19ОШЦОЗОН САРАТОН КАСАЛЛИГИНИНГ КЕЛИБ ЧЩИШИДА
ЭПШТЕЙН -БАРР ВИРУСИНИНГ АХДМИЯТИНИ УРГАНИШ
Зухра Абдукадировна Нуврузова
Тошкент Тиббиёт Академияси профессори
Замира Рахматовна Файзуллаева
Тошкент Тиббиёт Академияси доценти
Багдагул Скендербековна Сейфуллаева
Тошкент Тиббиёт Академияси artelllartelov@gmaiLcom
АННОТАЦИЯ
Дунёда ошкозон саратони касаллиги одамларда энг куп учрайдиган усмалар орасида етакчи уринлардан бирини эгаллайди.Шу нуктаи назардан, ЭБВ билан боFлик ошкозон саратони х,олатларини излаш, ушбу локализациянинг барча усмалари орасида частотасини аниклаш, шунингдек, уларнинг этиопатогенезидаги вируснинг ролини аниклаш хрзирги замон долзарб илмий изланишларидан булиб келмокда.
Калит сузлар: Эпштейн - Барр Вируси; Иммулит; Инфекцион мононуклеоз.
STUDY OF THE IMPORTANCE OF EPSHTEIN-BARR VIRUS IN THE
OCCASION OF GASTROINT CANCER
ABSTRACT
Gastric cancer is one of the most common tumors in humans in the world. In this regard, the search for cases of EBV-associated gastric cancer, the frequency among all tumors of this localization, as well as the role of the virus in their etiopathogenesis is one of the current scientific studies.
Keywords: Epstein - Barr Virus; Immulite; Infection mononucleosis.
КИРИШ
Инсонларда саратон касаллигини пайдо булишида вирусларнинг ролини урганиш онкология сохдсидаги замонавий тадкикотларнинг мухдм
йуналишидир. Турли хил онкоген вируслар орасида герпесвируслар оиласига мансуб булган Эпштейн-Барр вируси (ЭБВ) хамма жойда учрайди ва бутун умр давомида инсон танасида сакланиб колади [26]. Ушбу вирус Африкалик Буркитт лимфомаси (ЛБ), фаркланмаган назофаренгеал саратони (нРНГ), келиб чикиши ноъмалум иммунитет танкислиги булган беморларда В-хужайрали линфомалар пайдо булиши билан боFлик [7]. Одамларда патологик жараёнлар спектри, улар пайдо булишида ЭБВ иштирок этади ва иштироки доимий равишда кенгайиб бормокда. Х,озирги вактда ошкозон эпителия хужайраларининг канцерогенези жараёнида ЭБВ нинг роли туFрисида савол кенг мухокама килинмокда. ЭБВ ва ошкозон саратони (ОС) уртасидаги боFликликнинг бевосита далиллари усимта хужайраларида ЭБВ ЕР1 гени РНК, ЭБНА1 ва ЛМП2 оксиллари каби бир катор вирусли белгиларни аниклаш натижасида олинган. Бундан ташкари, вирус геномини олиб борувчи усимта хужайралари моноклонал эканлиги аникланди. Вирусли белгилар хар кандай морфологик тузилишдаги ошкозон усмаси хужайраларида топилган, аммо купинча интенсив лимфоид пролиферацияси билан ёмон фаркланган шаклларда кузатилган [19.24].
АДАБИЁТЛАР ТА^ЛИЛИ ВА МЕТОДОЛОГИЯ
Дунё ахолисининг деярли 95-100% ЭБВ билан касалланганлигини хисобга олсак, ушбу вирус билан боFлик касалликлар, шу жумладан ошкозон саратони пайдо булиш механизми очик колмокда. Вируснинг бир хил ёки турли хил генетик вариантлари соFлом ва касал одамларда, усма ва морфологик жихатдан "нормал" хужайраларда сакланиб коладими деган савол туFилади. Шу муносабат билан, ЭБВ гени, БНРФ1, яширин мембрана оксилини 1 (ЛМП1) кодловчи курсатгича алохида кизикиш уЙFOтади. Биринчидан, бу 6 та ЭБВ генларидан бири, трансформацион салохиятга эга булган; иккинчидан, ушбу геннинг маълум таркибий кайта тузилиши вируснинг конвертация килиш потенциалининг ошишига ёрдам беради [6.12].
Ошкозон канцерогенези куплаб экологик ва генетик омиллар билан боFлик деб хисобланмокда. Атроф-мухит омиллари орасида Helicobacter pylori инфекцияси асосий хавф омилидир. Аммо ошкозон саратонининг бир кисми Эпштейна-Барр вируси (ЭБВ) инфекцияси билан боFликлигини исботловчи далиллар купаймокда. Cancer genome atlas нинг сунгги тадкикотлари молекуляр таснифни таъминлашга ёрдам беради [8]. Аммо ошкозон меъда шиллик каватида ва диспепсияси, гастрит ва ошкозон яраси касаллиги каби бошка ошкозон
касалликларида ЭБВ инфекциясининг позитивлиги катта даражада урганилмаган [2].
Эпштейна-Барр вируси (ЭБВ) инфекцияси ошкозон саратонининг бир неча турларида аникланган. Олдинги шархлар факат ошкозон саратони тукималарида ЭБВ билан кодланган кичик РНК (EBER) нинг мусбатлигига каратилган, аммо бошка турдаги тадкикотларни комплекс бахолаш зарур эмас. Тадкикотчилар томонидан PubMed маълумотлар базасини мунтазам равишда куриб чикилди. Ошкозон саратони тукималарида ЭБВ нуклеин кислоталарининг мусбатлиги билан саратон касалларининг кушни усимта булмаган тукималарида ёки соFлом одамларнинг усимта булмаган шиллик каватида, меъда-ичак касалликлари билан оFриган беморларда ёки вафот этган одамларда ижобийликни таккослайдиган тадкикотларни куриб чикилди. Шунингдек, антителаларни саратон касаллиги зардобидаги ЭБВ билан солиштирадиган тадкикотлар ва соFлом назорат гурухини куриб чикилган [22].
Жуда кур илмий тадкикот урганилган булиб, бундан 8069 дан ва 1840 таси назорат гурухига киритилган. in situ (ISH) гибридизацииси усули билан аникланган EBER позитивлиги саратон тукималарида (5,0% -17,9% оралотида) худди шу беморларнинг ошкозон шиллик кавати ёки барча назорат гурухларидан олинган биопсияларга караганда анча юкори деб топилган [ 3].
Ошкозон саратони тукималарида EBV-1 ядровий антигенининг (EBNA-1) юкори позитивлиги ошкозон саратони тукималарида ПЦР усулида аникланган, аммо уларнинг аксарияти ISH томонидан тасдикланмаган ёки яллотланиш ва лимфоцитлар инфильтрациясининг OFирлигига мослаштирилмаган. Факатгина 4 та иш ЭБВ га карши антителаларни турли хил антителаларнинг серопозитивлиги буйича катта фарклар билан контроль гурухларда хам синовдан утказилган ва ЭБВ, ошкозон саратони учун серопозитивлик уртасида хеч кандай боFликлик топилмаган. Шундай килиб, тукима ИШ усуллари ЭБВ инфекцияси билан боFликлигини ошкозон саратониниг катъиян тасдиклайди, ПЗР усули бундай боFликликни тасдиклаш доимий булмаган [18.23].
Серологик текширишларни кам микдорда эканлиги янги антителаларнинг йуклиги тулик исботланмаган. Жуда чекланган серологик маълумотлар ва янги антителаларнинг етишмаслиги ошкозон саратонида ЭБВ учун хавфли омилларни аниклаш учун кушимча тадкикотлар талаб этилади [13.17].
Ошкозон саратони дунё буйлаб саратон касаллигидан улимнинг энг куп учраши сабаби учинчи уринда туради, 2012-2014 йилларда бу курсаткич 700 000 дан ошган [14.15].
Гистологик исботланган бирламчи ошкозон аденокарсиномаси булган беморларни уз ичига олган тадкикотлар урганилган [25]. Карциногенездаги потенциал фарклар туфайли меъда лимфомаси, ошкозон лимфоэпителиёмасига ухшаш саратон, ошкозон-ичак стромал шиши, ошкозон колдик саратони ёки ошкозон кардиясининг хужайрали карсиномаси буйича тадкикотлар олиб борилган [11.21].
Ошкозон саратони билан касалланиш даражаси хар хил булган дунёнинг айрим минтакаларида ЭБВ билан боFлик ошкозон саратон шаклларини аниклаш, уларнинг ошкозон неоплазмаларидаги улушини, серологик хусусиятларини аниклаш, шунингдек, батафсил вирусологик, молекуляр биологик ва морфологик тадкикотларни урганиш хозирги замон талаблари хисобланади.
Илмий изланишлар давомида куйидаги вазифаларни хал килиш керак деб топилган,буларга меъда саратонига чалинган беморлардан клиник материаллар архивини яратиш (усимта парчалари булган парафин блоклари, жаррохлик материаллари, кон зардоби).
Дунёнинг бир катор минтакалари ва бошка мамлакатларидан ошкозон саратонига чалинган беморларнинг усма материалларини РНКнинг вирусли маркери сифатида ЭБЕР1 гени ЭБВ дан фойдаланиб, in siti гибридизация (ИСХ) реакциясида вирусли маълумотларнинг мавжудлигини текшириш;
ЭБВ билан боFлик ошкозон саратони холатларининг морфологик тузилишини тахлил килиш;
Ошкозон саратонига чалинган беморлар ва соFлом ташувчилар кон зардобларини ЭБВ литик цикли оксилларига антителлар борлиги ва титрлари учун текшириш;
ЭБВ яширин инфекцияси генларидан бирининг асосий нуклеотид тузилишини аниклаш учун - усимта ва морфологик жихатдан узгармаган ошкозон тукималари, ЭБВ билан боFлик ошкозон саратони билан касалланган беморлар намуналаридан кучайтирилган ЛМП1, натижада пайдо булган ЭБВ ЛМП1 вариантларини субклон килиб, экспрессион векторига утказиш ва уларнинг функционал харакатларини урганиш [10].
ЭБВ ролини урганиш учун полимераза занжири реакцияси ва Гольдман -Витмер коэффициенти урганилган булиб, бунда келтириб чикарадиган далилларни излаш учун полимераза занжири реакциясидан (ПЗР) фойдаланилган. Мультиплексной ПЗР мусбат ЭБВга эга булган иштирокчилар кушимча равишда куйидагилар 1) ЭБВ вирусли юкини (ВЮ) ва 2) ЭБВ GWC ни
аниклаш учун реал вактда ПЗР ёрдамида текширилган истикболли тасаввурлар буйича тадкикотлар олиб борилган [1.4].
МУХОКАМА ВА НАТИЖАЛАР
Натижалар шуни курсатганки, ошкозон саратони билан кетма-кет 106 та беморнинг ун бирида (10,4%) намуна олишда ЭБВ мультиплексияли ПЗР учун синов утказилган ва 7/11 (63,6%) ОИВ билан касалланган. ЭБВ кондан ёки плазмадаги хар доим ВЛдан паст булган 10 та (40%) холатдан факат 4тасида топилган. ЭБВ GWC синовдан утган барча 10 холатларда салбий булган. Ушбу холатларнинг 11тадан 9тасида (81,8%) мукобил, натижада саратоннинг сабаби аникланишига ёрдам берилган [5.20].
Колумбия, Мексика ва Гондурасда чекиш ЭБВ aGC бошланиши билан боFликлик урганилган (мос равишда 48%, 43% ва 46%) [9]. Спиртли ичимликларни истеъмол килиш ва ЭБВ aGC хавфи уртасидаги боFликлик Гондурасда урганилган [25] ва ушбу ассоциациянинг 43% ини ташкил этган. Чекиш, ЭБВ инфекцияси ва ошкозон саратони хавфи уртасидаги боFликлик келажакдаги тадкикотлар учун кизикарли мавзу булиб, ЭБВ aGC хавфи билан боFлик чекишни ва спиртли ичимликларни истеъмол килишни халкаро таккослаш, шу жумладан юкорида айтиб утилган тадкикотлар ЭБВ-мусбат усмалар учун чекиш билан боFликлик кучлирок эканлигини курсатади ( OR = 1,5 [95% ДИ 1.01-2.3]). Спиртли ичимликларни истеъмол килишда нол ассоциация топилган . Ушбу сабабларни яхширок аниклаш учун Америкада кейинги тадкикотлар олиб бориш талаб килинган.
ХУЛОСА ВА ТАКЛИФЛАР
Вирусологик, молекуляр биологик ва клиник ва морфологик тадкикотлар ошкозон саратонининг ЭБВ билан боFлик шакллари (ЭБВ + ошкозон саратони) мавжудлигини курсатди [4].Ретроспектив тадкикотлар натижаларига кура (614 холат), ЭБВ + тухумдон саратони 7,3-15,7% ни ташкил килади. ЭБВ билан боFлик ошкозон саратонининг холатлари: эркаклар орасида (16,8%) аёлларга караганда купрок учрайди (4,5%); асосан каттик усиши (18,0%) ва уртача даражада фаркланадиган тубулали аденокарсинома (15,3%) булган паст даражадаги аденокарсиномага тегишли; [16] камдан-кам холларда ошкозон антрумида локализация килинган (5,5%); 80-100% усимта хужайралари ЭБВ генетик маълумотларини уз ичига олади.
REFERENCES
1. Accardi R, Fathallah I, Gruffat H, Mariggio G, Le Calvez-Kelm F, Voegele C, Bartosch B, Hernandez-Vargas H, McKay J, Sylla BS, Manet E, Tommasino M. Epstein - вирус Барра, трансформирующий белок LMP -1 изменяет экспрессию гена В-клеток, способствуя накоплению онкопротеина DeltaNp73alpha. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003186.
2. Bass AJ. Комплексная молекулярная характеристика аденокарциномы желудка. Природа. 2014; 513: 202-9.
3. Вайс Л.М., Чен Ю.Ю. Гибридизация EBER in situ для вируса Эпштейна-Барра. Методы Мол биол. 2013; 999: 223-30.
4. Галли М.Л., Пулитцер Д.Р., Иган П.А., Шнайдер Б.Г. Инфекция вирусом Эпштейна-Барра является ранним событием в канцерогенезе желудка и не зависит от экспрессии bcl-2 и накопления p53. Hum Pathol. 1996; 27:
5. Галлей М.Л. Геномные анализы аденокарциномы желудка, положительной на вирус Эпштейна-Барра. Exp Mol Med. 2015; 47: e134.
6. Джадд Л. М., Менхениотт Т. Р., Линг Х., Джексон С. Б., Хоулетт М., Каланцис А., Прибе В., Жиро А. С.. Ингибирование пути JAK2 / STAT3 снижает рост рака желудка in vitro и in vivo . PLoS One. 2014; 9: e95993.
7. Iwakiri D, Takada K. Фосфатидилинозитол 3-киназа является детерминантой реакции на активацию вируса Эпштейна -Барра, опосредованную рецептором B-клеточного антигена. J Immunol. 2004; 172: 1561-6.
8. Камарго М.С., Мерфи Г., Корияма С., Пфайффер Р.М., Ким У.Х., Эррера-Гёпферт Р., Корвалан А.Х., Карраскал Э., Абдирад А., Анвар М., Хао З., Каттор Дж., Йошивара-Вакабаяси Э. и др. Детерминанты рака желудка с положительным результатом на вирус Эпштейна -Барра: международный объединенный анализ. Br J Рак. 2011; 105: 38-43.
9. Карраскал Э., Корияма С., Акиба С., Тамайо О, Ито Т., Эйзуру Ю., Гарсия Ф., Сера М., Карраскилла Дж., Пиазуэло М.Б., Флорез Л., Браво Дж. Карцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, Кали, Колумбия. Oncol Rep. 2003; 10: 1059-62.
10. Корвалан А.Х., Динг С., Корияма С., Карраскал Э., Карраскилла Г., Бэкхаус С., Урзуа Л., Аргандона Дж., Пальма М., Эйзуру Ю., Акиба С. Ассоциация отличительного штамма вируса Эпштейна-Барра с раком желудка. Int J Cancer. 2006; 118: 1736-42.
11. Кан Х. Дж., Ли И. С., Пак И. С., Хо В. Дж., Сон Д., Ан Дж. Й., Юк Дж. Х., Ким Б. С.. Биомаркеры EBV-положительного рака желудка: потеря экспрессии
PTEN связана с плохим прогнозом и узловыми метастазами. Энн Сург Онкол. 2016; 23: 3684-3692.
12. Луо Б., Ван И, Ван XF, Лян Х., Ян Л. П., Хуанг Б. Х., Чжао П. Экспрессия генов вируса Эпштейна-Барра в EBV-ассоциированных карциномах желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2005; 11: 629-33.
13. Лю И, Ян В., Пан И, Джи Дж, Лу Зи, Ке Й. Полногеномный анализ вируса Эпштейна-Барра (EBV), выделенного из EBV-ассоциированной карциномы желудка (EBVaGC). Oncotarget. 2015; 7: 4903-14. DOI: 10.18632 / oncotarget.6751.
14. Лопес Л.Ф., Бакки М.М., Эльги-де-Оливейра Д., Занати С.Г., Альваренга М., Бакки К.Э. Инфекция вируса Эпштейна-Барра и рак желудка в штате Сан-Паулу, Бразилия. Braz J Med Biol Res. 2004; 37:
15. Ли Х, Лю С., Ху Дж, Луо Х, Ли Н, М. Боде А, Цао Ю. Регуляция литической реактивации вируса Эпштейна-Барра и его патогенная роль в канцерогенезе. Int J Biol Sci. 2016; 12: 1309-18.
16. Мерфи Г., Пфайфер Р., Камарго М.С., Рабкин С.С. Мета-анализ показывает, что распространенность рака желудка с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барра различается в зависимости от пола и анатомического расположения. Гастроэнтерология. 2009; 137: 824-33.
17. Малик-Сони Н., Фраппье Л. Протеомное профилирование взаимодействий EBNA1-хозяин-белок при латентных и литических вирусных инфекциях Эпштейна-Барра. J Virol. 2012; 86: 6999-7002
18. Маркиц А. Р., Матур А., Эдвардс Р. Х., Рааб-Трауб Н. Экспрессия гена хозяина регулируется двумя типами некодирующих РНК, транскрибируемых из вируса Эпштейна-Барра BamHI. Правая транскрипционная область. J Virol. 2015; 89: 11256-68.
19. Сантпере Г., Дарре Ф., Бланко С., Алками А., Виллослада П., Мар Альба М., Наварро А. Полногеномный анализ геномов вируса Эпштейна-Барра дикого типа, полученных от здоровых людей, участвующих в проекте «1000 геномов». Genome Biol Evol. 2014; 6: 846-60.
20. Sivachandran N, Wang X, Frappier L. Функции белка EBNA1 вируса Эпштейна-Барра в реактивации вируса и литической инфекции. J Virol. 2012; 86: 6146-58
21. Tsao SW, Tsang CM, To KF, Lo KW. Роль вируса Эпштейна-Барра в злокачественных новообразованиях эпителия. J Pathol.2015;235:323-33.
22. Ферлей Дж., Сурджоматарам И., Дикшит Р., Эзер С., Мазерс С., Ребело М., Паркин Д.М., Форман Д., Брей Ф. Заболеваемость и смертность от рака во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136.
23. де Хесус О., Смит П.Р., Спендер Л.К., Эльгета Карстегл С., Ниллер Х.Х., Хуанг Д., Фаррелл П.Дж. Обновленная последовательность ДНК вируса Эпштейна-Барра (EBV) и анализ промотора РНК BART (CST, BARF0) EBV. J Gen Virol. 2003; 84: 1443-50.
24. Шинозаки-Усику А., Кунита А., Фукаяма М. Обновленная информация о вирусе Эпштейна-Барра и раке желудка . Int J Oncol. 2015; 46: 1421-34.
25. Эррера-Гепферт Р., Акиба С., Корияма С., Динг С., Рейес Е., Ито Т., Минаками Ю., Эйзуру Ю. Карцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра: данные о возрастной зависимости среди населения Мексики. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2005; 11: 6096-103
26. Yoshiwara E, Koriyama C, Akiba S, Itoh T, Minakami Y, Chirinos JL, Watanabe J, Takano J, Miyagui J, Hidalgo H, Chacon P, Linares V, Eizuru Y. Карцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра в Лима, Перу. J Exp Clin Cancer Res. 2005; 24: 49-54.
