CC BY
282
Н.Б. ЛАЗАРЕВА, д.м.н., профессор, М.В. ЖУРАВЛЕВА, д.м.н., профессор, Л.Р. ПАНТЕЛЕЕВА, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ОРВИ: РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
С ПОЗИЦИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
В России ежегодно регистрируют более 30 млн заболевших гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями. В этой связи особую актуальность приобретает проблема назначения рациональной фармакотерапии. В последнее время широкое распространение в клинической практике получили комплексные препараты, способные одновременно воздействовать практически на весь симптомокомплекс, характерный для инфекционного поражения дыхательных путей. Это достигается сочетанием в одном препарате нескольких различных по механизму действия, но при этом взаимодополняющих и усиливающих эффекты друг друга лекарственных средств. Наиболее удобны в применении комбинированные препараты, обладающие жаропонижающим, обезболивающим, антигистаминным эффектами.
Ключевые слова:
ОРВИ грипп
клинические проявления рациональная фармакотерапия АнвиМакс Инфлюнет
Большую распространенность в практике врачей первичного звена здравоохранения, в первую очередь участковых терапевтов и участковых педиатров, занимают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), на долю которых приходится более 90% всех инфекционных заболеваний и высокое экономическое бремя для любого государства [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется более 40 млн заболевших. Социальное бремя ОРВИ характеризуется прежде всего высокими непрямыми затратами, такими как затраты за период отсутствия на рабочем месте, экономическими потерями от снижения производительности труда, стоимостью времени отсутствия на рабочем месте членов семьи, ухаживающих за больным (в США экономические потери, обусловленные только временной нетрудоспособностью, оцениваются в 232 млн долл.) [2].
Чрезвычайную актуальность эта проблема имеет и для нашей страны, т. к., по официальным данным, в России каждый год регистрируется от 27,3 до 41,2 млн случаев респираторных инфекций. Именно на это заболевание, имеющее высокий удельный вес в структуре общей заболеваемости, приходится почти 40% дней нетрудоспособности [3]. В этой связи проведение нерациональной фармакотерапии (необоснованное назначение антибио-тикотерапии, коррекция побочных эффектов лекарствен-
ных средств и, как следствие, назначение дополнительных методов обследования и консультаций специалистов и нередко госпитализация пациента) приводит к увеличению экономического бремени заболевания. Практическому врачу чрезвычайно важно с первых дней заболевания назначить пациенту рациональную фармакотерапию, проведение которой позволило бы улучшить клиническое состояние в кратчайшие сроки.
ЭТИОЛОГИЯ ОРВИ
В настоящее время известно более 200 вирусов, вызывающих гриппоподобные заболевания. Информация об удельной частоте выявления тех или иных возбудителей ОРВИ существенно варьирует в зависимости от дизайна исследования, его длительности и сезона, возраста больных, вариантов отбора биологических образцов и методов верификации патогена, а также географической локализации. B результате анализа данных целой серии исследований этиологической структуры ОРВИ, проведенных в разных странах разными группами ученых, установлено, что к наиболее распространенным возбудителям относятся: риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), коро-навирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы (табл. 1) [4].
Вирусы гриппа относятся к ортомиксовирусам, имеют сферическую форму. Внутренняя часть вируса состоит из полимеразного комплекса (PA, PB1, PB2), рибонуклеопро-теида и матриксного протеина. Снаружи вирус покрыт оболочкой с двумя видами поверхностных антигенов -гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA). За счет этих образований происходит прикрепление и внедрение вируса внутрь клетки хозяина. Поверхностные антигены обладают способностью к изменчивости, что обусловливает появление новых штаммов вирусов гриппа.
Наибольшей вариабельностью обладают вирусы гриппа типа А, способные вызывать в короткие сроки эпидемии в масштабах отдельных стран или пандемии гриппа, охватывающие целые континенты. В течение последних 100 лет эпидемии гриппа четыре раза приобретали характер пандемии: в 1918, 1957, 1962 и 2009 гг. Установлено, что ежегодные эпидемии гриппа приводят к росту госпитализации и увеличению смертности, что происходит в основном за счет пациентов из групп риска: детей до 5 лет, беременных, лиц старше 65 лет и пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), сезонные эпидемии гриппа приводят к 200 тыс. госпитализаций в год, а смертность от заболевания составляет 1,4-1,67 на 100 тыс. населения [5].
Пандемия гриппа, начавшаяся в 2009 г., была вызвана вирусом гриппа А (H1N1), обладающим пандемическим потенциалом. В Россию этот вирус пришел позже, и наибольшее число заболевших регистрировалось в 2010-2011, 2015 гг. [6]. Выборочные фармакоэпидемио-логические исследования, проведенные среди 1 462 пациентов, показали, что 84,7% заболевших были лица 18-49 лет. Среди заболевших гриппом беременные пациентки составили 15,8%, пациенты с ожирением (индекс массы тела более 30) - 8,1%. Подавляющее большинство пациентов жаловались на слабость (86,9%), кашель (79,8%), головную боль (59,6%), заложенность носа (50,6%), боль в горле (47,7%), ринорею (43,1%), озноб (42,8%), миалгию (40,3%). По результатам лабораторной диагностики, кроме вирусов гриппа, у заболевших выявлялись также респираторные вирусы негриппозной этиологии. Отягощенный эпидемиологический анамнез или сопутствующее соматическое заболевание имели 2/3 заболевших [7].
Основной профилактической мерой по предотвращению развития эпидемий является массовая вакцинация населения. Вакцины разрабатываются ежегодно с учетом эпидемиологических данных о циркуляции штамма вируса на данной территории. Однако антигенный дрейф вируса гриппа может произойти уже после создания вакцины на текущий год.
Таблица 1. Этиологическая структура ОРВИ
Возбудители Распространенность, %
Риновирусы/энтеровирусы 12-45
Вирусы гриппа 6-4
Вирусы парагриппа 15-30
Респираторно-синцитиальные вирусы 10-30
Коронавирусы 3-13
Метапневмовирусы 1,5-30
Бокавирусы 2-11
Аденовирусы 2-4
В последние годы очень часто встречаются ОРВИ, вызванные несколькими разными возбудителями. По некоторым данным, такие случаи встречаются у 70% заболевших. От больного может выделяться одновременно несколько вирусов, или вирус в сочетании с бактериями, или другие ассоциации. Отмечаются случаи, в которых инфекционное заболевание может быть вызвано одним вирусом, в процессе течения инфекции присоединяется другой вирус, что может привести к более тяжелому клиническому течению болезни. Такие микст-инфекции часто ухудшают самочувствие больного, увеличивают сроки болезни, могут обострять имеющиеся хронические заболевания или способствуют развитию вторичных осложнений [8].
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОРВИ
Особенностью большинства респираторных вирусных инфекций является короткий инкубационный период, бурная репликация вируса, заканчивающаяся в первые 1-3 дня болезни. С небольшой задержкой нарастает выделение интерферонов с последующей выработкой антител. 1дМ при первичной инфекции выделяется на 1-2-й неделе болезни, ^ - со 2-3-й недели, а при повторной инфекции - значительно раньше, часто смягчая клиническую симптоматику. Клинические проявления ОРВИ несколько отстают от начала репликации вируса, обычно они достигают выраженности на 2-3-й день (при гриппе - в 1-й день) [9].
Главным звеном в патогенезе гриппа является поражение микрососудистой системы, возникающее в результате токсического действия вируса. Клинически нарушения микроциркуляции проявляются носовыми кровотечениями, геморрагической сыпью на коже и слизистых, кровоизлияниями во внутренние органы. При гриппе, в отличие от ОРВИ, наиболее выражен интоксикационный синдром. Клинически он характеризуется ознобом или зябкостью, резкой головной болью с локализацией в лобной области и висках, ломотой в мышцах, суставах, неприятными ощущениями при движении глазами или при надавливании на них, светобоязнью, слезотечением, резкой слабостью и вялостью - в первые дни заболевания эти симптомы доминируют над катаральными проявлениями. Головокружение и склонность к обморочным состояниям чаще встречаются у лиц юношеского и старческого возраста, рвота - преимущественно в младшей возрастной группе и при тяжелых формах заболевания у взрослых. У всех больных тяжелой формой нарушается сон, возникает бессонница, иногда - бред.
Уже в первые часы заболевания температура тела может достигать максимальных показателей - 39-40 °С. Снижается температура критически или ускоренным лизисом, продолжительность лихорадки более 5 суток может свидетельствовать о наличии осложнений. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются снижением артериального давления, приглушенностью сердечных тонов с нежным систолическим
шумом на верхушке. Частота сердечных сокращений может соответствовать температуре, однако наиболее характерна относительная брадикардия, которая встречается примерно у 40% больных гриппом. Могут быть отмечены изменения на электрокардиограмме: удлинение интервала РО, снижение или изоэлектричность зубца Т имеют транзиторный характер. Развитие миокардита для гриппа не характерно (он встречается редко, чаще в сочетании с аденовирусной, микоплазменной инфекцией и при бактериальных осложнениях).
Клинические проявления ОРВИ, вызванных разными возбудителями, весьма схожи между собой и отличаются от таковых при гриппе. Поэтому точный диагноз ОРВИ ставится в единичных случаях лабораторной диагностики. Гриппу, в отличие от других ОРВИ, свойственны резко выраженные симптомы интоксикации, в то время как при парагриппе, аденовирусном и риносинцитиальном заболевании - даже при высокой температуре - выраженность интоксикации слабая, а при риновирусной инфекции может отсутствовать вовсе. ОРВИ характеризуются симптомокомплексом поражений респираторного тракта на различных уровнях. Катаральный синдром проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа. При объективном обследовании в первые дни заболевания отмечаются гиперемия и отечность лица, гиперемия шеи, инъекция сосудов склер, влажность глаз, слезотечение, умеренный конъюнктивит. Фарингит и тонзиллит встречаются преимущественно при аденовирусной этиологии заболевания, изолированный ларингит при парагриппе. При поражении ротоглотки отмечается яркая гиперемия слизистой оболочки неба, дужек, задней стенки глотки. У некоторых больных выявляется зернистость мягкого неба, реже - язычка и дужек.
Ринит является постоянным симптомом всех ОРВИ, однако имеет некоторые особенности при каждом из них: при гриппе умеренный, при парагриппе сопровождается выраженной отечностью слизистой оболочки носа, затрудненным дыханием и серозно-слизистым отделяемым; при аденовирусной инфекции за счет экс-судативного компонента ринит проявляется еще большей отечностью слизистой с выраженной заложенностью носовых ходов и обильным отделяемым. Кроме этого, аденовирусная инфекция часто сопровождается развитием конъюнктивита, чаще одностороннего, лимфоаденопа-тии, увеличением печени.
Наиболее типичным признаком катарального синдрома является трахеобронхит. При аускультации (при отсутствии осложнений) дыхание везикулярное с жестким оттенком, иногда выслушиваются единичные сухие хрипы. На рентгенограммах визуализируется усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, что ошибочно может диагностироваться как пневмония. Клинически выраженные бронхиты и пневмонии развиваются при присоединении бактериальной инфекции, что в значительной мере обусловливает длительность и тяжесть заболевания. Пневмонии являются самым частым и нередко тяжелым осложнением гриппа и
ОРВИ, возникающим на 3-4-й день болезни на фоне активной вирусной инфекции. Гриппозная пневмония обладает рядом специфических черт, обусловленных повреждающим действием на клетки свободных радикалов кислорода, нарушениями микроциркуляции, гемостаза, сурфактантной системы. Все это приводит к развитию отека легочной ткани. Рентгенологическая картина характеризуется очаговыми крупнофокусными затемнениями неоднородной структуры, полисегментарными или долевыми, нередко с вовлечением плевры. Особую опасность пневмонии представляют для пожилых пациентов, а также людей с сопутствующими хроническими заболеваниями. При появлении у больного на фоне картины выраженной интоксикации локальной боли в груди, одышки, цианоза необходима немедленная госпитализация больного.
В зависимости от уровня интоксикации и выраженности катарального синдрома грипп и другие ОРВИ могут протекать в легкой (60-65%), среднетяжелой (30-35%), тяжелой и тяжелой формах (3-5%). При тяжелом течении заболевания поражение центральной нервной системы может сопровождаться явлениями менингизма.
РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОРВИ
Учитывая частоту и тяжесть возможных осложнений ОРВИ, опасных в любом возрасте, становится очевидной необходимость своевременного и комплексного лечения этого заболевания. Поскольку репликация вируса идет наиболее активно в первые сутки заболевания, воздействовать на нее оказывается возможным только при начале лечения в 1-2-й дни клинических проявлений, применение противовирусных препаратов позднее вторых суток от начала симптомов практически не дает эффекта. В практической жизни выжидательная тактика в начале клинических проявлений ОРВИ (реже гриппа) делает практически невозможной этиотропную терапию [10]. В повседневной клинической практике акцент в лечении ОРВИ делается на применении симптоматических лекарственных средств, направленных на ликвидацию основных проявлений заболевания. В качестве симптоматической терапии используются несколько классов лекарственных средств: жаропонижающие, обезболивающие, антигистаминные, витамины [11]. Разнообразие симптомов ОРВИ определяет обширность списка симптоматических средств. Назначение каждого из них по отдельности оборачивается неудобством для пациента, наталкивается на психологический барьер, снижает приверженность к лечению и в конечном итоге замедляет процесс выздоровления. Одним из решений данной проблемы явилось создание комбинированных лекарственных средств, позволяющих воздействовать на основные симптомы вирусной инфекции. Кроме удобства применения, комбинированные препараты обладают более низкой стоимостью, чем набор различных лекарственных средств.
Рецептура большинства комбинированных препаратов стандартная, позволяющая за счет наличия анальгети-
ков и антипиретиков купировать гипертермию, болевой синдром, посредством системного деконгестанта нередко в сочетании с антигистаминным препаратом справляться с насморком; функции патогенетического средства чаще всего выполняет аскорбиновая кислота. Основными требованиями, предъявляемыми к мультисимптомному средству, являются [12]:
■ наличие в структуре активных ингредиентов из различных фармакологических групп и не более одного активного вещества из каждой фармакологической группы, применяемых для купирования симптомов ОРВИ;
■ каждый активный ингредиент должен присутствовать в эффективной и безопасной концентрации;
■ препарат должен использоваться только при наличии нескольких симптомов одновременно;
■ выбор препарата основывается на соответствии конкретных симптомов инфекции наличию активных веществ в его составе.
Одним из примеров препаратов в группе комбинированных ЛС является АнвиМакс. Состав препарата включает парацетамол (360 мг), аскорбиновую кислоту (300 мг), кальция глюконат (100 мг), римантадина гидрохлорид (50 мг), рутозидатригидрат (20 мг в пересчете на рутозид), лоратадин (3 мг). С учетом состава препарат может применяться в качестве противовирусного и симптоматического лечения простудных заболеваний, гриппа и ОРВИ, сопровождающихся повышением температуры, болями в мышцах, головной болью, ознобом.
Лихорадка, головная боль и миалгии при ОРВИ требуют применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые наряду с жаропонижающим действием обладают анальгетическим эффектом. Парацетамол, входящий в состав препарата, применяется на протяжении нескольких десятилетий. С 1963 г. после включения в Британскую фармакопею парацетамол широко используется в медицинской практике в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства. В настоящее время в Европе и Северной Америке потребляется до 24 млрд таблеток парацетамола ежегодно [6, 7]. Препарат не обладает противовоспалительным эффектом и относится к группе анальгетиков-антипиретиков, т. е. к препаратам, способным эффективно бороться с болью и лихорадкой любого происхождения. Выраженное анальгетическое действие препарата связано с его способностью накапливаться в центральной нервной системе, головном и спинном мозге и уменьшать образование простагландинов за счет ингибирова-ния фермента циклооксигеназы (ЦОГ), контролирующего образование простагландинов из арахидоновой кислоты. Отсутствие ингибирующего эффекта в отношении ЦОГ-1 определяет незначительные риски ульцерогенно-го действия и диспепсии, что было показано в исследовании PAIN у пациентов с ОРВИ. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и других групп НПВП, парацетамол не провоцирует бронхоспастические реакции, не оказывает значимого повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и может применяться даже пациентами с язвенной болезнью. В отличие от метамизола пара-
цетамол не обладает гепатотоксическим действием и не имеет таких побочных эффектов, как агранулоцитоз, апластическая анемия. Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике. Его безопасность для беременных женщин подтверждена результатами исследования ALSPAC, включившего 12 104 пациентки [13].
Препарат АнвиМакс содержит лоратадин, способный купировать проявления ринореи без побочного седатив-ного эффекта, присущего антигистаминным препаратам более ранних поколений. В состав препарата также входит аскорбиновая кислота. Она стимулирует выработку эндогенного интерферона, нормализует процессы пере-кисного окисления липидов, укрепляет сосудистую стенку, уменьшая ее проницаемость, и восполняет повышенную во время болезни потребность организма в аскорбиновой кислоте. Рутозид является ангиопротектором, уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку.
Поскольку репликация вируса идет наиболее активно в первые сутки заболевания, воздействовать на нее оказывается возможным только при начале лечения в 1-2-й дни клинических проявлений, применение противовирусных препаратов позднее вторых суток от начала симптомов практически не дает эффекта
Также заслуживает внимания комбинированный препарат Инфлюнет (основные фармакологические эффекты комбинированных ЛС, предназначенных для лечения ОРВИ, приведены в таблице 2). С целью купирования ринореи в состав комбинированного средства входит селективный а1-адреномиметик фенилэфрин, оказывающий сосудосуживающее действие. В дозе 10 мг (стандартная дозировка в комбинированном средстве) фенилэфрин вызывает освобождение заложенных носовых ходов у больных с ринитом. В препарате Инфлюнет, благодаря наличию янтарной кислоты, дозировка фени-лэфрина снижена вдвое до 5 мг без потери эффективности. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, способствует нормальной проницаемости капилляров, свертываемости крови, регенерации тканей, играет положительную роль в развитии иммунных реакций организма; рутозид является ангиопротектором, уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку. Янтарная кислота в сочетании с аскорбиновой кислотой и рутозидом формирует антиок-сидантный комплекс, стимулирующий физиологические и биохимические восстановительные процессы. Янтарная кислота совместно с аскорбиновой кислотой оказывает оптимизирующее влияние на метаболические процессы, что позволяет снижать дозировки парацетамола и фени-лэфрина без потери их эффективности. Теоретически это означает, что риск развития побочных эффектов также снижается.
Таблица 2. Фармакологические эффекты монокомпонентов, входящих в состав комбинированных ЛС, предназначен-
ных для лечения ОРВИ
Анвимакс: действующие вещества (лек. форма порошок) Инфлюнет: действующие вещества (лек. форма порошок)
НПВС: Жаропонижающее, обезболивающее действие
парацетамол 360 мг парацетамол 350 мг
Аскорбиновая кислота участвует в окислительно-восстановительных процессах, повышает адаптационные способности организма и сопротивляемость инфекциям, способствует процессам регенерации
аскорбиновая кислота 300 мг аскорбиновая кислота 300 мг
Рутозид: ангиопротекторное действие. Уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку
рутозид 20 мг рутозид 20 мг
кальция глюконата моногидрат источник ионов кальция, предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обуславливающих геморрагические процессы при гриппе и ОРВИ 100 мг янтарная кислота усиливает биохимические и физиологические восстановительные процессы. Обладает гепатопротекторным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. Активирует энергетические процессы в митохондриях, нормализует проницаемость клеточных мембран 120 мг
лоратадин блокатор гистаминовых Н1-рецепторов, предупреждает развитие отека тканей, связанного с высвобождением гистамина 3 мг фенилэфрина гидрохлорид стимулирует постсинаптические а-адренорецепторы, уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, восстанавливает свободное дыхание 5 мг
римантадина гидрохлорид обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А 50 мг
ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Известно, что применение комбинированных препаратов характеризуется меньшими затратами, чем терапия отдельными лекарственными средствами. Зайцевым и соавт. (2015) проведен анализ клинической и экономической эффективности применения комбинированных лекарственных препаратов для симптоматической терапии ОРВИ. Результаты исследования демонстрируют более высокую экономическую целесообразность терапии ОРВИ с использованием комбинированного препарата Инфлюнет по сравнению с альтернативным лечением. В частности, лечение комбинированным препаратом Инфлюнет позволяет сократить сроки лечения до 4,5 ± 0,5
против 5,6 ± 1,2 сут. в группе пациентов, использовавших комбинацию монопрепаратов. Проведение симптоматической фармакотерапии без использования комбинированных ЛС характеризовалось значительно более высокой частотой нежелательных явлений (20, 6 против 8,5% в группе Инфлюнет).
Таким образом, в повседневной практике с целью симптоматического лечения ОРВИ оптимальным представляется использование комбинированных препаратов, обладающих жаропонижающим, обезболивающим, противо-отечным и ангиопротекторным эффектами. Применение комбинированных ЛС сопровождается меньшим числом нежелательных явлений, чем использование «набора» монокомпонентных препаратов, и экономически более целесообразно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы гриппозной инфекции). Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии. Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. СПб.: Роза мира, 2008.
2. Sullivan KM, Monto AS, Longini IM. Estimates of the US health impact of influenza. Am I PublicHealth, 1993, 83: 1712-1716.
3. По данным отчетов Федерального государственного учреждения здравоохранения «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотреб-надзора РФ». Availableat: http://www.fcgsen.ru/.
4. Turner R. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Annals of allergy, asthma and immunology, 1997, 78: 531-539.
Hayden F, Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. Reviewsin Medicalvirology, 1992, 2: 89-96. Киселёв О.И., Деева Э.Г., Сологуб Т.В., Цветкова В.В. Рекомендации по лечению и профилактике гриппа у взрослых. ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. СПб., 2014, 4. Селькова Е.П. Актуальные вопросы симптоматического и патогенетического лечения острых респираторных вирусных инфекций. Справочник поликлинического врача, 2013, 01: 9-13 Селькова Е.П. Новые технологии в профилактике и лечении острой респираторной вирусной инфекции. Consilium medicum. Педиатрия. 2007, 1: 66-68.
Wong K, Campitelli MA, Stukel TA, Kwong JC. Estimating influenza vaccine effectiveness in
community-dwelling elderly patients using the instrumental variable analysis method. Arch Intern Med, 2012, 172: 484-491.
10. Таточенко В.К. Этиотропная и симптоматическая терапия острых респираторно-вирусных инфекций. Педиатрическая фармакология. 2008, 5, 5, 101-105
11. Рыкова С.М. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций: взгляд клинического фармаколога. ConsiliumMedicum, 2012, 3: 26-30.
12. Lowenstein S, Parrino T. Management of the Common Cold. Advances in Internal Medicine. 1987, 32: 207-34.
13. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Гуревич К.Г Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе. РМЖ, 2004, 12(2): 80.
7.
