CC BY
7УДК 547.541.2.
Арзу Дамир гызы Астанова
Азербайджанский государственный педагогический университет, Баку,
Азербайджан, arzu_86@mail.ru
ОСНОВАНИЯ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ
Аннотация. В представленной работе показаны результаты исследований в области применения оснований Манниха в качестве антиконвульсантных препаратов в фармацевтической химии. Показано наличие высокой биологической активности синтезированных оснований Манниха.
Ключевые слова: основания Манниха, реакция аминометилирования, антиконвульсантная активность
Arzu D. gyzy Astanova
Azerbaijan State Pedagogical University, Baku, Azerbaijan, arzu_86@mail.ru MANNICH BASES AS ANTICONVULSANTS
Abstract. The presented work shows the results of studies in the field of application of Mannich bases as anticonvulsant drugs in pharmaceutical chemistry. The presence of high biological activity of the synthesized Mannich bases was shown.
Keywords: Mannich bases, aminomethylation reaction, anticonvulsant activity
Основания Манниха обладают фармакологической активностью и могут быть применены в различных областях фармацевтики. В этой работе нами рассмотрены исследования в области применения оснований Манниха в качестве антиконвульсантных препаратов. Известно, что основания Манниха являются важными фармакофорами или биологически активными интермедиатами в синтезе различных потенциальных агентов, которые обладают разнообразной терапевтической активностью, такой как противораковая, антипсихотическая, противосудорожная, противомалярийная, противовоспалительная, антибактериальная и т.д. [1]. В этом исследовании проводилась конъюгация фрагментов, таких как 1,5-бензоксазепины и 1,5-бензотиазепины, с вторичными аминами, такими как пиперазин, метилпиперазин и морфолин. Целью работы является синтез, характеристика и изучение взаимосвязи структуры и противосудорожной активности оснований Манниха 1,5-бензотиазепина и производных 1,5-бензоксазепина. Все производные были синтезированы в три этапа. На первом этапе замещенный 4-гидроксихалконилбензол синтезирован реакцией 4-гидроксиацетофенона и замещенного бензальдегида в присутствии гидроксида калия. На втором этапе взаимодействием 2-тио/аминофенола с халконами в присутствии ледяной уксусной кислоты были синтезированы 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепины и 2,3-дигидро-1,5-бензоксазепины. На третьей стадии эти соединения подвергаются реакции Манниха с различными вторичными аминами с получением соответствующих целевых соединений. Все синтезированные производные были охарактеризованы и оценены на противосудорожную активность с использованием моделей MES (максимальный припадок, вызванный электрошоком) и INH (приступ, вызванный изониазидом). Было обнаружено, что синтезированные производные более активны в модели MES, чем в модели INH, при этом фенитоин и диазепам являются стандартами соответственно. Показано, что механизм действия синтезированных соединений может быть аналогичен фенитоину. Соединение, содержащее метилпиперазин, в дозе 30 мг/кг оказалось наиболее активным и многообещающим соединением в этой серии. Сделан вывод о том, что производные
©Астанова А.Д, 2022
бензотиазепина показали лучшую противосудорожную активность, чем производные бензоксазепина.
Серия из 21 нового основания N-Манниха 3,3-дифенил-, 3-метил-3-фенил- и 3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дионов были синтезированы и оценены на их противосудорожную активность в тестах максимального электрошока (MES) и подкожного пентилентетразола (scPTZ) после внутрибрюшинной инъекции мышам [2]. Острую неврологическую токсичность определяли с помощью вращающегося экрана. Результаты на мышах показали, что 13 соединений были эффективны при скрининге MES и/или scPTZ. Из них семь молекул были испытаны на припадках MES после перорального введения у крыс. Количественные исследования показали, что №[{4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил}метил]-3-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дион и N-[(4- бензилпиперидин-1-ил)-метил]-3-метил-3-фенилпирролидин-2, 5-дион показал более высокий уровень защиты в тестах MES и scPTZ, чем вальпроевая кислота или этосуксимид, которые использовались в качестве противоэпилептических препаратов сравнения. Четыре соединения показали высокую эффективность в модели психомоторных припадков с частотой 6 Гц при парциальной и резистентной к терапии эпилепсии.
В работе [3] описаны синтез и противосудорожная активность новых N-оснований Манниха 3-(2-фторфенил)- и 3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дионов. Первоначальный скрининг противосудорожных средств проводили у мышей после внутрибрюшинного введения в тесте на максимальный электрошоковый припадок (MES) и тесте на подкожный припадок пентилентетразола (scPTZ). Нейротоксичность определяли с помощью ротарод-теста. Результаты in vivo на мышах показали, что большинство соединений были эффективны в тесте MES. Только семь молекул показали защиту в тесте scPTZ. Количественная оценка в судорогах МЭС после перорального введения крысам показала, что наиболее активными были 1-[{4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дион с ED50 7 . 4 мг/кг и 1-[{4-(3-бромфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дион с ED50 26,4 мг/кг. Эти молекулы были более мощными, а также менее нейротоксичными, чем фенитоин, который использовался в качестве эталонного противоэпилептического препарата.
Синтез и противосудорожные свойства новых N-оснований Манниха 3-фенил-, 3-(2-хлорфенил)-, 3-(3-хлорфенил)- 3-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-дионы описаны в работе [4] Ключевые синтетические стратегии включают образование 3-замещенных пирролидин-2,5-дионов, а затем реакцию аминоалкилирования с формальдегидом и соответствующими вторичными аминами, что позволяет получить конечные соединения с хорошими выходами. Первоначальный скрининг противосудорожных средств проводили на мышах (внутрибрюшинно) с использованием тестов на максимальный электрошок (MES) и подкожного введения пентилентетразола (scPTZ). Наиболее эффективные соединения на мышах тестировали после перорального введения на крысах. Острую неврологическую токсичность определяли с помощью ротарод-теста с минимальными двигательными нарушениями. Результаты in vivo показали, что многие соединения были эффективны, особенно в тесте MES (модель тонико-клонических припадков человека). Наиболее активным при судорогах MES у крыс был 1-[(4-бензил-1-пиперидил)метил]-3-(2-хлорфенил)пирролидин-2,5-дион, который показал значение ED50 37,64 мг/сут. кг. Следует подчеркнуть, что эта молекула продемонстрировала защиту в тесте на психомоторные приступы (6 Гц), который известен как животная модель резистентной к терапии эпилепсии. Кроме того, эти соединения также тестировали в тесте на предотвращение индуцированного пилокарпином статуса (PISP) для оценки их потенциальной эффективности при эпилептическом статусе. Для наиболее перспективной молекулы 9d изучали in vitro влияние изоформы CYP3A4 цитохрома Р-450 человека.
Сообщается [5], что помимо анксиолитического действия бензодиазепины обладают различными поведенческими эффектами. Есть все основания полагать, что в этих эффектах участвует рецепторный комплекс БЗ/ГАМК, поскольку ГАМК-миметические манипуляции
модифицируют действие БЗ в тестах судорожной активности, двигательной функции и аппетитивного поведения. 1,5-бензодиазепины являются биологически важными молекулами и широко используются в клинической практике в качестве обезболивающих, снотворных, седативных и антидепрессивных средств. Так, 1,5-бензодиазепины были синтезированы конденсацией о-фенилендиамина и кетонов, например циклогексанона и ацетона, в присутствии сульфата циркония (катализатор). Основания Манниха были синтезированы с использованием ацетофенона, п-нитроацетофенона, п-хлорацетофенона и формальдегида. Основания Шиффа были синтезированы с использованием основания Манниха 1, 5-бензодиазепины с п-хлоранилином и п-хлорфенилсемикарбазидом в присутствии ледяной уксусной кислоты. Все синтезированные соединения характеризовались1 H ЯМР и ИК спектральный анализ. Все синтезированные производные оценивали в дозе 30 мг/кг массы тела на противосудорожную активность на модели судорог, вызванных изониазидом, и соединения NBZD-3 и NBZD-8 оказались наиболее активными среди всех соединений. Среди всех синтезированных производных соединения NBZD-13 и NBZD-17 оказались наиболее активными среди всех соединений на модели, индуцированной тиосемикарбазидом. Хотя NBZD-8, NBZD-10 и NBZD-18 являются соединениями, которые показали хорошую противосудорожную активность и имеют преимущество перед ней, они не оказывали седативного действия.
Целью статьи [6] было описание синтеза серии 28 новых 1,3-замещенных пирролидин-2,5-дионов в качестве потенциальных противосудорожных средств. Противосудорожную активность оценивали с использованием трех моделей острых приступов у мышей (MES-максимальный электрошок, scPTZ-подкожный пентилентетразол и 6 Гц-психомоторные приступы). Нейротоксичность определяли с помощью ротарод -теста . Было обнаружено, что наиболее перспективным соединением является №[{морфолин-1-ил}-метил]-3-бензгидрил-пирролидин-2,5-дион, так как он активен в МЭС (ЭД 0 = 41,0 мг/кг), скПТЗ (ЭД50 = 101,6 кг/мг) и 6 Гц (ED50 = 45,42 мг/кг). Это соединение показало более благоприятный индекс защиты (PI), чем противоэпилептические препараты, такие как этосуксимид , лакозамид и вальпроевая кислота. Были проведены исследования этого соединения in vitro, в результате которых была получена информация о том, что его возможный механизм действия связан с блокированием чувствительных к потенциалу нейронов натриевых (участок 2) и кальциевых каналов L-типа.
Тридцать гидрогалогенидов 1-арил-5-диметиламино-1-пентен-3-она и родственных соединений были приготовлены в качестве потенциальных противосудорожных средств и оценены в тестах на максимальный электрошоковый приступ (MES), порог подкожного введения пентилентетразола и нейротоксичность. После внутрибрюшинного введения многие из соединений проявляли активность при скрининге MES, тогда как только 10% оснований Манниха обеспечивали защиту при подкожном тесте с пентилентетразолом. Количественное определение половины полученных соединений показало, что многие из них обладали активностью, сравнимой с активностью клинически полезных лекарственных средств при скрининге MES. Противосудорожные свойства восьми соединений после перорального введения были значительно снижены или устранены по сравнению со свойствами после внутрибрюшинного введения [7].
Были синтезированы и исследованы на противосудорожную активность некоторые производные ацетофенона бис-основания Манниха и пиперидинолы, которые являются структурными изомерами, а также четвертичное производное пиперидина [8]. Химическая структура соединений была подтверждена данными УФ, ИК, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, масс-спектров и элементного анализа. Их противосудорожную активность определяли с помощью тестов максимального электрошока (МЭС), подкожного теста с метрозолом (scMet) и теста с вращающимся стержнем для выявления неврологического дефицита. Согласно исследованиям активности некоторые производные защищают от MES в дозе 30 мг/кг и выше.
В работе [9] были синтезированы новые производные 3-гидрокси-6-метил-2-замещенного 4№пиран-4-она и оценена их противосудорожная активность. Основания Манниха получали реакцией подходящих производных пиперидина с алломальтом и формалином. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК, 1Н-ЯМР, масс-анализа и элементного анализа. Противосудорожную активность соединений исследовали с помощью MES с максимальным электрошоком и подкожным введением пентилентетразола scMet. Нейротоксичность определяли с помощью теста на токсичность вращающегося стержня. Все эти тесты проводились на мышах в соответствии с процедурами протокола программы ADD разработки противоэпилептических препаратов Национального института здравоохранения NIH. Согласно исследованиям активности установлено, что 5-диметилпиперидин-1-илметил-3-гидрокси-6-метил-4H-пиран-4-он соединение 4 наиболее активно против scMet при дозах 100 и 300 мг/кг через полчаса Было обнаружено, что -метил-4№пиран-4-он обладает противосудорожной активностью в отношении приступов scMet в дозе 300 мг/кг.
Моно-основания Манниха, гидрохлориды 3-амино-1-арил-1-пропанона и их соответствующие азиновые производные, дигидрохлориды ^№-бис(3-амино-1-арилпропилиден)гидразина, были синтезированы и оценена их противосудорожная активность [10]. Отслеживались также изменения биологической активности в зависимости от модификации химической структуры. Арильная часть представляла собой фенил в Ig1, D1, Ig2, D2, Ig3, D3 или п-гидроксифенил в Ig4 и D4. Аминовой частью был диметиламин в Ig1, D1, Ig4 и D4, пиперидин в Ig2, D2 или морфолин в Ig3, D3. Соединения D2, D3 и D4 являются новыми. Противосудорожную активность определяли с помощью тестов максимального электрошока (МЭС) и подкожного введения метрозола (пентетразол; scMet). Для определения неврологического дефицита использовали тест на токсичность роторного стержня. Хотя соединения не были эффективны в отношении scMet, было обнаружено, что они оказывают защитное действие в отношении MES. Результаты MES следующие: Соединение [уровень дозы (мг/кг), время (ч)]: Ig1 [30 (0,5 ч), 100 (0,5 ч)]; Ig2 [30 (0,5 ч, 4 ч)]; Ig3 [30 (0,5 ч), 100 (0,5 ч), 300 (0,5 ч, 4 ч)]; Ig4 [300 (0,5 ч, 4 ч), 100 (4 ч)]; Д1 [30 (0,5 ч)]; D3 [100 (0,5 ч, 4 ч), 300 (0,5 ч), 30 (4 ч)]]; Д4 [300 (0,5 ч, 4 ч)]. D2 не проявлял противосудорожной активности в обоих тестах. Ig1, Ig2, D1, D2 и D3 проявляли нейротоксичность. Соединения Ig2, D1 и D2 были нейротоксичными при уровне дозы 100 мг/кг через 0,5 часа. Ig1 был нейротоксичен при 300 мг через 0,5 часа, D3 был нейротоксичен
при 300 мг через 4 часа. Превращение оснований моно-Манниха в их соответствующие азиновые производные обычно снижало противосудорожную активность. Ig3,
Показано [11], что обработка 2-аминопиридина изатином дает (3Z)-3-(пиридин-2-илимино)-1,3-дигидро2H-индол-2-он, который синтезировали при кипячении с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте. На основе этого аддукта были получены основания Манниха путем их кипячения с обратным холодильником с различными вторичными аминами, например, диметиламином, диэтиламином, пиперазином, изопропиламином, морфолином и формальдегидом в присутствии ледяной уксусной кислоты Синтезированные соединения охарактеризованы методами ИК, ЯМР и элементного анализа. Эти соединения были проверены на их противосудорожную активность с использованием различных моделей судорог, вызванных химическими веществами, таких как изониазид, тиосемикарбазид и 4-аминопиридин соответственно. Производные также оценивали на их нейротоксичность. Результаты показали, что некоторые пиридинсодержащие соединения очень активны в отношении различных моделей химиоиндуцированных судорог, что свидетельствует об их различном способе действия в ходе эпилептических припадков.
В работе [12] были синтезированы новые производные N-метилизатина [Ы-метил-3-арил-3H-хиназолин-4-он] и проверены на противосудорожную активность с помощью моделей стрихнина, изониазида (INH) и тиосемикарбазида, индуцированных химиошоковыми судорогами. Нейротоксичность соединений определяли с помощью ротационного теста. Все соединения показали умеренную защиту мышей при дозе 30 мг/кг через 0,52 часа. во всем тесте. Никакой нейротоксичности не наблюдалось при самой высокой дозе 300 мг/кг для всех соединений.
В работе [13] были синтезированы некоторые основания Манниха замещенных аминофенола и ацетофенона и оценена их противосудорожная и антимикробная активность. Все синтезированные соединения охарактеризованы методами УФ, ИК и ЯМР 1НМР. Противосудорожная активность показывает, что наблюдается достоверное сокращение продолжительности фазы расширения у соединений IE, IF, IID, IIIA, IVC и VB, при P<0,01 и остальных соединения IIE, IIIE, VC и VF обладают менее значительным сокращением продолжительности. фазы расширения. Антибактериальную активность соединений оценивали в отношении грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus и грамотрицательных микроорганизмов Escherichia coli. Зону ингибирования измеряли как показатель активности. Амикацин 10 мкг/диск использовали в качестве стандартного соединения. Грамположительный микроорганизм Staphylococcus aureus показал зону ингибирования 17 мм, тогда как ИЭ, ИФ, ВК (50 мкг/диск) проявляли активность, близкую к амикацину (17 мм). Соединения IID, IIE, IIIA, IIIE, VB и VF проявляли меньшую антибактериальную активность. Грамотрицательный микроорганизм Escherichia coli показал зону ингибирования 18 мм, тогда как IF, IID, IIE, IIIA, IIIE и IVC проявляют высокую активность, а IE, VB, VC и VF проявляют меньшую активность. Противогрибковую активность соединений оценивали в отношении Candida albicans. Зону ингибирования измеряли как показатель активности. Кетоконазол использовали в качестве стандарта, не проявляющего зоны ингибирования, тогда как соединения IE, IF, IID, IIIA, IIE, IVC и VC проявляли высокую противогрибковую активность, а IIE, VB проявляли меньшую противогрибковую активность. VC (50 мкг/диск) проявлял активность, близкую к амикацину (17 мМ).
Ряд из 22 новых производных №[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-3-метилпирролидин-2,5-диона и пирролидин-2,5-диона был синтезирован и оценен на предмет их противосудорожной активности в тесты максимального электрошока (MES) и подкожного введения пентилентетразола (scPTZ) после внутрибрюшинного введения мышам [14]. Нейротоксичность определяли с помощью ротарод-теста. Результаты in vivo на мышах показали, что семь соединений были эффективны в тестах на судороги MES и/или scPTZ. Количественная оценка в обоих тестах после внутрибрюшинного введения мышам показала, что наиболее активными соединениями были №[{4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил}-
метил]-3-метилпирролидин-2,5- дион (12) с ED50 = 16,13 мг/кг (MES), ED50=133,99 мг/кг (scPTZ) и №[{4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-пирролидин -2, 5-дион (23) с ED50 = 37,79 мг/кг (МЭС), ED50 = 128,82 мг/кг (scPTZ), тогда как N-[{4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]- пирролидин-2,5-дион (24) был эффективен только в тесте MES с ED50 = 16,37 мг/кг. Эти молекулы показали более высокую эффективность, а также более низкую нейротоксичность, чем эталонные противоэпилептические препараты, такие как этосуксимид и вальпроевая кислота.
Применение оснований Манниха в качестве антиконвульсантов также описано в работах [15-17].
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Keshari A., Tewari A., Verma S. Novel Mannich-bases as Potential Anticonvulsants: Syntheses, Characterization and Biological Evaluation // Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2017. Vol. 17, N 3. pp. 219-228
2. Obuiska J., Chlebek I., Kaminski K. Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Mannich Bases Derived from 3,3-Disubstituted Pyrrolidine-2,5-diones. Part IV // Archiv der Pharmazie. 2012. Vol. 345, N 9. pp. 13-22
3. Obniska J., Rzepka S., Kaminski K. Synthesis and anticonvulsant activity of new N-Mannich bases derived from 3-(2-fluorophenyl)- and 3-(2-bromophenyl)-pyrrolidine-2,5-diones. Part II // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 20, N 15. pp. 4872-4880
4. Kaminski K., Obniska J., Chlebek J. Design, synthesis and anticonvulsant properties of new N-Mannich bases derived from 3-phenylpyrrolidine-2,5-diones // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2013. Vol. 21, N 21. pp. 6821-6830
5. Pandeya S., Rajput N. Synthesis and Anticonvulsant Activity of Various Mannich and Schiff Bases of 1,5-Benzodiazepines // International Journal of Medicinal Chemistry. 2012. N 5. pp. 312-318
6. Rybka S., Obniska J., Rapacz A. Synthesis and evaluation of anticonvulsant properties of new ^-Mannich bases derived from pyrrolidine-2,5-dione and its 3-methyl-, 3-isopropyl, and 3-benzhydryl analogs // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2017. Vol. 27, N 6. pp 14121415
7. Dimmock J., S. Jonnalagadda, O. Phillips Anticonvulsant properties of some Mannich bases of conjugated arylidene ketones // J. Pharm. Sci. 1992. Vol. 81, N 5. pp. 436-440
8. Halise G., Calis U., Vepralainen J. Synthesis and evaluation of anticonvulsant activities of some bis Mannich bases and corresponding piperidinols // Arzneimittelforschung. 2002. Vol. 52, N 12. pp. 863-869
9. Aytemir M.D. Synthesis of Some Novel Mannich Bases Derived From Allomaltol and Evaluation of Their Anticonvulsant Activities // Hacettepe University Journal of the Faculty of Pharmacy. 2007. Vol. 1, N 1. pp. 1-10
10. Halise G., Calis U., Vepralainen J. Synthesis of some mono-Mannich bases and corresponding azine derivatives and evaluation of their anticonvulsant activity // Arzneimittelforschung. 2004. Vol. 54, N 7. pp. 359-364
11. Kumar C.A., Pandeva S. Synthesis & Anticonvulsant Activity (Chemo Shock) of Schiff and Mannich bases of Isatin derivatives with 2-Amino pyridine (Mechanism of Action) // International Journal of PharmTech Research. 2012. Vol. 4, N 2. pp. 590-598
12.Yadav M., Tripathib L. Synthesis , anticonvulsant ( Chemo shock ) activity of Isatin Mannich bases of quinazolone derivative // Medicinal Chemistry Research. 2014. N 3. pp. 427-431
13. Muthumani P., Meera R., Venkataraman S. Synthesis and evaluation of anticonvulsant and antimicrobial activities of some Mannich bases of substituted aminophenol and acetophenone // Int J Pharm Biomed Res. 2010. Vol. 1, N 3, pp 78-80
14. Rybka S., Obnicka J., Rapacz A. Synthesis, Physicochemical, and Anticonvulsant Properties of New N-Mannich Bases Derived from Pyrrolidine-2,5-dione and Its 3-Methyl Analog // Archiv der Pharmazie. 2014. Vol. 347, N 10. pp. 768-776
15. Alagarsamy V., Saravanan G. Synthesis and anticonvulsant activity of novel quinazolin-4(3H)-one derived pyrazole analogs // Medicinal Chemistry Research. 2013. Vol. 22. pp. 17111722
16. Bhat M., n. Siddiqui, Khan S. Synthesis of novel 3-(4-acetyl-5H/methyl-5-substituted phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2H-chromen-2-ones as potential anticonvulsant agents // Acta Pol. Pharm. 2008. Vol. 65, N 2. pp. 235-239
17. Asif M., Singh A., Lakshmayya S. In-vivo Anticonvulsant and In-vitro Antimycobacterial Activities of 6-Aryl Pyridazine-3(2H)-One Derivatives // American Journal of Pharmacological Sciences. 2014. Vol. 2, N 1. pp. 1-6
Информация об авторах A.D. Astanova - докторант, старший научный сотрудник кафедры «Органическая химия» АГПУ.
Information about the authors A.D. Astanova - doctoral candidate, senior research office department of "Organic Chemistry" AGPU.
