченного объема выборки привитых. Данные о безопасности вакцин осуществляются путем активного и пассивного сбора информации.
На практике часто используется и тот и другой метод сбора информации. Наиболее часто используется добровольное сообщение о нежелательных явлениях (пассивный надзор). Данный тип надзора эффективен при определении серьезных и необычных побочных осложнений. Однако, при этом реальный уровень случаев нежелательных явлений в значительной мере занижается.
Направленные (целевые) исследования с целью определения частоты и характера нежелательных явлений позволяют получить более достоверные данные.
Дизайн клинического исследования вакцинного препарата направлен на обеспечение достоверных данных. Наиболее
информативными в данном случае являются проспективные контролируемые сравнительные рандомизированные и, желательно, двойные слепые исследования.
Результаты проведенных клинических исследований должны гарантировать, что вакцина является безопасной и фактически способна предотвратить развитие инфекционного заболевания или значительно уменьшить неблагоприятные последствия болезни.
В последнее время роль клинических исследований вакцинных препаратов возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных решений на основе доказательных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований. ^
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) «Надлежащая клиническая практика».
2. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
3. Санитарные правила СП 3.3.2.561-96 «Государственные испытания и регистрация новых иммунобиологических лекарственных препаратов» (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31 октября 1996 г. № 33).
4. Приказ МЗСР РФ № 266 от 19 июня 2003 г. «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации».
5. Стандарт отрасли ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утв. МЗ РФ от 29 декабря 1998 г.).
6. Приказ МЗСР РФ № 750 н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» и формы заключения комиссии экспертов.
7. Федеральный закон Российской Федерации № 157-ФЗ от 17.09.98 г. «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».
8. Приказ МЗСР РФ № 51н от 31.01.2011 «Об утверждении Национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
