ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ CОVID-19. ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОРРЕКЦИИ

Хавинсон В.Х.; Кузник Б.И.

256 Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(4)

_DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-256-265

Reviews and lectures

Хавинсон В.Х.12, Кузник Б.И.34

ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ CОVID-19. ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОРРЕКЦИИ

1 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, 197110, Санкт-Петербург, Россия

2 Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, 199034, Санкт-Петербург, Россия

3 ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия, 672000, Чита, Россия

4 Инновационная клиника «Академия здоровья», 672000, Чита, Россия

В обзоре представлены данные, свидетельствующие о том, что у тяжелобольных COVID-19 происходит разба-лансирование врожденного и адаптивного иммунитета. При этом активируется система комплемента, нарушается взаимосвязь между отдельными субпопуляциями Т-лимфоцитов и возрастает содержание провоспалительных цитокинов и хемокинов, приводящих к развитию так называемого «цитокинового шторма». Одновременно у этих больных возникает гиперкоагуляция, сопровождаемая повышением экспрессии тканевого фактора и фактора фон Виллебранда на эндотелии кровеносных сосудов, усилением агрегации тромбоцитов, а также увеличением D-димера и продуктов деградации фибриногена/фибрина. Это сопровождается развитием микроангиопатии, иммунотром-боза, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и полиорганной недостаточностью. Под воздействием вируса и развившихся сдвигов в иммунитете и гемостазе возникают осложнения со стороны органов дыхания (пневмонии, острый респираторный дистресс-синдром), сердечно-сосудистой системы (вплоть до острой сердечной недостаточности и инфаркта миокарда), желудочно-кишечного тракта, печени, почек и центральной нервной системы (вплоть до энцефалита и инсульта). Для коррекции указанных нарушений, наряду с общепринятой терапией, рекомендуется у людей, находящихся в группе риска возникновения тяжелого течения заболевания и осложнений, уже с первых дней поступления в стационар использовать пептидный иммунокорректор тималин, антикоагулянт гепарин и антиагреганты. Поиск статей для обзора осуществлялся в базе данных PubMed на английском и русском языках. В обзор вошли статьи, опубликованные в период с 2000 по 2020 гг.

Ключевые слова: обзор; COVID-19; иммунитет; гемостаз; тромбоз; полиорганная недостаточность;

пневмонии; острый респираторный дистресс-синдром; осложнения; тималин; пептиды; гепарин.

Для цитирования: Хавинсон В.Х., Кузник Б.И. Осложнения у больных COVID-19. Предполагаемые механизмы коррекции. Клиническая медицина. 2020;98(4):256-265. DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-256-265

Для корреспонденции: Кузник Борис Ильич — д-р мед. наук, проф., профессор кафедры нормальной физиологии; e-mail: [email protected]

Khavinson V.Kh.12, Kuznik B.I.34

COMPLICATIONS IN ^VID-W PATIENTS. SUGGESTED MECHANISMS OF CORRECTION

1 St. Petersburg Institute of Bioreglation and Gerontology, 197110, St. Petersburg, Russia

2 Pavlov Institute of Physiology RAS, 199034, St. Petersbsurg, Russia

3 Chita State Medical Academy, 672000, Chita, Russia

4 Innovative Clinic of the Health Academy, 672000, Chita, Russia

The review evidences the imbalance in innate and adaptive immunity in severely ill patients with COVID-19. In this case, the complement system is activated, the relationship between individual subpopulations of T-lymphocytes is disrupted, and the content of pro-inf ammatory cytokines and chemokines increases, thus leading to the development of the so-called «cytokine storm». At the same time, there occurs a hypercoagulation, accompanied by an increase in the expression of tissue and von Willebrand factors on the blood vessel endothelium, increased platelet aggregation, and an increase in the D-dimer and f brinogen/f brin degradation products. These processes are concomitant with the development of microangiopathy, immunothrombosis, disseminated intravascular coagulation and multiple organ failure. Under the inf uence of the virus and the developed immunity and hemostasis shifts, complications in the following systems and organs may occur: respiratory system (pneumonia, acute respiratory distress syndrome), cardiovascular system (up to an acute heart failure and myocardial infarction), the gastro-intestinal tract, liver, kidneys and central nervous system (up to encephalitis and stroke). Therefore, peptide immunity modulator Thymalin, anticoagulant Heparin and anti-platelet agents are recommended to supplement conventional therapy in high-risk patients from the f rst day of their hospitalization in order to correct above disorders. The search of papers for this review has been made through PubMed in the English and Russian languages. The review includes papers published in the period of2000—2020.

Keywords: review; COVID-19; immunity; hemostasis; thrombosis; multiple organ failure; pneumonia; acute respiratory distress syndrome; complications; thymalin; peptides; heparin.

For citation: Khavinson V.Kh., ^znik B.I. Complications in COVID-19 patients. Suggested mechanisms of correction. Klinicheskaya meditsina. 2020;98(4):256-265. DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-256-265

For correspondence: Kuznik Boris Ilyich — MD, PhD, DSc, prof., professor of the Department of Normal Physiology; e-mail: [email protected]

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship. Information about autors

Хавинсон В.Х., ORCID: 0000-0001-7547-7725 Кузник Б.И., ORCID: 0000-0002-2502-9411

Первые случаи заболевания людей новой коронави-русной инфекцией, получившей наименование «Согопа Virus Disease 2019» (COVID-19), появились в конце 2019 — начале 2020 г. в городе Ухань (Китай). К моменту написания данного обзора во всем мире зарегистрировано более 6 млн заболевших и более 400 тыс. умерших. За это время появилось большое количество статей с описанием диагностики, патогенеза, клиники и терапии этого заболевания. Установлено, что корона-вирус SARS-CoV-2 внедряется в организм хозяина через ангиотензин I-превращающий фермент 2 (АСЕ-2), являющийся для него рецептором, и затем проникает в клетки человека. ACE-2 экспрессируется в альвеоло-цитах 2-го типа (AT2) легких, холангиоцитах печени, клетках ободочной кишки, кератиноцитах пищевода, эпителиальных клетках подвздошной и прямой кишки, эпителиальных клетках желудка и проксимальных канальцах почек [1, 2]. Кроме того, входными воротами для SARS-CoV-2 является молекула CD147, экспрес-сируемая на эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, эритроцитах, тромбоцитах, гиппокампе, миндалине, сердце, коже, в синовиальной суставной ткани, в моноцитах и Т-лимфоцитах [3].

Установлено, что COVID-19 протекает менее тяжело и реже заканчивается летальным исходом, чем SARS, но он более заразен, поражает чаще людей пожилого возраста, чем молодых, и больше мужчин, чем женщин [4]. В то же время, благодаря довольно широкой экспрессии молекул АСЕ-2 и CD147, COVID-19 способен поражать практически все органы и системы человека.

Дисбаланс в деятельности иммунитета и системы гемостаза — основная причина развития осложнений при COVID-19

Обнаружено, что у больных COVID-19 возникает дисбаланс врожденного и приобретенного иммунного ответа, в результате чего происходит медленный клиренс вируса при одновременной гиперстимуляции макрофагов и нейтрофилов. Эти сдвиги приводят к активации пути интерферона (IFN) 1-го типа, играющего основную роль в ослаблении вируса и сбалансировании иммунного ответа [5]. В начале заболевания у больных COVID-19 намечается усиление активации системы комплемента [6]. В то же время у больных с тяжелым течением COVID-19 наблюдается гиперактивация системы комплемента по альтернативному и лектиново-му путям. Одновременно у таких больных выявляется интенсивное внутрисосудистое свертывание крови, о чем свидетельствует отложение фибрина в микроцир-куляторном русле и высокая концентрация D-димера в крови. Отмечается, что больные, инфицированные SARS-CoV-2 и находящиеся в критическом состоянии, страдают генерализованной тромботической микрососудистой ангиопатией (ТМА), опосредованной интенсивной активацией комплемента [7].

Повреждение ткани, вызванное вирусом SARS-CoV-2, может сопровождаться чрезмерной выработкой

провоспалительных цитокинов и привлечением про-воспалительных макрофагов и гранулоцитов в очаг повреждения. Это приводит к «цитокиновому шторму» (CS), что сопровождается дальнейшим повреждением тканей [8]. В конечном итоге CS при СОУГО-19 может привести к вторичному гемофагоцитарному лимфо-гистиоцитозу, гипервоспалительному процессу, пневмонии, полиорганной недостаточности и высокой летальности [9].

У больных СОУГО-19 обнаружено в крови повышение концентрации прокальцитонина, СRP, D-димера и ферритина [10]. У пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, что свидетельствует о тяжести состояния, по сравнению со здоровыми людьми отмечен в крови очень высокий уровень интерлейки-нов (1Ц) ^-ф, ^-ЖА, ^-2, ^-4, ^-6, ^-7, ^-8, ^-9, П.-10, П.-13, ГО-17, FGF, G-CSF, GM-CSF, №N-7, ТОТ, VEGF, 1Р-10, МСР-1, М1Р-1а, PDGF, М1Р-ф, тогда как содержание RANTES, ГО-5, ^-12, ^-15 не изменено [11]. Следует отметить, что особенно важным маркером тяжести заболевания СОУГО-19 среди цитокинов является резкое (пиковое) увеличение концентрации ^-6 и TNF-а. Однако в развитии CS нельзя недоучитывать интенсивность секреции макрофагами ГИр, поскольку этот интерлейкин дополнительно индуцирует экспрессию других провоспалительных цитокинов, и в частности TNF-a и ^-6 [6, 12]. Вместе с тем показано, что повреждение легких SARS-CoV-2 тесно связано не только с концентрацией ГИа и TNF-a, но и с избыточной секрецией ^-Жа, ^-2, ^-7, ^-10, ГО-17, 1БТС-у, 1Р-10, G-CSF [13].

Вирусная инфекция и репликация в эпителиальных клетках дыхательных путей SARS-CoV-2 может привести к развитию интенсивного пироптоза с повреждением сосудов. Пироптоз — высоко воспалительная форма запрограммированной гибели клеток, служащая триггером для последующего воспалительного ответа. В результате пироптоза возникает волна локального воспаления, инициирующая повышенную секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов (^-6, №N-7, МСР-1, 1Р-10) в кровь [14]. Секреция таких цитокинов и хемокинов привлекает иммунные клетки, в частности моноциты и Т-лимфоциты, но не ней-трофилы, из крови в инфицированный очаг. Вместе с тем неограниченная инфильтрация воспалительных клеток сама по себе в дополнение к прямому повреждению, вызванному вирусом, может опосредовать дополнительную деструкцию легких через усиленную секрецию протеаз и активных форм кислорода. Это приводит к диффузному повреждению альвеол, включая десквамацию альвеолярных клеток, образование гиалиновой мембраны и отек легких, в результате чего они становятся более уязвимыми для вторичных инфекций [6, 15]. В то же время пневмонии при СОУГО-19 отличаются своеобразием, так как сопровождаются тяжелейшим фиброзом легочной ткани, но отсутствием внутриальвеолярной экссудации, являющейся обя-

зательным признаком пневмоний любой этиологии. Следует также отметить, что CS сопровождает чрезмерно сильное воспаление, приводящее к критическим состояниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), микроангиопатия и полиорганная недостаточность [16]. Возникает предположение, что все эти осложнения в значительной степени обусловлены наличием интенсивного внутрисосудистого свертывания крови, вплоть до развития артериального тромбоза [17].

Показано, что у больных COVID-19 одновременно с дисрегуляцией в системе врожденного и адаптивного иммунитета и развитием воспаления наблюдается значительное усиление процесса свертывания крови. Повышение концентрации провоспалительных цитоки-нов, главным образом IL-1a, IL-6, TNF-a, способствует экспрессии на эндотелии, моноцитах и макрофагах тканевого фактора (TF), являющегося триггером процесса коагуляции. Одновременно из эндотелия высвобождается фактор фон Виллебранда (vWF), приводящий к адгезии и агрегации тромбоцитов. Под воздействием провоспалительных цитокинов в крови уменьшается содержание эндогенных антикоагулянтов, таких как ингибитор внешнего пути тканевого фактора (TFPI), антитромбина III (A-III) и активированного протеина C, что и является основной причиной развития гиперкоагуляции и тромбоза [18, 19].

P. Liu и соавт. [5] указывают, что постоянная иммунная активация у предрасположенных к осложнениям пациентов, в частности у людей пожилого возраста, а также у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, может привести к гемофагоцитозному синдрому с неконтролируемым CS, полиорганной недостаточности и смерти. Воспаление в сосудистой системе сопровождается усилением внутрисосудистого свертывания крови и может привести к диффузной ТМА с тромбозом. Воспаление в миокарде приводит к миокардиту, сердечной недостаточности, аритмии, острому коронарному синдрому, быстрому ухудшению состояния и внезапной смерти.

Установлено, что тяжелые случаи COVID-19 часто характеризуются гипервоспалением, дисбалансом ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы и ТМА. По-видимому, повышение концентрации D-димера может отражать вызванное COVID-19 воспаление легких с локальной активацией тромбоцитов и свертыванием крови, сопровождающимся относительным гипофибринолизом, захватывающим впоследствии системное кровообращение. Повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и билирубина, связанное с понижением уровня гемоглобина у пациентов с тяжелым и смертельным исходом COVID-19 в сочетании с клинической картиной, свидетельствует о наличии гипервоспалительного процесса, приводящего к ТМА-феномену. При прогрессирующем гипервоспалении системная микроангиопатия может привести к синдрому полиорганной дисфункции, включающему кардиомио-

патию, острую почечную и печеночную недостаточность, брыжеечную ишемию и инсульты.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что сдвиги в иммунитете и системе гемостаза развиваются параллельно и в конечном итоге приводят к воспалению сосудистой стенки и массивному внутрисосудистому свертыванию крови, что, наряду с непосредственным действием вируса на клетки различных органов, лежит в основе развития ОРДС, коронавирусной пневмонии, ТМА и полиорганной недостаточности.

Осложнения у больных COVID-19

SARS-CoV-2, являясь высокоинфекционным возбудителем, способен привести к тяжелым сопутствующим заболеваниям, особенно к пневмонии и ОРДС, а также к поражениям сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов и систем человека.

Поражения органов дыхания. Показано, что в тяжелых случаях у больных COVID-19 в основном поражаются легкие, вызывая интерстициальный пневмо-нит, ОРДС и полиорганную недостаточность [13, 16, 17]. X. Li и X. Ma [20] отмечают, что основной причиной пневмонии и ОРДС является повреждение альвеолярных эпителиальных клеток, тогда как эндотелиальные клетки мало изменяются, в результате чего практически отсутствовала внутриальвеолярная экссудация, являющаяся обязательным признаком пневмонии любой этиологии. При этом основным симптомом ОРДС при COVID-19 является сухой кашель, тогда как секреция мокроты бывает чрезвычайно скудной.

При COVID-19 отмечался низкий индекс оксиге-нации, что указывает на тяжелую дыхательную недостаточность. Результаты визуализации грудной клетки выявляли поражение обоих легких. При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки обычно выявляются многоочаговые двусторонние пятнистые тени и/ или помутнения типа матового стекла. У некоторых пациентов ОРДС наблюдалась смешанная картина помутнения и уплотнения типа матового стекла [21]. Результаты КТ показали диффузное и тяжелое повреждение легких. Состояние таких пациентов может быстро ухудшаться и должно тщательно контролироваться, так как способно закончиться полиорганной недостаточностью и летальным исходом [20].

N. Tang и соавт. [22] изучили состояние системы гемостаза у пациентов с тяжелыми формами корона-вирусной пневмонии. У умирающих пациентов обнаружены высокие показатели D-димера и продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ). Во время пребывания в стационаре 71,4% умерших и 0,6% выживших соответствовали критериям диссе-минированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). У умерших, по сравнению с выздоровевшими, чаще возникали осложнения, такие как ОРДС, острое

повреждение сердца и почек, шок и/или ДВС-синдром [23]. Установлено, что летальность в группах пациентов с высоким уровнем D-димера (в 6 раз выше нормы) была ниже среди больных, получавших терапию низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Авторы статьи отмечают, что при развитии пневмонии и ОРДС необходимо применение НМГ [24].

Не подлежит сомнению, что во многом дыхательная недостаточность и резкое снижение оксигенации обусловлены генерализованной ТМА и тромбозом. В настоящее время ясно, что в сложившейся ситуации необходимо применять нефракционированный гепарин или НМГ [22, 24-26].

Поражения сердечно-сосудистой системы. Обнаружено, что смертность при COVID-19 во многом зависит от наличия сопутствующих заболеваний, в частности от поражений сердечно-сосудистой системы (ССС). Повышенные показатели летальности в проведенном анализе 44 672 подтвержденных случаев COVID-19 из Уханя (Китай) были отмечены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (10,5%), диабетом (7,3%) и гипертонией (6,0%). Приведенные данные значительно выше, чем общий показатель летальности, составивший 2,3% [27]. Метаанализ, охватывающий 44 672 пациента, представленный CDC Китая, показал, что сердечно-сосудистые заболевания были зарегистрированы в 4,2% от общей популяции и 22,7% из числа тех, кто умер [28]. Между тем установлено, что SARS-CoV-2 соединяется с ACE-2 не только в пневмоцитах 2-го типа, но и в макрофагах, периваскулярных перицитах и кар-диомиоцитах. Это может привести к повреждению миокарда, эндотелиальной и микрососудистой дисфункции, нестабильности бляшек и инфаркту миокарда (ИМ). К наиболее распространенным осложнениям со стороны ССС относятся аритмия (мерцательная аритмия, желудочковая тахиаритмия и фибрилляция желудочков) и повреждение сердца (молниеносный миокардит, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии и ДВС-синдром) [29]. При этом SARS-CoV-2 закрепляется на трансмембранном ACE-2 для проникновения в клетки хозяина, включая пневмоциты 2-го типа, макрофаги, эндотелиальные клетки, перициты и миоциты сердца. В частности, инфекция эндотели-альных клеток или перицитов может привести к тяжелой микрососудистой и макрососудистой дисфункции. Кроме того, в сочетании с иммунной избыточной реактивностью SARS-CoV-2 может потенциально дестабилизировать атеросклеротические бляшки и привести к развитию острого коронарного синдрома. В то же время гиперактивация иммунных клеток приводит к CS, способствующему проникновению активированных Т-лимфоцитов и макрофагов в инфицированный миокард, что сопровождается развитием молниеносного миокардита. Этот процесс может быть дополнительно усилен CS. Точно так же вирусная инвазия может вызвать повреждение миоцитов сердца, приводящее к дисфункции миокарда и способствующее раз-

витию аритмии. Ранняя оценка и постоянный мониторинг сердечного повреждения (сердечные тропонины T и I и мозговой натрийуретический гормон NT-proBNP) и коагуляции (D-димер) после госпитализации могут выявить пациентов с сердечным повреждением и предсказать развитие сердечно-сосудистых осложнений [30].

ССС часто вовлекается в патологический процесс уже на ранних стадиях COVID-19, что отражается в усиленной секреции высокочувствительных тропони-новых и натрийуретических пептидов, которые наряду с провоспалительными цитокинами свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Воспаление в сосудистой системе, сопровождаемое усилением внутрисосудисто-го свертывания крови, может привести к диффузной ТМА и тромбозам. Воспаление в миокарде приводит к миокардиту, сердечной недостаточности, аритмии, острому коронарному синдрому, быстрому ухудшению состояния и внезапной смерти [5].

Одним из наиболее частых осложнений COVID-19 является миокардит. Описаны случаи молниеносного миокардита с обнаружением при вскрытии в тканях миокарда воспалительного мононуклеарного инфильтрата [31]. Являясь основной причиной смерти среди умерших пациентов COVID-19, миокардит и связанная с ним недостаточность кровообращения достигает 7%, тогда как в качестве дополнительной причины смерти миокардит составляет 33% [29, 31].

Среди осложнений COVID-19 аритмия среди серьезных осложнений занимает второе место после ОРДС, достигая 44% от числа пациентов, которые были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии [32]. Следует отметить, что миокардит появляется у пациентов с COVID-19 спустя длительный период (до 10-15 дней) после появления первых симптомов заболевания. Задержка воспаления миокарда согласуется с тем, что CS запускает субклинический аутоиммунный миокардит. В свою очередь повреждение миокарда и/или молекулярная мимикрия инициирует аутоиммунную реакцию de novo [30].

В связи с тем, что перициты во время инфицирования SARS-CoV-2 особенно интенсивно экспрессируют ACE-2 в сердце, возможно возникновение локального микрососудистого воспаления, ведущего к тяжелой микрососудистой дисфункции и способствующего ИМ [33].

Поражения желудочно-кишечного тракта. Тяжелые осложнения у больных COVID-19 могут возникнуть со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). M. Schmulson и соавт. [34], проанализировав результаты 15 исследований, включающих 2800 пациентов, пришли к выводу, что наличие симптомов поражения ЖКТ варьировало от 3,0 до 39,6% и включало диарею (7,5%), боль в носу (4,5%), анорексию (4,4%), рвоту (1,3%), боли в животе (0,5%) и отрыжку/рефлюкс (0,3%). Эти симптомы могут быть первым проявлением COVID-19 и возникать до появления лихорадки и респираторных нарушений. X. Jin и соавт. [35], обследовав 651 больного COVID-19, у 74 (11,4%) выявили

симптомы поражения ЖКТ: тошноту, рвоту, диарею, боли в эпигастральной области и другие. У больных с патологией ЖКТ по сравнению с теми, у кого нарушения деятельности ЖКТ отсутствуют, часто выявляются более высокое повышение температуры, наличие слабости, миалгия или усталость, кашель, образование мокроты и головные боли. W. Smyk и соавт. [36] указывают, что желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, рвота, тошнота или боли в животе, часто встречающиеся у пациентов с COVID-19, могут предшествовать респираторному проявлению инфекции SARS-CoV-2. Все это может привести к задержке постановки диагноза и некорректному ведению инфицированных пациентов. У больных COVID-19 нуклеиновая кислота SARS-CoV-2 нередко может быть обнаружена в фекалиях инфицированных пациентов. Установлено, что положительная реакция на SARS-CoV-2 в ректальных мазках способна сохраняться в течение более длительного периода времени, чем в мазках из носоглотки.

Поражения печени. H. Cheng и соавт. [37] указывают, что COVID-19 часто ассоциируется с различной степенью нарушения функции печени, особенно с повышенной концентрацией трансаминаз, обычно носящей преходящий характер. Повреждение печени может быть вызвано прямым патогенным воздействием вируса, системным воспалением или токсичностью от часто используемых препаратов. В то же время у пациентов с циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой, неалкогольным жировым поражением печени, аутоиммунными заболеваниями, трансплантацией печени существует более высокий риск развития тяжелого течения COVID-19. L. Xu и соавт. [38], обобщив сведения, имеющиеся в литературе, указывают, что при COVID-19 частота нарушений функции печени варьирует от 14,8 до 53%, о чем свидетельствует повышение концентрации АЛТ и АСТ, сопровождаемое незначительным увеличением уровня билирубина. В тяжелых случаях заболевания содержание альбумина снижается. Доля развивающихся нарушений функции печени у пациентов с тяжелой COVID-19 была значительно выше, чем при легком течении заболевания. В случаях смерти от COVID-19 частота поражений печени может достигать 78%. Авторы статьи указывают, что экспрессия АСЕ-2 в клетках желчных протоков (ЖП) значительно выше, чем в гепатоцитах и эпителиальных клетках. В то же время клетки ЖП играют существенную роль в регенерации печени и иммунном ответе. Предполагается, что нарушение функции печени у пациентов с COVID-19 может быть связано с повреждением вирусной инфекцией клеток ЖП. Следует отметить, что посмертные биопсии у пациентов со смертельным исходом COVID-19 выявили умеренный микрососудистый стеатоз и незначительное нарушение лобулярной и портальной активности.

Поражения мочеполовой системы. Установлено, что ACE-2 высоко экспрессируется в клетках почечных канальцев, мезенхимальных клетках, клетках семен-

ников и семявыносящего протока. Содержание мРНК и белка ACE-2 выше в яичках, чем в любом другом органе. Предполагается, что SARS-CoV-2 связывается с ACE-2, воздействуя на почки и яички, и впоследствии вызывает их дисфункцию [39]. Y. Zhang и соавт. [40], основываясь на данных литературы, указывают, что среди пациентов с ОРВИ доля больных с острой почечной недостаточностью была низкой, но уровень смертности был более 90%. В качестве контроля исследователи провели клиническое исследование у 59 пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 для оценки функции почек. При этом у 2 пациентов болезнь протекала тяжело и в 3 случаях наступила смерть. Результаты исследований показали, что 19% пациентов имели в сыворотке повышенный уровень креатинина, 27% — высокое содержание азота мочевины, а 63% — белок в моче (+ до ++). КТ почек была аномальной у всех пациентов. Кроме того, в трех отдельных клинических исследованиях у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 выявлено, что, помимо тяжелой дыхательной дисфункции, от 3 до 10% больных имели почечную патологию, а у 7% обнаружена острая почечная недостаточность. При этом у пациентов с SARS-CoV-2 была выделена из образцов мочи вирусная нуклеиновая кислота. Полученные данные свидетельствуют о том, что частота возникновения почечной дисфункции после инфекции SARS-CoV-2 довольно высока. У больных COVID-19 также может быть поражен мочевой пузырь и яички. По мнению авторов исследования, «...клиницисты должны оценить риск поражения яичек у более молодых пациентов во время стационарного лечения и последующего наблюдения и обеспечить оперативную профилактику и терапию потенциальных репродуктивных повреждений, связанных с SARS-CoV-2».

Поражения ЦНС. Часто у больных COVID-19 возникают осложнения со стороны ЦНС. Установлено, что SARS-CoV-2 способен проникать через гематоэн-цефалический барьер. При этом SARS-CoV-2 попадает в органоиды человеческого мозга в течение нескольких дней после заражения. Обнаружено, что SARS-CoV-2 предпочтительно поражает сому корковых нейронов. Воздействие SARS-CoV-2, распространяющееся от аксонов до сомы, сопровождается гиперфосфорилирова-нием и гибелью нейронов. SARS-CoV-2 специфически локализуется вместе с Tau-протеином, фосфорилиро-ванным по Threonine-231 в соме, что указывает на эффекты, подобные нейродегенерации [41]. Установлено, что первичные глиальные клетки после инфицирования SARS-CoV-2 секретируют провоспалительные ци-токины IL-6, IL-12, IL-15 и TNF-a. В то же время активация иммунных клеток в мозге вызывает хроническое воспаление, повреждение мозга, сопровождаемое увеличением концентрации провоспалительных цитоки-нов [42]. Приблизительно у 40% пациентов с COVID-19 возникали головная боль, нарушение сознания и другие симптомы дисфункции головного мозга; у части больных появлялись судороги или цереброваскулярные на-

рушения [43]. C. Werner и соавт. [44] указывают, что патологические проявления со стороны ЦНС варьируют от неопределенных нефокальных жалоб до тяжелых неврологических нарушений, связанных с энцефалитом. Вскрытие умерших пациентов с COVID-19 выявило наличие у них отека мозга, что подтверждает инфекционную токсическую энцефалопатию [45]. Тщательный анализ показал, что у больных COVID-19 в 36,4% случаев были неврологические симптомы. Чрезвычайно важно отметить, что поражение ЦНС чаще всего связано с неблагоприятным прогнозом и ухудшением состояния больных COVID-19. Более того, профилактика и лечение больных с симптомами поражения ЦНС имеют решающее значение для выздоровления пациентов с данной патологией [46].

Описаны случаи тяжелого кератоконъюнктивита, продолжающегося довольно длительное время, но это осложнение встречается относительно редко [47].

Возможная роль тималина в лечении и предупреждении осложнений у больных COVID-19

В связи с тем что тяжелая картина заболевания COVID-19 развертывается на фоне CS, ряд авторов [48-50] рекомендуют для лечения и предупреждения осложнений, таких как пневмония, ОРДС и другие, применять блокаторы рецептора IL-6R (тоцилизумаб) или синтеза IL-6 (азитромицин и доксициклин) и других провоспалительных цитокинов. Одновременно предлагается использовать препараты, обладающие активирующим или супрессирующим действием на иммунную систему больного. Так, Y. Jamilloux и соавт. [51] указывают, что терапия COVID-19 должна проводиться своевременно в зависимости от состояния иммунной системы; то есть противовирусные препараты и иммуностимуляторы следует применять сразу после появления симптомов заболевания, тогда как иммуно-депрессанты необходимо вводить в начале CS. Такая терапия прежде всего рассчитывается на подавление CS, блокаду воздействия IL-6 и TNF.

Следует полагать, что для терапии больных COVID-19 может быть использован лекарственный пептидный иммунокорригирующий препарат тима-лин, который представляет комплекс пептидов с молекулярной массой до 10 кДа [52]. Тималин — первый лекарственный препарат из группы пептидных биорегуляторов (Рег. № 82/1108/8; приказ МЗ СССР № 1108 от 10.11.1982 г. о разрешении медицинского применения препарата). Основными свойствами ти-малина является его способность воздействовать на состояние врожденного и адаптивного иммунитета [53, 54]. У больных с вторичными иммунодефицитами тималин нормализует содержание CD4+-лимфоцитов и восстанавливает коэффициент дифференцировки им-мунокомпетентных клеток CD4+/CD8+ [54, 55]. Кроме того, даже в самых тяжелых случаях заболеваний ти-малин предотвращал развитие CS, уменьшая концентрацию провоспалительных цитокинов: IL-1a, IL-6, IL-

8, TNF-a и других. Тималин также при развитии гипер-коагуляционного синдрома в эксперименте и клинике снижал интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и тем самым предупреждал развитие ДВС-синдрома [54-56].

Тималин с успехом был применен в комплексном лечении различных инфекционных заболеваний — гепатита А и В, рожи, менингококцемии, брюшного тифа и других. Хорошие результаты были получены при использовании тималина при кавернозном туберкулезе легких, гриппе, ОРЗ, пневмониях различной этиологии как у взрослых, так и у детей. При этом в значительной степени нормализовались показатели клеточного и гуморального иммунитета, в том числе уровень про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также снижалась интенсивность внутрисосудистого свертывания крови [54, 55]. Следует подчеркнуть, что при тяжелых поражениях органов дыхания, а также практически при всех бактериальных и вирусных инфекциях развиваются вторичные иммунодефициты, что является показанием для применения иммунокор-ригирующих препаратов [54, 56, 57].

Установлено, что при различных заболеваниях снижение уровня провоспалительных цитокинов наблюдалось на 5-7-й день после применения тималина [54, 56], то есть тогда, когда у больных СОУГО-19 развивался CS. Именно поэтому рекомендуется больным с явной угрозой возникновения тяжелых осложнений начать применять тималин в день поступления. Общий анализ крови может служить прогностическим фактором развития тяжелых осложнений у больных. Если у пациентов имеется тромбоцитопения, лейкопения, нейтро-филия, лимфопения, увеличение отношения нейтро-филы/лимфоциты, то это, по нашему мнению, является показанием для применения тималина. Как показывает опыт нашего большого врачебного коллектива, основанный на лечении тималином более 10 тыс. больных с различной патологией, препарат следует вводить по 10 мг внутримышечно однократно в день в течение 5-10 дней. В первый день при поступлении больных в стационар дозу препарата можно удвоить. Необходимо отметить, что у тяжелых больных и тем более находящихся в реанимации тималин следует применять с осторожностью, как и другие препараты. Важно подчеркнуть, что при введении тималина, а также при проведении повторных курсов препарата никаких побочных эффектов не наблюдалось.

Разумеется, для предупреждения развития ТМА или иммунотромбоза введения одного только тимали-на может оказаться недостаточным. Поэтому у пациентов с угрозой возникновения пневмонии, ОРДС и тем более полиорганной недостаточности необходимо дополнительно, с первого дня поступления в стационар, вводить нефракционированный гепарин или НМГ. Наш опыт комплексного применения препаратов показал, что наилучшие результаты при заболеваниях, сопровождаемых иммунодефицитным состояниям и гипер-

коагуляцией, наблюдаются в том случае, если тималин и гепарин сочетаются с малыми дозами (не более 100 мг на прием) дезагрегантов [54]. В связи с этим рекомендуется указанной категории больных COVID-19 с первых дней поступления в стационар дополнительно принимать кардиомагнил, аспирин и другие дезагреганты.

Следует полагать, что профилактическое применение пептидного иммунокорректора тималина, антикоагулянтов (нефракционированный гепарин или НМГ) и дезагрегантов приведет к снижению частоты осложнений и летальных исходов, а также сократит сроки пребывания больных в стационаре.

Заключение

Возникшая в Китае эпидемия, вызванная коронави-русом SARS-CoV-2 (COVID-19) и охватившая практически все континенты и страны, несет серьезную угрозу не только здоровью населения, но и экономике, а также социуму нашей планеты. Трудно предположить, как отразится в дальнейшем прокатившаяся волна пандемии на здоровье населения и будущем потомстве.

Установлено, что COVID-19 представляет большую проблему для здоровья и жизни людей пожилого и старческого возраста, а также молодых людей, подростков и детей с отягощенным анамнезом: с наличием хронических заболеваний, сахарного диабета, сердечной, печеночной или почечной недостаточности и другими патологиями. У больных COVID-19 обнаружен дисбаланс врожденного и приобретенного иммунного ответа. Повреждение ткани, вызванное вирусом SARS-CoV-2, может сопровождаться чрезмерной выработкой провос-палительных цитокинов. У пациентов с тяжелым течением заболевания, и особенно при наличии осложнений, выявлен очень высокий уровень IL-1ß, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13, IL-17, FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, TNF, VEGF, IP-10, MCP-1, MIP-1a, PDGF и MIP-1ß, то есть возникает так называемый «цитоки-новый шторм», сопровождаемый дальнейшим повреждением тканей. Нередко CS при COVID-19 в конечном итоге приводит к гипервоспалительному процессу, пневмонии, полиорганной недостаточности, заканчивающихся летальным исходом. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов у пациентов с COVID-19 способствует экспрессии на эндотелии, моноцитах и макрофагах TF. Из эндотелия высвобождается vWF, усиливающий адгезию и агрегацию тромбоцитов. В крови уменьшается содержание эндогенных антикоагулянтов, таких как ингибитор внешнего пути тканевого фактора, антитромбин III и активированный протеин C, что и является основной причиной развития гиперкоагуляции и тромбоза, а также полиорганной недостаточности.

Существенные сдвиги во врожденном и адаптивном иммунитете, а также системе гемостаза являются важнейшими причинами возникновения у больных COVID-19 тяжелых осложнений, приводящих нередко к летальному исходу. Наиболее часто у больных с COVID-19 поражаются легкие. При этом развивается

пневмония и возникает OРДС и в конечном итоге может появиться полиорганная недостаточность. При KT грудной клетки обычно выявляются многоочаговые двусторонние пятнистые тени и/или помутнения типа матового стекла. У пациентов с тяжелыми формами ко-ронавирусной пневмонии обнаружены высокие показатели D-димера и ПДФ, что свидетельствует о развитии MA^ тромбоза и ДВС. K распространенным осложнениям со стороны ССС относятся аритмия и повреждение сердца. Наличие симптомов поражения ЖKT варьирует, по разным данным, от 3,0 до 39,6% и включает диарею, анорексию, рвоту, боли в животе и отрыжку/ рефлюкс. Эти симптомы могут быть первым проявлением COVID-19 и возникать до появления лихорадки и респираторных нарушений. Нередки у больных COVID-19 проявления печеночной и почечной недостаточности, а также поражения мочевого пузыря. Довольно часто у больных COVID-19 возникают осложнения со стороны ЦНС. Oбнарyжено, что SARS-CoV-2 предпочтительно поражает сому корковых нейронов, приводя к их гибели. Нарушения со стороны ЦНС варьируют от неопределенных нефокальных жалоб до тяжелых неврологических нарушений, связанных с энцефалитом. Поражение ЦНС у больных COVID-19 чаще всего предполагает неблагоприятный прогноз заболевания.

Учитывая возможность появления у больных COVID-19 «цитокинового шторма» и выраженной гиперкоагуляции, вплоть до возникновения MA^ тромбозов и ДВС, считаем необходимым для терапии и предупреждения развития тяжелых осложнений у людей пожилого и старческого возраста, а также у молодых пациентов с отягощенным анамнезом, применение иммунокорректора тималина. Многолетними исследованиями нашего коллектива показано, что при заболеваниях органов дыхания, ССС, ЦНС, печени, почек, инфекционной патологии применение курса тима-лина к 5-7-му дню приводит к резкому снижению уровня провоспалительных цитокинов и значительному уменьшению интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Oдновременно с введением тималина полагаем необходимым у категории больных с отягощенным анамнезом, независимо от их состояния, с первых дней поступления в стационар для предотвращения развития тромбозов, ДВС и полиорганной недостаточности вводить нефракционированный гепарин или НМГ, а также дезагреганты. Считаем целесообразным включить эти препараты в арсенал используемых средств, направленных на лечение больных COVID-19.

Конфликт интересов. Aвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИTЕ РAT У РA 1. Qi F., Qian S., Zhang S., Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronavi-ruses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020;526(1):135-40. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044.

Обзоры и лекции

2. Ortega J.T., Serrano M.L., Pujol F.H., Rangel H.R. Role of changes in SARS-CoV-2 spike protein in the interaction with the human ACE2 receptor: An in silico analysis. EXCLI J. 2020;19:410-7. DOI: 10.17179/excli2020-1167.

3. Wang K., Chen W., Zhou Y-S., Lian J-Q., Zhang Z., Du P. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. Bio. Rxiv. The preprint server for biology. 2020;03.14.988345. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345.

4. Yu F., Du L., Ojcius D.M., Pan C., Jiang S. Measures for diagnosing and treating infections by a novelмcoronavirus responsible for a pneumonia outbreak originating in Wuhan, China. Microbes. Infect. 2020;22(2):74-9. DOI: 10.1016/j.micinf.2020.01.003.

5. Liu P., Blet A., Smyth D., Li Н. The science underlying COVID-19: implications for the cardiovascular system. Circulation. 2020. PMID: 32293910. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549.

6. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Yu. et al. Dysregu-lation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020. Published online 2020; Mar 12. DOI: 10.1093/cid/ciaa248.

7. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., Nuovo G., Salvatore S., Harp J. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl. Res. 2020;S1931-5244(20)30070-0. DOI: 10.1016/j. trsl.2020.04.007.

8. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun. Rev. 2020;19(6):102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.

9. Mehta P., McAuley D., Brown M., Sanchez E., Tattersall R., Man-son J. COVID-19: Consider Cytokine Storm Syndromes and Immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)30628-0.

10. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020;e200994. DOI: 10.1001/jamaint-ernmed.2020.0994.

11. Gao Y., Li T., Han M., Li X., Wu D., Xu Yu. et al. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J. Med. Virol. 2020.10.1002/jmv.25770. DOI: 10.1002/ jmv.25770.

12. Zhang W., Zhao Y., Zhang F., Wang Q., Li T., Liu Z. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin. Immunol. 2020;214:108393. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108393.

13. Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Yang M., Wang F. et al. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. Med. Rxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.02.20029975.

14. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30183-5.

15. Neurath M.F. Covid-19 and immunomodulation in IBD. Gut. 2020;69:1335-42. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321269.

16. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., Jammal T. et al. Should We Stimulate or Suppress Immune Responses in COVID-19? Cytokine and Anti-Cytokine Interventions. Autoimmun. Rev. 2020;19(7):102567. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567.

17. Gomez-Arbelaez D., Ibarra-Sanchez G., Garcia-Gutierrez A., Co-manges-Yeboles A., Ansuategui-Vicente M., Gonzalez-Fajardo J.A. COVID-19-related aortic thrombosis: a report of four cases. Ann. Vasc. Surg. 2020. DOI: 10.1016/j.avsg.2020.05.031.

18. Beristain-Covarrubias N., Perez-Toledo M., Thomas M.R., Henderson I.R., Watson S.P., Cunningham A.F. Understanding Infection-Induced Thrombosis: Lessons Learned From Animal Models. Front. Immunol. 2019;10:2569. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02569.

19. Henry B.M., Vikse J., Benoit S., Favaloro E.J., Lippi G. Hyperin-flammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: A novel hypothesis for clinically suspected hy-percoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin. Chim. Acta. 2020;507:167-73. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.027.

20. Li X., Ma X. Acute respiratory failure in COVID-19: is it «typical» ARDS? Version 2. Crit. Care. 2020;24(1):198. DOI: 10.1186/ s13054-020-02911-9.

21. Chung M., Bernheim A., Mei X., Zhang N., Huang M., Zeng X. et al. CT imaging features of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020;295(1):202-7. DOI: 10.1148/radiol.2020200230.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z.J. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe corona-virus disease 2019 patients with coagulopathy. Thromb. Haemost. 2020. DOI: 10.1111/jth.14817.

23. Deng Y., Liu W., Liu K., Fang Y.Y., Shang J., Zhou L. et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavi-rus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin. Med. J. 2020;20(Supl.):32209890. DOI: 10.1097/ CM9.0000000000000824.

24. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020;18(4):844-7.

25. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020;18(5):1020-22. DOI: 10.1111/jth.14821.

26. Lin L., Lu L., Cao W., Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection-a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg. Microbes. Infect. 2020;9(1):727-32. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199.

27. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72,314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-42. DOI:10.1001/jama.2020.2648.

28. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Zhonghua Liux-ingbingxue Zazhi. 2020;41(2):145-51. DOI: 10.3760/ cma.j.is sn.0254-6450.2020.02.003.

29. Driggin E., Madhavan M.V., Bikdeli B., Chuich T., Laracy J., Bion-di-Zoccai G. et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;75(18):2352-71. DOI: 10.1016/j. jacc.2020.03.031.

30. Guzik T.J., Mohiddin S.A., Dimarco A., Patel V., Savvatis K., Marel-li-Berg F.M. et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Car-diovasc. Res. 2020;106. DOI: 10.1093/cvr/cvaa106.

31. Chen N., Zhou M., Dong X. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-13.

32. Liu K., Fang Y.Y., Deng Y., Liu W., Wang M.F., Ma J.P. et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin. Med. J. 2020;133(9):1025-31. DOI: 0.1097/ CM9.0000000000000744.

33. Chen L., Li X., Chen M., Feng Y., Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc. Res. 2020;116(6):1097-100. doi.org/10.1093/cvr/cvaa078.

34. Schmulson M., Davalos M.F., Berumen J. Beware: Gastrointestinal symptoms can be a manifestation of COVID-19. Rev. Gastroenterol. Mex. 2020;S0375-0906(20)30044-6. DOI: 0.1016/j.rg-mx.2020.04.001.

35. Jin X., Lian J.S., Hu J.H., Gao J., Zheng L., Zhang Y.M. et al. Ep-idemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020;69(6):1002-9. DOI: 10.1136/gut-jnl-2020-320926.

36. Smyk W., Janik M.K., Portincasa P., Milkiewicz P., Lammert F., Krawczyk M. COVID-19: focus on the lungs but do not forget the gastrointestinal tract. Eur. J. Clin. Invest. 2020;e13276. DOI: 10.1111/eci.13276.

37. Cheng H., Wang Y., Wang G.Q. Organ-protective effect of an-giotensin-converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19. J. Med. Virol. 2020. DOI: 10.1002/jmv.25785.

38. Xu L., Liu J., Lu M., Yang D., Zheng X.L. Liver injury during highly pathogenic/human coronavirus infections. Liv. Int. 2020;40:998-1004. DOI: 10.1111/liv.14435.

39. Fan C., Li K., Ding Y., Lu W.L., Wang J. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection. Med. Rxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.02.! 2.20022418.

40. Zhang Y., Geng X., Tan Y., Li Q., Xu C., Xu J. et al. New understanding of the damage of SARS-CoV-2 infection outside the respiratory

system. Biomed. Pharmacother. 2020;127:110195. DOI: 10.1016/j. biopha.2020.110195.

41. Ramani A., Müller L., Ostermann P., Gabriel E., Abida-Islam P., Aruljothi M. et al. SARS-CoV-2 targets cortical neurons of 3D human brain organoids and shows neurodegeneration-like effects. Bio. Rxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.106575.

42. Wu Y., Xu X., Chen Z., Duan J., Hashimoto K., Yang L. et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain. Behav. Immun. 2020:S0889-1591(20)30357-3. DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.031.

43. Mao L., Wang M.D., Chen S.H., He Q.W., Chang J., Hong C.D. et al., Neurological manifestations of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. Med. Rxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.02.22.20026500.

44. Werner С., Scullen T., Mathkour M., Zeoli T., Beighley A., Kilgo-re M. et al. Impact of Coronavirus Disease of 2019: Practical Considerations for the Neuroscience Community. World Neurosurg. 2020;139:344-354. DOI: 10.1016/j.wneu.2020.04.222.

45. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020;8:420-22. DOI: 10.1016/ S2213-2600(20)30076-X.

46. Li H., Xue Q., Xu X. Involvement of the Nervous System in SARS-CoV-2 Infection. Neurotox Res. 2020;38(1):1-7. DOI: 10.1007/ s12640-020-00219-8. Epub 2020 May 13.

47. Siedlecki J., Brantl V., Schworm B., Mayer W.J., Gerhardt M., Michalakis S. et al. COVID-19: Ophthalmological Aspects of the SARS-CoV-2 Global Pandemic. Klin. Monbl. Augenheilkd. 2020;237(5):675-80. DOI: 10.1055/a-1164-9381.

48. Fantini J., Scala C.D., Chahinian H., Yahi N. Structural and molecular modeling studies reveal a new mechanism of action of chloro-quine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55(5):105960. DOI: 10.1016/j.ijantim-icag.2020.105960.

49. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: Interleukin-6 receptor antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55(5):105954. DOI: 10.1016/j.ijantimi-cag.2020.105954.

50. Sargiacomo C., Sotgia F., Lisanti M.P. COVID-19 and chronological aging: senolytics and other anti-aging drugs for the treatment or prevention of corona virus infection? Aging (Albany NY). 2020;12(8):6511. DOI: doi.org/10.18632/aging.103001.

51. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., El Jammal T. et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102567. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567.

52. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Экспериментальное и клиническое изучение нового иммунорегулирующего препарата — ти-малина. Военно-медицинский журнал. 1982;5:37-9.

53. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимо-миметики. СПб.: «Наука», 2000.

54. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные геропро-текторы — эпигенетические регуляторы физиологических функций организма. СПб.: Из-во РГПУ им. И.А. Герцена, 2014.

55. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. СПб.: Наука, 1998.

56. Кузник Б.И., Лиханов И.Д., Цепелев В.Л., Сизоненко В.А. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии. Новосибирск: «Наука», 2008.

57. Bonagura V.R., Rosenthal D.W. Infections that cause secondary immune deficiency. Stiehm's Immune Def ciencies. 2020:1035-1058. DOI: 10.1016/B978-0-12-816768-7.00049-1.

REFERENCES

1. Qi F., Qian S., Zhang S., Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronavi-ruses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020;526(1):135-40. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044.

2. Ortega J.T., Serrano M.L., Pujol F.H., Rangel H.R. Role of changes in SARS-CoV-2 spike protein in the interaction with the human ACE2 receptor: An in silico analysis. EXCLI. J. 2020;19:410-7. DOI: 10.17179/excli2020-1167.

3. Wang K., Chen W., Zhou Y-S., Lian J-Q., Zhang Z., Du P. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. Bio. Rxiv. The preprint server for biology. 2020;03.14.988345. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345.

Reviews and lectures

4. Yu F., Du L., Ojcius D.M., Pan C., Jiang S. Measures for diagnosing and treating infections by a novel coronavirus responsible for a pneumonia outbreak originating in Wuhan, China. Microbes. Infect. 2020;22(2):74-9. DOI: 10.1016/j.micinf.2020.01.003.

5. Liu P., Blet A., Smyth D., Li H. The science underlying COVID-19: implications for the cardiovascular system. Circulation. 2020. PMID: 32293910. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549.

6. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Yu. et al. Dysregu-lation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020; Published online 2020; Mar 12. DOI: 10.1093/cid/ciaa248.

7. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., Nuovo G., Salvatore S., Harp J. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl. Res. 2020:S1931-5244(20)30070-0. DOI: 10.1016/j. trsl.2020.04.007.

8. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun. Rev. 2020;19(6):102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.

9. Mehta P., McAuley D., Brown M., Sanchez E., Tattersall R., Man-son J. COVID-19: Consider Cytokine Storm Syndromes and Immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)30628-0.

10. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020:e200994. DOI: 10.1001/jamaint-ernmed.2020.0994.

11. Gao Y., Li T., Han M., Li X., Wu D., Xu Yu. et al. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J. Med. Virol. 2020:10.1002/jmv.25770. DOI: 10.1002/ jmv.25770.

12. Zhang W., Zhao Y., Zhang F., Wang Q., Li T., Liu Z. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin. Immunol. 2020:108393. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108393.