CC BY
6УДК 547.541.2.
Камаля Муса гызы Эфендиева
Институт нефтехимических процессов Министерства науки и образования
Азербайджана, Баку, Азербайджан, [email protected]
ОСНОВАНИЯ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Аннотация. Ноотропные вещества представляют собой нейрометаболические стимуляторы, которые оказывают положительное действие на сложноорганизованные психофизиологические процессы. Механизм их действия связан с восстановлением биоэнергетических и метаболических функций нейрона, а также нейромедиаторных систем головного мозга. Принцип работы ноотропных препаратов направлен на улучшение работы отделов головного мозга, которые отвечают за обучение, память, внимание и иные когнитивные функции. В представленной работе обобщены результаты исследований в области применения оснований Манниха в качестве нооторопных препаратов.
Ключевые слова: основания Манниха, ноотропные препараты, психотропные вещества, аминометилированные производные
Kamala Musa Efendiyeva
Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Science and Education of Azerbaijan,
Baku, Azerbaijan, [email protected]
MANNICH BASES AS NOOTROPIC DRUGS
Abstract. Nootropic substances are neurometabolic stimulants that have a positive effect on complex psychophysiological processes. The mechanism of their action is associated with the restoration of the bioenergetic and metabolic functions of the neuron, as well as the neurotransmitter systems of the brain. The principle of operation of nootropic drugs is aimed at improving the functioning of the parts of the brain that are responsible for learning, memory, attention and other cognitive functions. The presented work summarizes the results of studies in the field of application of Mannich bases as nootropic drugs.
Keywords: Mannich bases, nootropic drugs, psychotropic substances, aminomethylated derivatives
Ноотропные перпараты представляют собой лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции [1,2]. Их также называют нейрометаболическими стимуляторами. Считается, что ноотропы способны стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Предполагается, что ноотропы увеличивают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям, таким как чрезмерные нагрузки или гипоксия. Термин «ноотропный» составлен из греч. vou^ -разум и трол^ - ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 году для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ. Основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга.
Первоначально ноотропы использовались в основном при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы их стали широко применять в разных областях медицины и хирургии, в том
числе в гериатрическои, акушерской и педиатрическом практике, неврологии, психиатрии и наркологии. Ноотропные средства применяются при следующих состояниях:
- деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера),
- хронической цереброваскулярной недостаточности,
- психоорганическом синдроме,
- при последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы,
- интоксикации,
- нейроинфекции,
- интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме,
- невротическом и неврозоподобном расстройстве,
- вегетососудистой дистонии,
- хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция),
- для улучшения умственной работоспособности.
Нооторопные вещества по своей химической природе подразделяются на несколько
типов:
1) Стимуляторы центральной нервной системы
кофеин
эвгероики
метилфенидат
никотин
2) Аминокислоты
теанин
3) Рацетамы
Они являются усилителями когнитивных функций организмов.
оксирацетам
фенилпирацетам
анирацетам
4) Холинергические препараты
Одними из наиболее широко используемых ноотропных веществ являются холинергические средства. Обычно это соединения и аналоги холина, который является важным питательным веществом, необходимым для синтеза ацетилхолина (нейромедиатора) и фосфатидилхолина (структурный компонент мембран клеток головного мозга).
глицерофосфорилхолин
битартрат холина
онон цитиколин
Ранее сообщалось о наличии высокой биологической активности оснований Манниха и их применении в различных областях фармакохимии и фармакологии [3,4]. В этой работе нами рассмотрены результаты исследований в области использования аминометильных производных (оснований Манниха) в качестве ноотропных и психотропных препаратов.
Так, в работе [5] представлено исследование психо- и нейротропных свойств новых 3-(ККД'-аминометил)-2-метил-1Н-хинолин-4-онов in vivo. Исследование проводили с помощью тестов открытого поля, приподнятого крестообразного лабиринта, теста с вращающимся стержнем, теста подвешивания за хвост, теста пассивного избегания после скополамин-индуцированной амнезии и острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией. В результате были найдены два перспективных вещества. По нашим данным, 3-[[(4-метоксифенил)амино]метил]-2-метил-1Н-хинолин-4-он в дозе 10 мг/кг проявляет специфический седативный эффект и значительную антиамнестическую активность. Наиболее интересный №[(2-метил-4-оксо-1Н-хинолин-3-ил)метил]-К-фенилбензамид (100 мг/кг) сочетает в себе мощное противотревожное действие, антиамнестическое действие и значительный антигипоксический эффект. Они представляют интерес для дальнейшего углубленного изучения как перспективные психоактивные соединения.
Восстановительным алкилированием 3-амино-12-К-метилцитизина ароматическими альдегидами синтезирован ряд вторичных аминов [6]. Ноотропную активность синтезированных соединений изучали in vivo (мнестические и антигипоксические свойства) и in vitro (антирадикальные свойства и способность влиять на ДНК-связывающую активность фактора транскрипции HIF-1). Оценена цитотоксичность синтезированных соединений.
Влияние 4-аминометил-1-бензилпирролидин-2-он-гемифумарата (WEB 1881 FU), нового ноотропного пирролидинона, на ацетилхолиновые (АХ) рецепторы и адренорецепторы исследовали с использованием неочищенных мембран головного мозга крыс [7]. Порядок аффинности WEB 1881 FU был следующим: М1-мускариновый (m) рецептор ACh больше, чем М2-рецептор mACh больше, чем альфа-2-адренорецептор больше, чем бета-адренорецептор больше, чем альфа-1-адренорецептор больше, чем никотиновый рецептор ACh. Конкурентная кривая WEB 1881 FU за связывание
[3Н]пирензепина в мембранах гиппокампа была смещена вправо под действием гамма-S GTP; такое же поведение наблюдалось и в случае оксотреморина, но не скополамина. Эффекты длительного введения WEB 1881 FU (30 мг/кг/день, внутрибрюшинно) ) в течение 21 дня приводило к значительному снижению Bmax связывания [3Н]хинуклидинилбензилата в коре головного мозга, гиппокампе и стриатуме. Кроме того, Bmax связывания [3Н]пирензепина с мембранами гиппокампа и полосатого тела и связывания [3H]AF-DX 116 с мембранами мозжечка также значительно снижались. Исходя из этих результатов, WEB 1881 FU, по-видимому, действует на рецепторы M1-mACh, и его длительное введение, вероятно, вызывает подавление рецепторов mACh, в основном рецепторов M1 -mACh в гиппокампе и стриатуме и рецепторов M2-mACh в мозжечке.
В похожей работе [8] распределение подтипов мускаринового рецептора в гомогенатах мозга крыс исследовали путем измерения конкурентного ингибирования связывания [3Н]№метилскополамина пирензепином и AF-DX 116 (11[[2-[(диэтиламино)метил] -1 -пиперидинил] ацетил] -5,11 -дигидро-6H-пиридо[2,3 -Ь][1,4]бензодиазепин-6-он)ом. В большинстве областей мозга кривые конкурентного связывания AF-DX 116 и пирензепина соответствовали модели с двумя сайтами. Константа
диссоциации пирензепина для его высокоаффинного сайта (рецептор М1) составляла
g
примерно 10-8 М, тогда как константа диссоциации AF-DX 116 для его высокоаффинного
у
сайта (рецептор М2) составляла примерно 10- М. , Во многих областях, особенно в переднем мозге, сумма плотностей сайтов связывания М1 и М2 была значительно меньше, чем 100% от общего числа сайтов. что указывает на существование третьей популяции сайтов, не обладающих высокой аффинностью как к пирензепину, так и к AF-DX 116. Авторы обозначили эти последние сайты как не-М1, не-MS мускариновые рецепторы. В целом, плотность сайтов связывания М1 и не-М1, не-М2 была самой высокой в коре головного мозга, полосатом теле и гиппокампе, промежуточной в таламусе и гипоталамусе и самой низкой в среднем мозге, продолговатом мозге и мозжечке, тогда как связывание М2 сайт имел относительно низкую, равномерную плотность по всему мозгу. Связывающая способность [3Н^-метилхинуклидинилбензилата оценивалась на 20-30% ниже, чем у [3Н]хинуклидинилбензилата в различных областях переднего мозга, но не в более каудальных областях мозга, где два радиолиганда имели приблизительно одинаковые связывающие способности.
В патенте [9] описан новый класс 4-циано-, 4-амино- и 4-аминометильных производных пиразоло[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-с]пиримидина и 2Н- Соединения индазола и 5-циано-, 5-амино- и 5-аминометилпроизводные имидазо[1,2-а]пиридина и имидазо[1,5-а]пиразина как ингибиторы циклинзависимых киназ, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько таких соединений, способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько таких соединений, и способы лечения, предотвращения, ингибирования или облегчения одного или нескольких заболеваний, связанных с CDK, с использованием таких соединений или фармацевтических композиций.
Модуляция эндоканнабиноидной системы становится жизнеспособным средством лечения нейродегенерации, участвуя в нейрозащитных и противовоспалительных процессах. В частности, косвенное усиление передачи сигналов эндоканнабиноидов до терапевтических уровней посредством ингибирования FAAH может быть полезным при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, эффективно предотвращая или замедляя прогрессирование заболевания. Следовательно, в поисках более эффективного лечения болезни Альцгеймера в этой статье парадигма многоцелевого лиганда была применена к дизайну карбаматов, способных одновременно воздействовать на недавно предложенную эндоканнабиноидную систему и классическую холинэстеразную систему и достигать эффективного двойного действия. Среди двух серий синтезированных
соединений в то время как некоторые производные оказались чрезвычайно эффективными в отношении одной мишени, соединения 9 и 19 были идентифицированы как эффективные двойные ингибиторы FAAH/ChE с хорошо сбалансированной наномолярной активностью. Таким образом, 9 и 19 можно рассматривать как новые многообещающие кандидаты для лечения болезни Альцгеймера.
В работе [11] описаны ноотропные свойства бициклических оснований Манниха на примере 2(-4-арил-1-пиперазинил)бицикло[3.3.1]-нонан-9-онов и его производных и показана их психотропная активность.
Было показано [12], что соединения, противодействующие действию стрихнина, обладают анксиолитическими свойствами, поэтому торы этой работы синтезировали сукцинимидные основания Манниха для изучения депрессивного потенциала ЦНС. Двенадцать сукцинимидных оснований Манниха были синтезированы и охарактеризованы с помощью физических и спектроскопических методов. Соединения проверяли на противосудорожную активность при MES, MMS и судорогах, индуцированных стрихнином. Четыре соединения из числа синтезированных сукцинимидных оснований Манниха были проверены на анксиолитическую и антипсихотическую активность. Соединения также подвергали скринингу для оценки общего поведения ЦНС с помощью общего поведения ЦНС, теста с вращающимся стержнем для координации движений; Пентобарбитал вызывал гипноз и двигательную активность. Немногие из соединений продемонстрировали значительную защиту от судорог, вызванных стрихнином, и, таким образом, были приняты для скрининга активности ЦНС.
Таким образом, из представленного обзора результатов научных исследований в области применения оснований Манниха в качестве ноотропных препаратов можно заключить, что подобные исследования находятся на начальной стадии и исследования в этой области продолжают интенсивно развиваться. Синтез новых представителей оснований Манниха и поиск новых областей их применения в медицинской практике создает хорошие предпосылки для проведения систематических исследований в этой области.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Malik M., Tlustos P. Nootropics as Cognitive Enhancers: Types, Dosage and Side Effects of Smart Drugs // Nutrients. 2022. Vol. 14. N 16. pp. 3367-3372.
2. Ostrovskaia R.U., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Seredenin S.B. The original novel nootropic and neuroprotective agent noopept // Eksp. Klin. Farmakol. 2002. Vol. 65. N 5. Pp. 66-72
3. Roman G. Mannich bases in medicinal chemistry and drug design // European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 89. N 1. pp. 743-816.
4. Bala S., Kajal A., Kambol S., Saini V. Mannich Bases: An Important Pharmacophore in Present Scenario // International Journal of Medicinal Chemistry. 2014. N 1. pp. 1-16.
5. Podolsky I.M., Shtrygol S.Yu., Zubkov V.O. The psycho- and neurotropic profiling of novel 3-(N-R,R'-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo // Saudi Pharm. J. 2018. Vol. 26. N 1. pp. 107-114.
6. Tsypysheva I.P., Kovalskaya A.V., Lobov A.N., Makara N.S. Synthesis and Nootropic Activity of new 3-Amino-12-#-Methylcytisine Derivatives // Chemistry of Natural Compounds. 2015. Vol. 51. pp. 910-915.
7. Kitamura Y., Hayashi S., Nomura Y. Effects of WEB 1881 FU, a novel nootropic, on cholinergic and adrenergic receptors in the rat brain: action on M1-muscarinic receptors // Japan J. Pharmacol. 1990. Vol. 52. N 4. pp. 597-607.
8. Ehlert F.J., Tran I.P. Regional distribution of M1, M2 and non-M1, non-M2 subtypes of muscarinic binding sites in rat brain // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. Vol. 255. N 3. pp. 1148-1157.
9. Pat. 20100143384. US. 2010. New 4-cyano, 4-amino and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazone compounds and 5-cyano, 5-
amino and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridinen and imidazo[1,5-a]pyrazin compounds as inhibitors of cycline dependent kinase / Mallams A., Madison V., Paruch K.
10. Montanari S., Scalvini L., Bartolini M., Belluti F. Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), Acetylcholinesterase (AChE), and Butyrylcholinesterase (BuChE): Networked Targets for the Development of Carbamates as Potential Anti-Alzheimer's Disease Agents // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59. N 13. pp. 6387-6406.
11. Schut R.N., Ward F.E., Rodriquez R. Bicyclic Mannich bases. 1. Psychotropic activity of 2-(4-aryl-1-piperazinyl)bicyclo(3.3.1)nonan-9-ones and derivatives // J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. N 3. pp. 301-304.
12. Duraipandi S., Santani D., Sehakumar V. Synthesis and Psychopharmacological activities of some Succinimide Mannich bases // Journal of Pharmacy Research. 2011. Vol. 4. N 9. pp. 3168-3170.
Информация об авторе К.М. Эфендиева - старший научный сотрудник лаборатории «Изучение антимикробных свойств и биоповреждений» ИНХП МНО Азербайджана.
Information about the author K.M. Efendiyeva - main researcher of laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamages" of the Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Education and Science of Azerbaijan.
