CC BY
86
PEMEOUÜM
МЕНЕДЖМЕНТ
Г.Н. ГИЛЬДЕЕВА1, д.ф.н., Ю.В. ПОДПРУЖНИКОВ2, д.ф.н., В.Н. ШЕСТАКОВ
1ГБОУ ВПО«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
2 Национальный фармацевтический университет, Украина
3 ФБУ«Госу дарственный институт лекарственных средств и надлежащих практик»
10.21518 /1561-5936-2018-6-46-49
Основные нарушения, выявленные российским
GMP-инспекторатом
С апреля 2016 г. Министерство промышленности и торговли РФ проводит инспекции зарубежных фармацевтических производств: иностранные предприятия проверяются на соответствие российским стандартам надлежащей производственной практики (СМР). Инспектирование - ключевой элемент при оценке соответствия фармацевтических предприятий требованиям СМР. Практически каждая инспекция выявляет несоответствия или нарушения, которые фиксируются в отчете об инспектировании и служат основой для регуля-торных действий, таких как решение о выдаче сертификата СМР или об отказе в его выдаче, распоряжение об устранении несоответствий/ нарушений, приостановлении или аннулировании лицензии, регистрационного удостоверения, запрещении производства и т.д.
ВВЕДЕНИЕ
Европейские инспектораты GMP, а также уполномоченные органы, входящие в PIC/S, делят несоответствия на три уровня по степени их значимости, т. е. тяжести нарушения:
♦ критические;
♦ существенные;
♦ прочие.
Аналогичная классификация рекомендована ВОЗ [1-3], такой же подход предполагается использовать в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [4]. В России принципы классификации совпадают с признанным во всем мире подходом - нарушения делятся на критические, существенные и несущественные (утверждены приказом Минпромторга) [5]. Критическим является нарушение или несоответствие, которое приводит или может привести
к производству лекарственного препарата, способного причинить вред здоровью, создать угрозу жизни человека.
Существенным считается нарушение, которое:
♦ позволяет произвести некачественный препарат, не создающий угрозу здоровью и жизни человека,
♦ является несоответствием требованиям регистрационного досье на лекарственный препарат,
♦ представляет собой совокупность нескольких несущественных нарушений, но вместе они являются существенным нарушением и должны расцениваться как таковое. Наименее опасное прочее несоответствие - это несоответствие, которое
SUMMARY
Keywords: GMP-inspection, EAEU.
T
he Ministry of Industry and Trade of the Russian Federation has been carrying out inspections of the foreign pharmaceutical manufacturers since April 2016. The inspectorate checks the foreign manufacturer's compliance with the Russian standards of Good Manufacturing Practice (GMP). Inspection is a key element in assessing the compliance of pharmaceutical manufacturers with GMP requirements. Nearly all the inspections identify discrepancies or violations that are documented in the inspection report and serve as a basis for taking regulatory actions such as the decision to issue a GMP-certificate or refuse to issue it, an order to eliminate discrepancies /violations, suspend or cancel a license, a marketing authorization, prohibition of manufacture, etc.
G.N. GILDEEVA1, Ph.D., Yu.V. PODPRUZHNIKOV2, Ph.D., V.N. SHESTAKOV,
1 Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia
2 National Pharmaceutical University, Ukraine
3 State Institute of Drugs and Good Practices
THE MAIN DEFICIENCIES IDENTIFIED DURING GMP-INSPECTIONS BY THE RUSSIAN INSPECTORATE
62018
таблица ^^ Критерии критичности несоответствий, выявленных в ходе GMP-инспекций
EMA/PIC/S рф еаэс Канада
Критическое несоответствие
Несоответствие, которое привело Нарушение (несоответствие) Несоответствие, которое вызыва- Несоответствие, ко-
или может привести к значитель- требований Правил надлежа- ет или приводит к существенному торое может повлечь
ному риску получения продукции, щей производственной практики риску возможности производства за собой получение
опасной для человека или жи- или требований регистрационного лекарственного средства, опасно- продукции несоответ-
вотного, или продукции,которая досье на лекарственное средство го для здоровья и жизни человека ствующего качества
может привести к накоплению для медицинского применения, ко- или продукции,пред-
опасных компонентов в организме торое привело или может привести ставляющей непосред-
животного, используемого для по- к производству некачественного ственный или скрытый
лучения пищевых продуктов лекарственного средства для ме- риск для здоровья,
дицинского применения, которое а также несоответ-
причинило или может причинить ствие, включающее
вред здоровью или жизни чело- в себя фальсификацию
века продукции или данных
Существенное несоответствие
Некритическое нарушение, кото- Нарушение (несоответствие) Несоответствие, которое не может Нарушение, способное
рое привело или может привести требований Правил надлежащей классифицироваться как критиче- привести к получению
к получению продукции, несоот- производственной практики, кото- ское, но: продукции, не соответ-
ветствующей требованиям реги- рое привело или может привести • привело к производству или мо- ствующей требованиям
страционного досье, или к производству некачественного жет привести к производству регистрационного
• которое свидетельствует о суще- лекарственного средства для ме- лекарственного средства, не со- досье
ственном нарушении требований дицинского применения, кото- ответствующего документам
GMP ЕС; рое не может причинить вреда регистрационного досье данного
• которое свидетельствует о суще- здоровью или жизни человека, лекарственного препарата;
ственном нарушении требований или нарушение (несоответствие) • указывает на существенное от-
производственной лицензии требований регистрационного клонение от Правил надлежащей
(для стран ЕС); досье на лекарственное средство производственной практики Евра-
• которое свидетельствует о на- для медицинского применения, зийского экономического союза;
рушении надлежащих процедур или совокупность нескольких • указывает на существенное
по выпуску продукции (для стран несущественных нарушений (не- отклонение от требований иных
ЕС) или невыполнении уполномо- соответствий), ни одно из которых актов законодательства в сфе-
ченным лицом его прямых обя- не может быть классифицировано ре обращения лекарственных
занностей; как существенное, но которые средств;
• совокупность нескольких «про- в совокупности являются суще- • указывает на неспособность
чих» несоответствий, которые ственным нарушением (несоот- инспектируемого субъекта осу-
сами по себе не являются суще- ветствием) и должны толковаться ществлять серийный выпуск ле-
ственными, но в совокупности как существенное нарушение (не- карственных препаратов однород-
могут являться «существенным» соответствие) ного качества или неспособность
уполномоченного лица инспекти-
руемого субъекта выполнять свои
должностные обязанности;
• комбинация несоответствий,
ни одно из которых само по себе
не является существенным, но ко-
торые в совокупности представля-
ют существенное несоответствие
и должны объясняться и фиксиро-
ваться в качестве такового
PEMEOUUM
МЕНЕДЖМЕНТ
62018
таблица ^^ (окончание) Критерии критичности несоответствий, выявленных в ходе GMP-инспекций
EMA/PIC/S РФ еаэс Канада
Прочее несоответствие
Несоответствие, которое не может быть классифицировано как критическое или существенное, но которое свидетельствует об отклонении от требований надлежащей производственной практики. Несоответствие может быть «прочим» ввиду его незначительности или ввиду недостаточности информации для того, чтобы присвоить ему классификацию «критического» или «существенного» Нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики, которые не отнесены ни к критическим, ни к существенным нарушениям Несоответствие, которое не может классифицироваться как критическое или существенное, но указывает на отклонение от требований Правил надлежащей производственной практики, утверждаемых Евразийской экономической комиссией Несоответствие, не являющееся критическим либо существенным, но которое свидетельствует об отклонении от требований надлежащей производственной практики
не относится ни к критическим, ни к существенным отклонениям, но указывает на нарушение определенных требований ОМР.
анализ основных нарушений, выявляемых при инспектировании
Инспектирование иностранных производителей российским инспекторатом началось в апреле 2016 г. [6]. Первым успешно прошло российскую инспекцию и получило российский сертификат ОМР ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия [7].
Всего за два года, с мая 2016 г. по май 2018 г., российским инспекторатом было выдано 746 положительных заключений о соответствии зарубежных производителей требованиям Надлежащей производственной практики. Но несмотря на 25-летний опыт применения стандартов ОМР в Европе, российскими инспекторами было выявлено около 9000 несоответствий (2500 критических, 3000 существенных и 3500 несущественных). В настоящее время российское законодательство не имеет однозначно трактуемого определения критического, серьезного и несерьезного замечания, так же как не установлено и допустимое количество замечаний каждой категории. Еще одной сложностью, с которой сталкиваются зарубежные производители при оценке
замечаний, является разночтение критериев критичности, принятых в разных странах. Проанализировав законодательство разных стран в области ОМР, можно сформировать следующие критерии критичности (табл.).
Однако практический опыт российских инспекторов ГИЛС и НП уже позволяет выявить общие тенденции.
Примеры критических и существенных несоответствий, выявляемых в ходе инспектирования [8]:
♦ выпуск лекарственного препарата с нарушением требований регистрационного досье (например, выпуск препарата на рынок на основании результатов анализа нерасфа-сованной (балк-) продукции);
♦ несоответствие методик, используемых производителем для контроля качества готовой продукции, методикам, указанным в нормативной документации (НД) и регистрационном досье на лекарственный препарат. Чаще всего производитель использует аналитические методики Европейской и Американской фармакопей вместо указанных в НД методик ГФ 13;
♦ отсутствие предусмотренных изолированных зон для хранения забракованной / отозванной продукции, а также забракованного сырья и вспомогательных материалов (в т. ч. и для полностью
компьютеризированных систем хранения);
♦ отсутствие прослеживаемости количества уничтоженных в процессе производства печатных упаковочных материалов с нанесенной на них переменной информацией;
♦ отсутствие контроля микробиологической чистоты первичных упаковочных материалов (производство нестерильных твердых лекарственных форм) при отсутствии посерий-ного контроля готовой продукции по данному показателю;
♦ несоблюдение требований нормативной документации на зарегистрированное лекарственное средство к условиям хранения на складе готовой продукции (например, требование «сухого» места в ГФ 13);
♦ отсутствие подтверждения (вали-дации) интервалов времени между окончанием технологического процесса и очисткой производственного оборудования, а также между проведенной очисткой и началом следующего процесса (clean hold time/dirty hold time).
Чтобы свести к минимуму риски отказа в получении российского сертификата GMP, перед инспектированием многие производители проводят предаудит с приглашением независимого GMP-специалиста и приводят аналитическую документацию на препараты, производимые для российского рынка,
в соответствие требованиям российской нормативной документации. Эта процедура позволяет производителям сэкономить время и деньги, ведь в случае получения отрицательного заключения уплаченные пошлины не возвращаются и необходимо собирать весь пакет документов для подачи нового заявления. Что делать, если получены критические замечания?
Если зарубежный производитель относится к инспекции серьезно и ответственно, при выявлении замечаний в ходе инспекции и в процессе подготовки отчета он имеет возможность представить план пре-дупреждающе-корректирующих действий (т. н. CAPA), и в том случае, если замечания могут быть устранены этими действиями, они снимаются. При этом, если замечания касались документов, повторный выезд инспектора не потребуется (например, на момент инспекции производитель не смог представить какие-то документы или потребовалось внести изменения в регистрационное досье). А в случае возникновения технических замечаний (например, относительно системы водоподготовки или воздухоочист-ки) повторный выезд инспектора может потребоваться после устранения выявленных нарушений. Все вышесказанное относится не только к производителям готовых лекарственных средств, но и к производителям фармацевтических субстанций. Если субстанция подается на экспертизу с целью включения в государственный Реестр лекарственных средств Российской Федерации, ее производитель тоже должен пройти GMP-инспекцию.
Если же субстанция входит в состав лекарственного препарата, ее качество является зоной ответственности производителя лекарственного препарата.
заключение
Фармацевтическая отрасль сегодня является одной из самых успешных в российской экономике. Итоги ее работы в 2017 г. обсуждались на главной деловой встрече года - XIII Международной конференции «Фармацевтический бизнес в России: перспективный сценарий развития фармацевтического рынка на 2018 год», которая прошла 20 февраля 2018 г. в Москве. Заместитель министра промышленности и торговли Российской Федерации С.А. Цыб стал гостем конференции и поделился с ее участниками результатами реализации курса «Фарма-2020». «Необходимы большие изменения, мы
постоянно открываем новые горизонты, - подчеркнул Сергей Анатольевич. - Сегодня идет формирование рабочих групп для обсуждения приоритетов в развитии отрасли до 2030 года. В министерстве открыты к диалогу и всячески поддерживают процесс импортозамещения, потому что основной приоритет -поддержка собственных разработок и создание дополнительных мер стимулирования российских продуктов». В этих условиях скорейшее получение российского сертификата ОМР становится для фармацевтических компаний необходимым условием успешной работы в России и странах ЕАЭС. Чем раньше производитель получит положительное заключение российского инспектората, тем больше у него шансов не только сохранить, но и увеличить долю своего присутствия на этом рынке. ^
источники
1. EMA/572454/2014 Rev.17. GMP Inspection Report - Union Format. P.175-178. http:// www.ema.europa.eu/.
2. PI 013-3. Standard operating procedure PIC/S Inspection Report format. Annex. 1. PIC/S 25 September 2007. http://picscheme. org/.
3. Guidance on Good Manufacturing Practices: inspection report. WHO Technical Report Series, No 996, 2016 Annex 4. http://who.int.
4. Правила проведения фармацевтических инспекций. Официальный веб-сайт Евразийской экономической комиссии. http://eurasiancommission.org.
5. Приказ Минпромторга России от 04.02.2016 №261 «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям
правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики».
6. Шестаков В.Н., Подпружников Ю.В. Что такое хорошо и что такое плохо в фармацевтическом производстве. М., 2017. 180 с.
7. URL: http://minpromtorg.gov.ru/ docs/#!reestr_zaklyucheniy_gmp.
8. URL: http://pharmacopoeia.ru/klassifikatsiya-zamechanij-pri-provedenii-rossijskoj-gmp-inspektsii/.
©
«Фармасинтез» начинает строительство завода по производству фармсубстанций
Фармацевтическая компания «Фармасинтез» приступила к строительству предприятия по производству фармацевтических субстанций на территории моногорода Усолье-Сибирское. По информации портала правительства Иркутской области, инвестиции в завод оцениваются в 10 млрд руб., это крупнейший проект АО «Фармасинтез». Запуск производства на предприятии
запланирован на 2021 год, на полную мощность оно должно выйти к 2025 году. Помимо завода фармацевтических субстанций, «Фармасинтез» планирует открыть в Усолье-Сибирском еще несколько производств, в том числе по выпуску готовых лекарственных средств. Все они будут объединены в фармацевтический технопарк с административными зданиями, лабораториями, научным центром, цехом опытного производства, общей технологичной, коммунальной и транспортной инфраструктурой.
