CC BY
75|«1=>'Д1ЖД1Ц КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Осимертиниб и рутинная практика: опыт применения препарата в различных клинических ситуациях при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией в гене EGFR
С.В. Орлов*1, П.Л. Балдин2, Н.В. Дюжева3, А.В. Кречетова4, А.А. Мордовский5, А.Н. Московченко6, Н.Э. Мусаева4, О.В. Романчук7
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан - филиал ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», Набережные Челны, Россия; 3ОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер», Кострома, Россия;
4КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского», Красноярск, Россия; 5БУ Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут, Россия; 6ГБУ РО «Онкологический диспансер», Таганрог, Россия;
7ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия Аннотация
После внедрения новых опций лечения всегда важно увидеть, как результаты регистрационных исследований транслируются в рутинную клиническую практику. Клинические исследования помогают оценить эффективность, безопасность терапии и провести ее объективное сравнение с действующим стандартом лечения. Однако в них невозможно учесть все то многообразие ситуаций, с которыми онкологи сталкиваются в своей ежедневной работе. В настоящее время применение таргетной терапии при наличии определенных генетических нарушений, в частности драйверных мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), является неотъемлемой частью ведения пациентов с распространенным немел-коклеточным раком легкого (НМРЛ). Первые ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) EGFR существенно изменили наши возможности в лечении этой группы пациентов, а сегодня мы уже используем ИТК EGFR III поколения. В обзоре проанализирован опыт применения ИТК EGFR III поколения осимертиниба через призму вопросов, которыми задаются практикующие врачи: оценка эффективности лечения в рутинной практике, ведение сложных категорий пациентов, в частности пациентов с метастазами в кости, головной мозг, пациентов с первично-множественными опухолями, тактика ведения пациентов с учетом пандемии COVID-19 и связанных с этим перерывов в лечении. Обзор литературных источников и международного опыта дополнен клиническими примерами из разных регионов Российской Федерации.
Ключевые слова: метастатический немелкоклеточный рак легкого, мутации гена EGFR, ингибиторы тирозинкиназы, осимертиниб
Для цитирования: Орлов С.В., Балдин П.Л., Дюжева Н.В., Кречетова А.В., Мордовский А.А., Московченко А.Н., Мусаева Н.Э., Романчук О.В. Осимертиниб и рутинная практика: опыт применения препарата в различных клинических ситуациях при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией в гене EGFR. Современная Онкология. 2022;24(1):41-49. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201491
Информация об авторах / Information about the authors
*Орлов Сергей Владимирович - д-р мед. наук, чл.-кор. РАН, вед. науч. сотр. отд. клин. онкологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-6080-8042
Балдин Павел Леонидович - зав. химиотерапевтическим отд-нием ГАУЗ РКОД - филиала ГАУЗ «РКОД МЗ РТ им. проф. М.З. Сигала». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-5987-670Х
Дюжева Наталья Васильевна - зав. дневным стационаром противоопухолевой лекарственной терапии поликлинического отд-ния ОГБУЗ КОД. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-58-43-4635
Кречетова Анастасия Валерьевна - врач-онколог КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-0249-3956
Мордовский Алексей Александрович - врач-онколог окружного онкологического центра БУ «Сургутская окружная клиническая больница». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8220-0027
Московченко Александр Николаевич - зам. гл. врача по мед. части
ГБУ РО «Онкодиспансер». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-4865-6856
Мусаева Наталья Эдуардовна - врач-онколог, зав. отд-нием КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1999-0847
*Sergey V. Orlov - D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS, Leading Res. Officer, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-6080-8042
Pavel L. Baldin - Department Head, Republican Clinical Oncological Dispensary -branch of the Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-5987-670X
Natalia V. Diuzeva - Department Head, Kostroma Oncological Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-58-43-4635
Anastasia V. Krechetova - oncologist, Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncological Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-0249-3956
Aleksey A. Mordovskiy - oncologist, Surgut District Clinical Hospital. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8220-0027
Aleksandr N. Moskovchenko - Deputy Chief doctor, Oncological Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-4865-6856
Natalia E. Musaeva - oncologist, Department Head, Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncological Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1999-0847
CASE REPORT
Osimertinib and routine practice: the experience of the drug application in different clinical situations in case of metastatic non-small cell lung cancer with an EGFR mutation. Case report
Sergey V. Orlov1, Pavel L. Baldin2, Natalia V. Diuzeva3, Anastasia V. Krechetova4, Aleksey A. Mordovskiy5, Aleksandr N. Moskovchenko6, Natalia E. Musaeva4, Olga V. Romanchuk7
1Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia; Republican Clinical Oncological Dispensary, Naberezhnye Chelny, Russia; 3Kostroma Oncological Dispensary, Kostroma, Russia;
4Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncological Dispensary, Krasnoyarsk, Russia; 5Surgut District Clinical Hospital, Surgut, Russia; 6Oncological Dispensary, Taganrog, Russia; 7City Clinical Hospital №40, Moscow, Russia
Abstract
After the introduce of new treatment options is always important to see how the results of the registered studies will be putted into routine clinical practice. Clinical studies help to assess the efficacy and safety of therapy and to conduct the objective comparison of the current standard of treatment. However, it is impossible to take into account all the variety of situations that oncologists can face in their daily work. Nowadays, the use of targeted therapy in the presence of the specific genetic disorders, in particular, driver mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, is an integral part of the management of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). The first EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have significantly changed our possibility of the treatment in this group of patients, and today we are already using the third-generation EGFR TKIs. The review analyzes the experience of using the third-generation EGFR TKIs - osimertinib, through the prism of questions, asking by the practitioners: evaluation of the efficacy of treatment in routine practice, the management of difficult patients, in particular, the patients with bone and brain metastases, the patients with multiple primary tumors, the management tactics of patient taking into account the COVID-19 pandemic and related treatment interruptions. The literature and international experience review is completed by clinical cases from different regions of the Russian Federation.
Keywords: metastatic non-small cell lung cancer, EGFR gene mutations, tyrosine kinase inhibitors, osimertinib For citation: Orlov SV, Baldin PL, Diuzeva NV, Krechetova AV, Mordovskiy AA, Moskovchenko AN, Musaeva NE, Romanchuk OV. Osimertinib and routine practice: the experience of the drug application in different clinical situations in case of metastatic non-small cell lung cancer with an EGFR mutation. Case report. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):41-49. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201491
Введение
Осимертиниб - единственный ингибитор тирозинкиназы (ИТК) рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR), который продемонстрировал преимущество по общей выживаемости [1-9]. Предшествующие поколения препаратов не показали различий по этому показателю как по сравнению с химиотерапией, так и при сравнении между собой [2-9]. Так, прямое сравнительное исследование гефитиниба и афатиниба LUX-Lung 7 не выявило различий в выживаемости между этими препаратами [9]. Только в исследовании FLAURA, несмотря на кроссовер (пациенты в группе ИТК EGFR I поколения могли переходить на осимертиниб при прогрессировании заболевания и наличии мутации T790M) было достигнуто статистически и клинически значимое преимущество по общей выживаемости по сравнению с ИТК EGFR I поколения. Медиана общей выживаемости в группе осимертиниба превысила 3 года, риск смерти снизился на 20% [38,6 vs с 31,8 мес; относительный риск (ОР) 0,799, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64-0,99; />=0,046)] [1]. Это очень важно, поскольку наша основная задача - снижение смертности от злокачественных новообразований (ЗНО).
Безусловно, клинические исследования помогают нам оценить эффективность, безопасность терапии и провести
Информация об авторах / Information about the authors
ее объективное сравнение с действующим стандартом лечения. Однако в клиническом исследовании невозможно учесть все то многообразие ситуаций, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике. К настоящему времени уже накоплен значительный опыт применения осимерти-ниба в рутинной практике, в том числе в России, что позволяет расширить наше представление об ИТК EGFR III поколения, и в связи с этим нам представляется интересным посмотреть на данную опцию лечения через призму практического здравоохранения и тех вопросов, с которыми сталкиваются специалисты-онкологи в своей работе. Вот некоторые из них.
Длительность ответа на лечение и время до отмены таргетной терапии как параметры оценки эффективности в рутинной практике
В рутинной клинической практике, в отличие от рандомизированных клинических исследований, мы реже оперируем понятием выживаемости без прогрессирова-ния (ВБП) и больше обращаем внимание на то, как долго пациент продолжает таргетную терапию. Это связано с тем, что ИТК EGFR не отменяют при бессимптомном прогрессировании, в случае олигопрогрессирования или при появлении очагов в центральной нервной системе
Романчук Ольга Викторовна - зав. химиотерапевтическим отд-нием ЦАОП №7 Olga V. Romanchuk - Department Head, City Clinical Hospital №40.
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40». E-mail: [email protected]; E-mail: [email protected]; ORCID: 000-003-3505-6736
ORCID: 000-003-3505-6736
(ЦНС), а также с потребностью максимально отложить химиотерапию [10-13]. И, безусловно, мы оцениваем ответ на лечение.
Для ИТК EGFR в целом характерна высокая частота ответов на лечение - 60-80% [2-9]. Сам ответ также наступает быстро. Известен так называемый эффект Лазаря, когда у пациентов с тяжелым соматическим статусом быстро происходит улучшение состояния. Согласно опубликованным данным, таких пациентов среди больных распространенным раком легкого немало - 34-50% [14].
Однако очень важен не только сам ответ на лечение, но и то, каким будет его продолжительность. Осимертиниб в рандомизированном клиническом исследовании FLAURA продемонстрировал частоту ответа на лечение 80% у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и мутацией в гене EGFR в 1-й линии терапии. Длительность ответа была в 2 раза больше, чем на ИТК EGFR I поколения, и составила 17,2 мес vs 8,5 мес соответственно [1]. Большей длительности ответов соответствовала и более длительная ВБП. По данным исследования FLAURA, медиана ВБП составила 18,9 мес на осимертинибе и 10,2 мес на ИТК EGFR I поколения (0P=0,46, 95% ДИ 0,37-0,57;^<0,0001) [1].
Недавно были опубликованы результаты исследования FLOWER, изучавшего осимертиниб в рутинной клинической практике. Это исследование интересно тем, что оно было проспективным и многоцентровым. В нем приняли участие 126 пациентов. В этой работе частота ответов на лечение составила 73%, частота контроля над заболеванием (ответы на лечение и стабилизация заболевания) - 96%. Про -должительность ответа в работе не оценивалась, но очень интересно, что медиана ВБП на осимертинибе, так же, как и в регистрационном исследовании, составила 18,9 мес. Медиана времени до отмены лечения оценивалась в качестве первичной конечной точки исследования и составила 25,3 мес. Медиана общей выживаемости на момент публикации результатов исследования достигнута не была [15].
Приведем клинические наблюдения из опыта российских специалистов (табл. 1).
В представленных случаях мы также отмечаем ответы на лечение и видим, что эффект наступает быстро и сохраняется длительное время. Длительность таргетной терапии превышает 12 мес во всех представленных примерах. Интересно, что это пациенты разного возраста, с разной распространенностью заболевания, разного профиля (с метастазами в ЦНС/сочетанным ЗНО другой локализации/с перерывами в терапии). Кроме того, в двух случаях (3 и 4) мы видим высокий уровень PD-Ы-экспрессии. И очень важно, что до начала лечения было также проведено молекулярно-генетическое тестирование и определен статус мутации в гене EGFR. Следует обратить внимание на то, что оба пациента ответили на лечение и ответ сохранялся на момент написания статьи более 20 мес. Результаты исследования FLAURA также подтверждают, что эффективность осимер-тиниба у пациентов с EGFRm-НМРЛ не зависит от уровня экспрессии PD-L1 [16].
B то же время клинические данные указывают на то, что иммунотерапия неэффективна у пациентов с наличием EGFR-мутации, ранее не получавших таргетную терапию [17, 18]. Это, вероятно, связано с тем, что такое генетическое нарушение приводит к сильной иммуносупрессии. Однако, как показало исследование Impower 150, комбинированные режимы химиоиммунотерапии могут оказаться эффективны у пациентов после прогрессирования на таргет-ной терапии. Так, медиана ВБП у пациентов с EGFRm-НМРЛ после прогрессирования на ИТК EGFR при применении комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и платиносодер-жащей химиотерапии составила 9,7 мес [19]. По-видимому, это объясняется тем, что при прогрессировании опухоль становится более гетерогенной, и повышается мутационная нагрузка, а также с тем, что используется не моноиммунотерапия, а комбинация препаратов с различными механизмами действия.
Рис. 1. Пациент 2. Компьютерная томография органов грудной клетки от 06.02.2020 г. (до начала лечения).
Fig. 1. Patient 2. Chest computed tomography, 06.02.2020 (before the beginning of the treatment).
Рис. 2. Пациент 2. Компьютерная томография органов грудной клетки от 07.04.2021 г. (через 1 год после начала терапии осимертинибом). Полный ответ. Fig. 2. Patient 2. Chest computed tomography, 07.04.2021 (one year after the beginning of therapy with osimertinib). Complete response.
Рис. 3. Пациент 2. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография органов
грудной клетки от 23.06.2021 г. Снижение метаболической активности метастаза
в лимфатический узел средостения, регресс опухоли легкого.
Fig. 3. Patient 2. Chest positron emission computed tomography, 23.06.2021.
The reduction of metabolic activity in mediastinal lymph node metastases,
lung tumor regression.
Переносимость лечения
Выше мы отметили, что время на терапии при применении осимертиниба существенно выше по сравнению с ИТК EGFR предыдущих поколений, и потому возросли и наши требования к безопасности и переносимости этого вида лечения.
Исходя из данных исследования FLAURA, можно сделать вывод, что переносимость препарата по крайней мере не уступала хорошо зарекомендовавшим себя ИТК EGFR I поколения. Так, серьезные нежелательные явления (НЯ) встречались в 27% случаев в обеих группах. Частота отмены препарата вследствие НЯ составила 15% при применении осимертиниба в сравнении с 18% при использовании ге-фитиниба/эрлотиниба. Частота перерывов в лечении в связи с НЯ - 29 и 26% соответственно [1].
На наш взгляд, представляется интересным привести данные S. Igawa и соавт. В этой работе были проспективно проанализированы эффективность и безопасность лечения осимертинибом в рутинной практике у 43 пациентов старше 75 лет. Из них 23% на момент начала наблюдения имели статус 2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, шкала оценки общего состояния онкологического пациента). НЯ 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 6 (14%) пациентов, НЯ 4-й степени отмечено не было. Ни одной связанной с лечением смерти не зафиксировано. Частота отмены терапии в связи с развитием НЯ составила 14% [20].
В представленных клинических примерах (табл. 1) мы также видим, что НЯ отмечались лишь у 2 пациентов из 7, были легкой степени тяжести и легко купировались.
Таблица 1. Клинические случаи рака бронхов и легкого из опыта российских специалистов Table 1. Clinical cases of lung cancer according to the experience of Russian specialists
Пациенты 1 2 3 4 5 6 7
Пол Ж М м Ж Ж Ж Ж
Возраст, лет 52 50 60 73 71 62 51
Статус курения - Ранее курил 10 лет по 1 пачке в день (с 2008 г. не курит) - - - - -
Диагноз Периферический рак нижней доли левого легкого T2aN3M1 Ь. Стадия IV, метастатическое поражение обоих легких, головного мозга, грудного отдела позвоночника, надключичных лимфатических узлов справа Периферический рак средней доли правого легкого T4N3M0. Стадия NIC Периферический рак нижней доли левого легкого T4NXM1. Стадия IVa, метастазы в легкое, плевру Рак левого легкого pT2bN1 МО. Стадия ИВ, мтс рецидив - метастазы в лимфатические узлы шеи, надключичные лимфатические узлы слева, множественные метастазы в головной мозг, метастазы в V ребре слева Рак правого легкого TI NOMO. Стадия 1, мтс рецидив -метастазы в легкие, лимфатические узлы средостения, позвоночник Центральный рак верхнедолевого бронха справа, Т1ЫЧ2М1. Стадия IV, метастазы в шейно-над ключичные лимфатические узлы с обеих сторон, забрюшинные лимфатические узлы Периферический рак верхней доли правого легкого TlbNOMIb. Стадия IV, метастазы в плевру и головной мозг
Тип мутации Ех 19 del Ex 19 del Ех 19 del Ех 19 del L858R Ех 19 del ?
Метастазы в ЦНС + - - + - - +
Особенности Симптомные метастазы в головном мозге Отказ от проведения химиолучевой терапии PD-L1 + Экспрессия PD-L1 55% Множественные костные метастазы Перерыв влечении 2 мес в связи с СО VID-19 Светлоклеточный рак почки TI NOMO
Ответ на лечение осимертинибом Частичный ответ Полный ответ (рис. 1-3) Частичный ответ Полный ответ Невозможно оценить, исчезновение очагов в легких, уменьшение размеров и количества костных метастазов Частичный ответ Невозможно оценить ввиду резекции очагов в легком. Единичный метастаз в головном мозге без динамики
Время на терапии осимертинибом, мес 15 22+ 22+ 24+ 27+ 23 16+
Переносимость НЯ не зафиксировано НЯ не зафиксировано НЯ не зафиксировано НЯ не зафиксировано НЯ 1-2-й степени: слабость, головокружение, нарушение вкусовой чувствительности на всех курсах лечения; анемия на первых курсах; ринорея; сухость кожи. Данные симптомы не потребовали коррекции дозы или отмены препарата НЯ 1-й степени: кожные высыпания НЯ не зафиксировано
ь
S X S
m
П Ti
0 m
X
>
01
ь 5 за
Отдельные группы пациентов
Пациенты с метастатическим поражением головного мозга
У больных раком легкого в случае выявления в опухоли мутации в гене БОБК наблюдается более высокая частота метастазов в головном мозге при постановке первичного диагноза в сравнении с пациентами, у которых в опухоли присутствует ген БОБК только дикого типа. Высокая частота метастазов в головном мозге у пациентов с наличием мутации гена БОБК может быть обусловлена и возрастающей вероятностью развития таких метастазов в связи с более длительным периодом жизни на фоне ИТК EGFR [21-24]. Осимертиниб продемонстрировал способность проникать через гематоэнцефалический барьер, в том числе у здоровых добровольцев [25].
Пациентов с метастазами в ЦНС включали и в исследование FLAURA. Частота интракраниального ответа в группе осимертиниба составила 91% vs 68% в группе гефитиниба/ эрлотиниба (для измеримых очагов) [1, 26, 27]. Было показано, что у этой группы пациентов риск прогрессирова-ния в ЦНС при применении осимертиниба снижается вдвое по сравнению с ИТК EGFR I поколения, а доля пациентов с прогрессированием в ЦНС через 1 год после начала лечения составила 8% на осимертинибе и 24% - на гефитинибе/ эрлотинибе [27]. Для афатиниба аналогичный показатель оценивали по объединенным данным исследований программы ЦСХ-Ьи^: кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 1 год после начала лечения составила 24,5% [28].
Важно, что осимертиниб не только позволяет получать ответ на лечение, если метастазы в ЦНС присутствовали на момент начала терапии, но и предотвращает появление таких метастазов в дальнейшем [1, 29]. Именно поэтому применение этого препарата в 1-й линии терапии оправданно как у пациентов с метастазами в ЦНС, так и у пациентов без исходного метастатического поражения головного мозга.
Недавно была опубликована еще одна интересная работа - исследование ODIN-BM. В этом небольшом исследовании пациентам с EGFRm-НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга вводили осимертиниб, меченный изотопом углерода, и проводили позитронно-эмиссион-ное сканирование. Интересно отметить, что максимальная концентрация препарата в ЦНС достигалась в течение 11-42 мин после введения и сохранялась на протяжении 90 мин после достижения максимальной концентрации. Было отмечено значительное уменьшение общего объема
Рис. 4. Пациент 1. Магнитно-резонансная томография: a, c - до начала терапии осимертинибом; b, d - через 2 мес.
Fig. 4. Patient 1. Magnetic resonance imaging: a, c - the beginning of osimertinib therapy; b, d- 2 months after.
опухолевых очагов в головном мозге на 55-95% уже через 3-4 нед после начала лечения осимертинибом [30].
В представленном нами выше клиническом примере 4 (табл. 1) у пациентки полный ответ в головном мозге был отмечен уже на первом контроле - спустя 3 мес после начала терапии и сохранялся в течение всего периода наблюдения - более 24 мес (ответ сохранялся на момент написания статьи). Здесь на себя обращает внимание и возраст пациентки - 73 года.
В клиническом примере 1 у пациентки исходно имелись симптомные метастазы в головной мозг. Также на первом контроле неврологические симптомы исчезли, был достиг-
Рис. 5. Пациент 5. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография: a - от 17.10.19 - до начала лечения; b - снимки на фоне терапии осимертинибом от октября и марта 2021 г. Fig. 5. Patient 5. Single-photon emission computed tomography: a - 17.10.19 - before the beginning of the treatment; b - images against the background of osimertinib therapy, October and March 2021.
Таблица 2. Перечень вопросов для принятия решения о стратегии ведения больных синхронным и метахронным раком Table 2. The list of questions for the strategy for managing patients with synchronous and metachronous cancer
Синхронный рак/метахронный рак, когда оба ЗНО активны
Какое ЗНО более значимо с точки зрения влияния на прогноз? Есть ли какая-то возможность провести радикальное лечение или возможно только паллиативное? Если только паллиативное, у какой из опухолей есть отдаленные метастазы и какова динамика каждой из опухолей (по данным инструментальных методов обследования/опухолевым маркерам)? Какие существуют опции системного лечения?
Стратегия лечения должна фокусироваться на локальной или системной терапии? Можно ли провести радикальное лечение одной из синхронных опухолей и затем последовательно провести лечение второй? Какие могут возникнуть проблемы/осложнения? Например, печеночная недостаточность в случае обширного метастатического поражения Если системное лечение необходимо для, например, двух распространенных ЗНО, есть ли лечение, которое будет эффективно для обоих из них? Если нет, то имеется ли лекарственное взаимодействие между необходимыми лекарственными препаратами, показанными для лечения каждой опухоли (метаболизм через печень, например, цитохром-Р, или влияние на ОТ-интервал)? Возможно, в литературе описан опыт применения комбинации этих препаратов? Будет ли эффективна химиотерапия? Можно ли вести лечение последовательно/ попеременно (например, схема А для ЗНО А в течение 2-3 мес, а затем схема Б для ЗНО Б)?
Могут ли в синхронных опухолях присутствовать одни и те же генетические поломки, что позволит использовать единую стратегию лечения?
Метахронный рак, когда по поводу первично-диагностированной опухоли было проведено радикальное лечение
Можно ли провести радикальное лечение второй опухоли? Какое лечение было проведено для первого ЗНО?
- Хирургическое лечение: если это вторая опухоль в том же органе - можно ли провести еще одну операцию?
- Лучевая терапия: есть ли перекрытие с предыдущим полем облучения? Может ли предшествующая лучевая терапия быть причиной развития второго ЗНО? Какова была лучевая нагрузка на здоровые ткани в ранее облученной зоне? Какова оставшаяся предельно допустимая доза облучения? Возможно ли провести радикальную лучевую терапию
или допустимо использовать только паллиативные режимы/дозы?
- Системная терапия: какая схема применялась? Сколько времени прошло с ее завершения? Какова кумулятивная доза (например, антрациклины)? Есть ли остаточная токсичность (например, нейропатия, миелотоксичность)? Возможно ли, что возникновение второго ЗНО спровоцировано ранее полученным лечением?
Возможны ли какие-то осложнения, исходя из анамнеза пациента?
Существуют ли какие-то канцерогенные факторы риска, которые можно нивелировать? Например, курение, употребление алкоголя, вирусная инфекция
нут частичный ответ (как экстра-, так и интракраниаль-ный; рис. 4). Пациентка продолжала лечение на протяжении 15 мес. Терапия была прервана в связи с установленной новой коронавирусной инфекцией, осложненной двусторонней пневмонией с тяжелым течением, и последующей гибелью пациентки.
Пациенты с костными метастазами
Костные метастазы у пациентов с НМРЛ встречаются в 30-60% случаев. Их появление приводит к ухудшению выживаемости, боли в костях и другим осложнениям (перело -мы, сдавление костного мозга, гиперкальциемия и др.). Рак легкого с мутацией в гене EGFR, вероятно, имеет большую предрасположенность к метастазированию в кости.
ИТК EGFR высокоэффективны у этой группы пациентов и снижают частоту развития соответствующих осложнений. Это связано с блокированием лиганда рецептора-активатора ядерного фактора NF-kB (RANKL), который отвечает за активацию остеокластов, и ингибированием сигнального пути эпидермального фактора роста (EGF) в стромальных клетках кости [31].
В настоящее время не существует сравнительных исследований по эффективности ИТК EGFR различных поколений именно в отношении метастатического поражения костей. Имеется работа, в которой изучали применение осимерти-ниба (+/-бевацизумаб) на мышиных моделях костных метастазов НМРЛ. Осимертиниб (+/-бевацизумаб) приводил к регрессии опухоли и ремоделированию костной ткани [31].
Интересно, что совместное применение ИТК EGFR и бис-фосфонатов потенциально может усиливать эффект терапии. В работе Chang и соавт. на клеточных линиях НМРЛ HCC827 с мутацией в гене EGFR комбинирование гефити-ниба и золедроновой кислоты усиливало регрессию опухоли. В небольшом ретроспективном исследовании Cui и соавт. (n=38) изучали эффективность бисфосфонатов у пациентов с аденокарциномой легкого с наличием мутации в гене EGFR и костными метастазами, получавшими лечение ИТК EGFR. Был показан значительный аддитивный эффект двух групп препаратов на выживаемость после диагностирования метастазов в костях: 28,3 мес на терапии ИТК EGFR + бисфосфонат в сравнении с 22,0 мес в группе, получавшей только ИТК EGFR (p=0,0587). В другой аналогичной работе (n=62) были получены сходные результаты (увеличение ВБП и общей выживаемости в группе пациентов, получавших ИТК EGFR в сочетании с бисфосфонатами, по сравнению с группой, получавшей только ИТК EGFR). Ввиду ретроспективного характера и небольших выборок указанных наблю-
дений в настоящее время можно лишь отметить тренд, однако гипотеза требует дальнейшего подтверждения. Однако в целом это представляется интересным для оценки. Что касается изучения влияния деносумаба на эффективность ИТК EGFR, то такие работы пока не опубликованы [31].
В табл. 1 мы также приводим один из клинических случаев с метастатическим поражением костей (случай 5). Диагноз был впервые поставлен в 2013 г. - аденокарцинома правого легкого, стадия I (ТШ0М0) - проведена верхняя лобэктомия. В сентябре 2019 г. зарегистрирован рецидив заболевания: метастазы в легкие, лимфатические узлы средостения, позвоночник. С октября 2019 г. пациентке был назначен осимертиниб, проводилось лечение деносумабом в течение 9 мес. В сентябре 2020 г. была проведена дистанционная лучевая терапия на область ThXII-LI (СОД=24 Гр). По данным первой контрольной компьютерной томографии после начала терапии осимертинибом - исчезновение очагов в легких, положительная динамика в отношении лимфатических узлов средостения. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии отмечается положительная динамика за счет уменьшения числа, размеров и снижения метаболической активности в ранее выявленных очагах поражения костной системы. Пациентка продолжает терапию осимертинибом уже более 2 лет (рис. 5).
Пациенты с первично-множественными опухолями
Число случаев первично-множественных опухолей (ПМЗО) растет во всем мире. В опубликованном 25-летнем наблюдении в рамках одного центра, содержащем данные о 109 054 пациентах, частота ПМЗО (включает син- и метахронные ПМЗО) составила 1,63%. В этом исследовании показано, что большинство пациентов с ПМЗО были старше, чем пациенты с одним ЗНО. Кроме того, частота ПМЗО была выше у женщин. По результатам этой работы, рак легкого замыкал десятку наиболее частых ЗНО среди случаев первично-множественных опухолей (2,8%) [32].
Согласно данным эпидемиологических исследований разных стран, частота ПМЗО варьирует от 2 до 17%. В целом у пациентов с диагнозом «рак легкого» частота ПМЗО варьирует от 13,4 (Rosso и соавт., 2 919 023 пациента, данные наблюдения недоступны, IACR) до 22% (Sanchez и соавт., 1769 пациентов, период наблюдения - 5-23 года, только пациенты с продолжительностью жизни >3 лет - 12,3%). Интересно, что пациенты с опухолями легкого, диагностированными на ранних стадиях, имеют повышенный риск развития второго ЗНО по сравнению с пациентами без предшествующих ЗНО в анамнезе. Во многих случаях развитие второго ЗНО связано с
курением. Если рак легкого является первым диагностированным ЗНО, частота ПМЗО несколько ниже при аденокарци-номе, чем при плоскоклеточном раке легкого. Наиболее часто второе ЗНО - это также ЗНО легкого, и аденокарцинома - наиболее частый тип вторых ЗНО легкого [33].
Подходы к лечению таких пациентов представляют собой сложную задачу. Этих больных чаще всего исключают из клинических исследований.
ПМЗО обычно разделяют на синхронные и метахронные. В работе A. Vogt и соавт. авторы также предлагают использо -вать такое разделение, и в зависимости от клинической ситуации приводится перечень возможных вопросов для принятия решения о стратегии ведения таких больных, табл. 2 [33].
В базе данных SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results, США) синхронными предложено считать опухоли, которые диагностированы одновременно, или интервал в их диагностике не превышает 2 мес. В случае, если вторая первичная опухоль обнаруживается позднее, такие опухоли считают метахронными. Международное агентство по изучению рака IARC (International Agency for Research on Cancer) предлагает больший интервал - 6 мес [33].
Хочется здесь обсудить опыт из российской клинической практики. В табл. 1 мы представили случай 7. Пациентка заболела COVID-19, при прохождении компьютерной томографии было выявлено очаговое образование верхней доли правого легкого. Диагноз был подтвержден морфологически, обнаружена мутация в гене EGFR. При дообследовании диагностировано метастатическое поражение головного мозга, а также, помимо опухоли легкого, было отмечено образование в левой почке. Пациентке была выполнена верхняя лобэктомия и назначен осимертиниб. Через несколько месяцев после начала лечения по поводу рака легкого с учетом достигнутого контроля заболевания была проведена лапароскопическая резекция левой почки (по данным ги-
стологического заключения - светлоклеточный рак почки ТШ0М0). Терапия осимертинибом продолжается на момент написания статьи уже 16 мес без признаков рецидива обоих заболеваний.
Пациенты с СОУЮ-19
К сожалению, в настоящее время пандемия COVID-19 продолжается, а откладывать лечение онкологических пациентов нельзя. Особенно это актуально для больных раком легкого, поскольку в отсутствие адекватного лечения прогноз заболевания крайне неблагоприятен, и выживаемость пациентов с распространенной стадией не превышает нескольких месяцев. При этом крайне важно оценивать баланс пользы и рисков того или иного вида лечения в каждой клинической ситуации.
В данной работе мы обсуждаем пациентов с распространенным EGFRm-НМРЛ, которым показаны ИТК EGFR. В силу отсутствия миелосупрессивного действия, благоприятного и контролируемого профиля безопасности, а также возможности приема препаратов пациентом на дому все клинические рекомендации по ведению онкологических пациентов с COVID-19 не ограничивают применение таргет-ной терапии, ей отдается предпочтение [34-37]. В случае, если пациент заболел COVID-19, большинство рекомендаций оставляют решение об отмене или продолжении терапии за лечащим врачом. Более подробно такая ситуация описана в китайских клинических рекомендациях по ведению пациентов с диагнозом «рак легкого».
Китай первым столкнулся с COVID-19, и в этой стране зарегистрирована высокая распространенность рака легкого, поэтому опыт коллег представляется интересным. Согласно данным клинических рекомендаций, возможно продолжение таргетной терапии, если она была начата ранее, при COVID-19 легкой и средней тяжести, однако необхо-
П-ООШ2. Ншдунамдноа нншнтоинм
о* rffin притащите юе средство, протшимизы илйпц>. Леюрпкнм фф* Л оболжй Скак Иди пботка, ннрлм гиймгмй обомчяй, il w и
амиерттйа мезилат 47,7 мп чш ответствует оеимершибу 411 нг. Одаа пбмга, i
ржлячт мутацией T79DM в п
ТАГРИССО® - ЕДИНСТВЕННЫЙ ИТК ЕвРР, КОТОРЫЙ ОБЕСПЕЧИВАЕТ
ЦЕННОСТЬ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ЛЮБЫХ СТАДИЯХ НМРЛ, ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО ДЕМОНСТРИРУЯ ЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ1"4:
Надшете фуищи тчеш шелой ста паи. Двпий возраст до 1В лет ¡дмыз oiqraytr); Цием ци
тчюеСТРЗА
ыоващчх»а#Ш1тешдши|4явадав19и1мзанв1н1Швэюо« i тнипш и в пш откши или в шсйодно ффкрц^кш^де-
Йразцатани опукяи wn свобдо 1М*улфуюи*й ДНК опуит, еыдшкшй из плазмы крови в случав йболеван>*1 во времяили после тератнч «ги6ито(Мн тчхаимназы EGFR, Дож. йэишадуемал доза i . иг пдан раз в сули В случае адыкнтнпйтцюп« рммндемаи грвдшмпвьистъ лечежя ссставгаетЗ гада.Те
EGFRm распространенный НМРЛ
38,6 VS 31,8 мес
медиана общей выживаемости
ТАГРИССО® vs гефитиниб/эрлотиниб (р=0,0462)'
Е6Р1?т НМРЛ 1В-1НА стадии после 170 резекции*
80% снижение риска рецидива или смерти
по сравнению с группой наблюдения (ОР 0,20; р<0,001)2
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ТАГРИССО®:3
• Адъювакшая терапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов посте полной резекции опухоли в случае наличия | в опухолевых клетиах мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (ЕСН*) (ех! 9с1е1/1-858ГО. §>
• Первая линия терапии месшо-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия
в опухолевых клетиах мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (Е6П?) (ех19с1е1/1_858Р) у взрослых пациентов. ■ Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене у взрослых пациентов.
1. НатаИдол55, Чх&иШё .), Паа^ил! П. & а!. ОуегаЦштаМ оятеЛий п ЕЕт-пшЬЫа^п^ J MGd.2019; 00Иа105й/Н^М|1а1!13й£2.2 Жи У.Ч-.ТшЬа!». Не ^йаЬ Ояп^нЬ т гап-аша11^Е11 Ьлд апсег. N J Med 2020.
XI: 10.105£/Н^Маа2027П713. Ннпртнция го медн^новну ^нененма ленгрстемнаго [^клгржпШТИССО* ^1синертини6>ЛП-01]и92 от 13 мая 2021 гада. 4. (Шпял е! Вжореяп (Л Свпесг (201Ъ> 511.229В—2502 'В ксследомми МША оцешвалва, аДОлммпь и беилашсть ашнерплмба по фннемю с алацебоу пациента, с ЕБНЪл Н№Л 1В-1ПА пащи пасле полаай реаацм ааушли с ввэмтаной предлестцшцй) адмвгнмЛ шншгерааией.
Л пр-д д 21, яр. 1, л 30.ТШ1: +7 №95)799 Si tt, фане +71495)799 $6 98. Материал цвдвздачен дти спечетсгов здивмцинент 'рабтикв здавоофенент. фарнацевшест* раболиия). Имеются грошвапгоазажя Перед назначаем ознаимлкь, пожалуйста, с полной тструмцей по медцисииу грие-юкв гсщгшиаа цнирата TÄG-R1J-12454. Дата одобрена 01.D2.2n2Z Дзи исгечаия 01.D2.2Q24.
AstraZeneca.
ООО «АстраЗйнека Фармасыотикалз»
Российская Федерация, 123112, Москва, 1 -й Красногвардейский пр-д д. 21, стр. 1
Телефон: +7 (495) 799 56 99. факс +7 (495) 799 56 98
www.astrazeneca.ru
ТАГРИССО'
осимертиниб
димо строго контролировать НЯ, и в случае их появления дифференцировать побочные эффекты на фоне противоопухолевой терапии от симптомов COVID-19. НЯ <3-й степени рекомендуется корректировать удаленно. При тяжелой форме течения COVID-19 терапия отменяется. После выздоровления пациента (отрицательный тест на COVID-19) необходима умеренная отсрочка в приеме тар-гетной терапии (не менее 2 нед) [38]. К сожалению, определить возможное время максимального перерыва может только лечащий врач. В данном случае целесообразно принимать решение на основании данных инструментального обследования: если опухоль по данным компьютерной/ магнитно-резонансной томографии не прогрессирует или это бессимптомное либо олигопрогрессирование, то, вероятно, лечение следует продолжить.
Здесь также хочется привести российский опыт на примере случая 6 (табл. 1). Диагноз рака легкого был поставлен в 2019 г., T1bN2M1. Обнаружена мутация в гене EGFR. Начато лечение осимертинибом. На первом контроле отмечено уменьшение размеров опухолевых очагов. Пациентка получила 12 курсов терапии осимерти-нибом и на 13-м курсе была госпитализирована в связи с COVID-19. По данным компьютерной томографии - картина острой двусторонней полисегментарной интерсти-циальной пневмонии вирусной этиологии с поражением с каждой стороны до 85% легочной ткани. Размеры опухолевого узла - до 1,5 см. Пациентка находилась на искусственной вентиляции легких. Суммарно провела на стационарном лечении в трех лечебных учреждениях около 2 мес, все это время лечения по поводу рака легкого не получала. За это время отрицательной динамики со стороны опухолевых очагов отмечено не было, и терапия была возобновлена. Общее время на терапии осимерти-нибом составило 23 мес.
Заключение
Рандомизированные клинические исследования - золотой стандарт для оценки эффективности и безопасности новых опций лечения. Однако такие группы пациентов, как пожилые больные, пациенты с плохим соматическим статусом, симптомным поражением ЦНС и сопутствующими патологиями, часто исключаются из них или представлены недостаточно широко. Данные из реальной клинической практики позволяют получить дополнительную ценную информацию для всех участников лечебного процесса - пациентов, врачей и регуляторов.
Обобщая данные рандомизированных клинических и наблюдательных исследований, а также клинического опыта, хотелось бы заключить, что применение осимертиниба в качестве терапии 1-й линии позволит каждому пациенту с EGFRm-НМРЛ получить пользу от наиболее эффективного лечения. Важно не откладывать эту опцию в качестве резерва. Многократное воздействие системной терапии при выборе стратегии последовательного применения ИТК EGFR может привести к усилению гетерогенности опухоли и, как следствие, к худшему/менее длительному ответу на лечение в последующих линиях терапии. Следовательно, пациент может получить большее преимущество от наиболее эффективной опции, если ее применять в 1-й, а не последующих линиях. При выборе последовательного подхода также необходимо помнить о том, что он может быть реализован не более чем у 1/3 пациентов, и мы не можем предсказать, у кого именно.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of Interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «АстраЗенека». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.
Funding source. This article was supported by AstraZeneca. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50. DOI:10.1056/NEJ Moa1913662
2. Lee CK, Davies L, Wu Y, et al. Gefitinib or Erlotinib vs Chemotherapy for EGFR Mutation-Positive Lung Cancer: Individual Patient Data Meta-Analysis of Overall Survival. J Natl Cancer Inst. 2017;109(6):1-13. DOI:10.1093/jnci/djw279
3. Wu Y-L, Zhou C, Liam C-K, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26:1883-9. DOI:10.1093/annonc/mdv270
4. Zhou C, Wu Y-L, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015;26:1877-83. DOI:10.1093/annonc/mdv276
5. Fukuoka M, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011;29:2866-74. DOI:10.1200/JCO.2010.33.4235
6. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for
chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol. 2013;24:54-9. DOI:10.1093/annonc/mds214
7. Yoshioka H, Shimokawa M, Seto T, et al. Final overall survival results of WJTOG3405, a randomized phase III trial comparing gefitinib versus cisplatin with docetaxel as the first-line treatment for patients with stage IIIB/IV or postoperative recurrent EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2019; 30(12):1978-84. DOI:10.1093/annonc/mdz399
8. Yang J C-H, Wu Y-L, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16:141-51. DOI:10.1016/S1470-2045(14)71173-8
9. Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28(2):270-7. DOI:10.1093/annonc/mdw611
10. Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv192-237. Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee. Available at: https://www.esmo.org/ content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPGmNSCLC-15SEPT2020.pdf/ Accessed: 24.01.2022. DOI:10.1093/annonc/mdy275
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. V.2.2021. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/ guidelines-detail?category=1&id=1450/ Accessed: 24.01.2022.
12. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s2-1):40-59 [Laktionov KK, Artamonova EV, Breder VV, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu nemelkokletochnogo raka legkogo. Malignant Tumours. 2020;10(3s2-1):40-59 (in Russian)]. D0I:10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-02
13. Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого, 2021. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/30_1/ Ссылка активна на 24.01.2022 [Klinicheskie rekomendatsii. Zlokachestvennoe novoobrazovanie bronkhov i legkogo. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov. ru/recomend/30_1/ Accessed: 24.01.2022 (in Russian)].
14. Lilenbaum RC, Cashy J, Hensing TA, et al. Prevalence of poor performance status in lung cancer patients: implications for research. J Thorac Oncol. 2008;3:125-9. D0I:10.1097/JT0.0b013e3181622c17
15. Lorenzi M, Ferro A, Cecere F, et al. First-Line Osimertinib in Patients with EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Outcome and Safety in the Real World: FLOWER Study. Oncologist. 2021. D0I:10.1002/onco.13951
16. Brown H, Vansteenkiste J, Nakagawa K, et al. Programmed Cell Death Ligand 1 Expression in Untreated EGFR Mutated Advanced NSCLC and Response to Osimertinib Versus Comparator in FLAURA. J Thorac Oncol. 2020;15(1):138-43. DOI:10.1016/j.jtho.2019.09.009
17. Lisberg A, Cummings A, Goldman JW, et al. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naive Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(8):1138-45. DOI:10.1016/j.jtho.2018.03.035
18. Gettinger S, Rizvi NA, Chow LQ, et al. Nivolumab Monotherapy for FirstLine Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2980-7. DOI:10.1200/Jœ.2016.66.9929
19. Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(5):387-401. DOI:10.1016/S2213-2600(19)30084-0
20. Igawa S, Kasajima M, Ono T, et al. A Prospective Observational Study of Osimertinib for Chemo-Naive Elderly Patients with EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Manag Res. 2021;13:8695-705. DOI:10.2147/CMAR.S339891
21. Han G, Bi J, Tan W, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016;7(35):56998-7010. DOI:10.18632/oncotarget.10933
22. Stanic K, Zwitter M, Hitij NT, et al. Brain metastases in lung adenocarcinoma: impact of EGFR mutation status on incidence and survival. Radiol Oncol. 2014;48(2):173-83. DOI:10.2478/raon-2014-0016
23. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2015;88(1):108-11. DOI:10.1016/j.lungcan.2015.01.020
24. Li Y-S, Jiang B-Y, Yang J-J, et al. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations. J Thorac Oncol. 2016;11(11):1962-9. DOI:10.1016/j .jtho.2016.06.029
25. Varrone A, Varnas K, Jucaite A, et al. A PET study in healthy subjects of brain exposure of 11 C-labelled osimertinib - A drug intended for treatment of brain metastases in non-small cell lung cancer. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(4):799-807. DOI:10.1177/0271678X19843776
26. Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Nakagawa K, et al. CNS response to osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKi as first-line therapy in patients
Статья поступила в редакцию / The article received: 01.02.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 15.03.2022
(pts) with EGFR-TKI sensitising mutation (EGFRm)-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): data from the FLAURA study (LBA5). In: European Society of Medical Oncology Asia Congress; 2017 Nov 17-19; Singapore. Abstract 2136. Available at: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/ esmo-asia-2017-congress/CNS-response-to-osimertinib-vs-standard-of-care-SoC-EGFR-TKI-as-first-line-therapy-in-patients-pts-with-EGFR-TKI-sensitising-mutation-EGFRm-positive-advanced-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC-data-from-the-FLAURA-study-LBA5/ Accessed: 24.01.2022.
27. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Chul Cho B, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;JC02018783118. D0I:10.1200/JC0.2018.78.3118
28. Yang J C-H, Wu Y-L, Hirsh V, et al. Competing central nervous system or systemic progression analysis for patients with EGFR mutation-positive NSCLC receiving afatinib in LUX-Lung 3, 6, and 7. In: European Lung Cancer Congress (ELCC); 2018 April 11-14; Geneva, Switzerland. Poster 143PD. Available at: https://www. inoncology.com/sites/default/files/poster/elcc_2018_cns_activity_poster.pdf/ Accessed: 24.01.2022.
29. Wu Y-L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Eng J Med. 2020;383(18):1711-23. D0I:10.1056/NEJMoa2027071
30. Ekman S, Cselenyi Z, Varrone A, et al. A PET and MRI study exploring osimertinib brain exposure and efficacy in EGFRm NSCLC CNS metastases. In: WCLC 2020; 2021 January 28-31; Singapore. Poster P76.72. Available at: https://www.jto.org/article/S1556-0864(21)01171-0/fulltext/ Accessed: 24.01.2022. D0I:10.1016/j.jtho.2021.01.1129
31. Brouns A, Dursun S, Bootsma G, et al. Reporting of Incidence and Outcome of Bone Metastases in Clinical Trials Enrolling Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutated Lung Adenocarcinoma-A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021;13:3144. D0I:10.3390/cancers13133144
32. Tanjak P, Suktitipat B, Vorasan N, et al. Risks and cancer associations of metachronous and synchronous multiple primary cancers: a 25-year retrospective study. BMC Cancer. 2021;21(1):1045. D0I:10.1186/s12885-021-08766-9
33. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2017;2(2):e000172. D0I:10.1136/esmoopen-2017-000172
34. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии по оказанию онкологической помощи в условиях пандемии C0VID-19. Режим доступа: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/C0VID-19/ Ссылка активна на 24.01.2022 [Prakticheskie rekomendatsii Rossiiskogo obshchestva klinicheskoi onkologii po okazaniiu onkologicheskoi pomoshchi v usloviiakh pandemii COVID-19. Available at: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/ COVID-19/ Accessed: 24.01.2022 (in Russian)].
35. NCCN COVID-19 Resources. Available at: https://www.nccn.org/covid-19/ Accessed: 24.03.2022.
36. Cancer patient management during the COVID-19 pandemic. Available at: https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-resource-centre/cancer-patient-management-during-the-covid-19-pandemic/ Accessed: 24.03.2022.
37. ESMO management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: lung cancer. Available at: https://www.esmo.org/guidelines/cancer-patient-management-during-the-covid-19-pandemic/lung-cancer-in-the-covid-19-era/ Accessed: 24.01.2022
38. Lung Cancer Study Group, Chinese Thoracic Society, Chinese Medical Association; Chinese Respiratory Oncology Collaboration Expert recommendations on the management of patients with advanced non-small cell lung cancer during epidemic of coronavirus disease 2019 (Trial version) (in Chinese). Zhonghua Jie He He Hu XiZa Zhi. 2020;43(4):297-301. D0I:10.3760/cma.j.cn112147-20200221-00138
omnidoctor.ru
