CC BY
433
С.К. ЗЫРЯНОВ 1, д.м.н., профессор, Ю.Б. БЕЛОУСОВ 1, д.м.н., профессор, А.В. КАМАЕВ 2, Г.Г. КРИВОБОРОДОВ 1, д.м.н., профессор 1 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 2 Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва
ОРИГИНАЛЬНЫЙ И ГЕНЕРИЧЕСКИЕ
ТАМСУЛОЗИНЫ:
ЕСТЬ ЛИ РАЗНИЦА? *
Антагонисты а1-адренорецепторов (а-адреноблокаторы) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), вызванными доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ; СНМП/ ДГПЖ). На основании анализа исходов лечения эти лекарственные средства были признаны препаратами выбора для терапии ДГПЖ Американской урологической ассоциацией [1].
Ключевые слова: а-адреноблокаторы, тамсулозин, Омник, фармацевтическая эквивалентность
Многие непрямые сравнения между плацебо-контро-лируемыми исследованиями так же, как и не столь многочисленные прямые сравнительные исследования, продемонстрировали одинаковую селективность а-адреноблокаторов при использовании адекватных дозировок [2]. С другой стороны, различные а-адреноблокаторы отличаются по переносимости. а1а-селективный а-адрено-блокатор тамсулозин пациенты переносят лучше, чем другие а-адреноблокаторы без подтиповой селективности, например доксазозин или теразозин [3]. Теразозин и доксазозин являются неселективными блокаторами а1-адренорецеп-торов, в связи с чем их применение сопровождается развитием большого количества неблагоприятных побочных реакций, прежде всего гипотензии. Их назначение требует титрования дозы для снижения риска развития указанных осложнений [4, 5]. Тамсулозин отличается от других а1-адрено-блокаторов селективностью воздействия на а1а- и аы-адренорецепторы, что снижает вероятность изменения тонуса сосудов и риск развития гипотензии.
Оценке безопасности применения а1-адреноблокаторов был посвящен метаанализ, в основу которого были положены данные 29 рандомизированных клинических исследований [6]. Установлено, что применение теразозина, доксазози-на и альфузозина статистически достоверно повышает риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо в 1,66-3,71 раза. В группе пациентов, получавших тамсулозин, статистически достоверного повышения риска развития сердечно-сосудистых событий зафиксировано не было.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные по оценке клинической эффективности и безопасности применения а1-адреноблокаторов позволяют заключить, что препаратом выбора для лечения пациентов с АПЖ является тамсулозин.
* Статья была опубликована в журнале «Урология», 2013, №5.
Исходя из вышеизложенного, становится понятен интерес фармацевтических компаний - производителей генери-ков к производству воспроизведенных тамсулозинов. По данным Государственного реестра лекарственных средств РФ на 26.07.2013, в нашей стране зарегистрировано 15 генери-ков тамсулозина [7]. В связи с этим основной вопрос, который волнует любого практического врача, - все ли зарегистрированные препараты тамсулозина эквивалентны между собой и насколько воспроизведенные препараты могут быть взаимозаменяемыми с оригинальным препаратом тамсуло-зина Омник?
■ Имеющиеся на сегодняшний день данные по оценке клинической эффективности и безопасности применения а1-адреноблокаторов позволяют заключить, что препаратом выбора для лечения пациентов с АПЖ является тамсулозин
Вопрос далеко не праздный, если учитывать тот факт, что препараты-генерики зачастую значительно дешевле оригинального и их применение при условии терапевтической эквивалентности оригинальному препарату могло бы привести к снижению затрат системы здравоохранения.
Согласно современной концепции ВОЗ, препараты-гене-рики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с доступной ценой препарата. Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективности лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента. По данным исследований ВОЗ, 10-20% лекарственных препаратов генериков, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их производства произведены в развивающихся странах азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит
особенно остро. Это обусловлено удешевленным технологическим процессом синтеза и производства, не соответствующим правилам надлежащей производственной практики (GMP), и использованием более дешевых и менее очищенных химических веществ и субстанций [8]. При изготовлении генериков в этих странах используются модифицированные методы синтеза, которые могут приводить к образованию токсичных примесей, продуктов деградации и т. д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Очевидно, что, для того чтобы воспользоваться экономическим преимуществом генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности брендам, необходима действенная система контроля их качества и внедрение в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.
К сожалению, как показывают проведенные ранее исследования, присутствующие на фармацевтическом рынке гене-рики тамсулозина далеко не в полной мере соответствуют свойствам оригинального препарата. Так, в работе Д.Ю. Пушкаря и соавт. [9] оценивали уроселективность оригинального препарата тамсулозина Омник (ЗАО «Астеллас Фарма») и его генерических аналогов (Гиперпрост, Ревокарин, Тамсулон-ФС и Фокусин), т. к. именно уроселективность определяет клиническую эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с АПЖ Фаза 1 этого исследования состояла в экспериментальной сравнительной оценке уроселективности оригинального препарата и его генерических аналогов. В фазе 2 сравнивали способность тестируемых образцов там-сулозина вытеснять меченый празозин из комплекса с а1-адренорецепторами биоптатов пациентов (был использован биопсийный материал 25 пациентов с АПЖ). Цель этой фазы исследования заключалась в том, чтобы оценить параметры специфического связывания лигандов а-адрено-рецепторов биоптатов простаты пациентов с АПЖ с оригинальным препаратом тамсулозина Омник и генерических препаратов тамсулозина. По результатам фазы 1 было установлено, что оригинальный и генерические тамсулозины обладают разной степенью тропности к рецепторам. В зависимости от избирательной связывающей активности исследованные лекарственные препараты расположились следующим образом: Омник > Тамсулон-ФС > Гиперпрост > Ревокарин > Фокусин.
Полученные данные свидетельствовали о возможных различиях фармакологической эффективности тестируемых препаратов тамсулозина в условиях in vivo, что в дальнейшем было подтверждено в клинической части работы. Результаты проведенного исследования позволили его авторам сделать вывод о том, что максимальная избирательная связывающая способность во всех исследуемых группах была у оригинального препарата Омник. Выявленные различия во многом могут быть объяснены отличием фармацевтических свойств генерических тамсулозинов, например использованием при их производстве субстанции активного вещества более низкого качества, наличием примесей и продуктов деградации, более низкой растворимостью лекарственной формы и т. д.
Целью нашего исследования стала оценка фармацевтической эквивалентности оригинального тамсулозина Омник и его генерических аналогов, присутствующих на фармацевтическом рынке РФ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве исследуемых препаратов были выбраны 3 гене-рических препарата, присутствующих на фармацевтическом рынке России (Г1, Г2, Г3), известных производителей: Фокусин, Профлосин, Тамсулозин-Тева.
Оценку фармакохимических свойств сравниваемых препаратов проводили в соответствии с требованиями нормативной документации на оригинальный препарат Омник (П N013915/01-210508), что абсолютно допустимо, поскольку только такое сравнение позволяет сделать вывод о действительной фармацевтической эквивалентности сравниваемых генериков оригинальному препарату.
Фармакохимический анализ был проведен по следующим параметрам: подлинность, средняя масса содержимого капсул и ее однородность, однородность дозирования, количественное определение, растворение, посторонние примеси.
■ Применение генерического препарата
вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективности лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента
РЕЗУЛЬТАТЫ
По показателям подлинности, средней массе содержимого капсул, однородности дозирования и количественному определению различий между исследуемыми препаратами выявлено не было.
Растворение. Определение проводилось по фармакопее США 23 или по фармакопее Европы 2000 в приборе с лопастной мешалкой со специальным проволочным приспособлением, препятствующим всплыванию капсул. Количество там-сулозина, перешедшего в среду растворения, определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
По требованиям НД за 2 ч растворения в среду растворения (рН = 1,2) должно перейти не менее 12% и не более 39% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке; за 3 ч растворения в среду растворения (рН = 7,2) должно перейти не менее 44% и не более 70% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке; за 5 ч растворения в среду растворения (рН = 7,2) должно перейти не менее 70% тамсулозина от количества, заявленного на этикетке.
Результаты проведенных исследований представлены в таблицах 1-4.
Как видно из представленных данных, препарат Омник успешно прошел тест растворения и соответствует тре-
Таблица 1. Результаты испытания по растворению капсул и высвобождению тамсулозина (в %) из препарата Омник
Емкость для растворения Время растворения
2 ч 3 ч 5 ч
1 30,7 59,5 83,3
2 27,9 55,8 88
3 27 59,5 84,4
4 27,9 58,6 87,1
5 29,8 59,5 88,9
6 28,8 57,7 88
Среднее арифметическое 28,7 58,4 86,6
Стандартное отклонение 1,37 1,48 2,24
Коэффициент вариабельности, % 4,8 2,5 2,6
Таблица 2. Результаты испытания по растворению капсул и высвобождению тамсулозина (в %) из препарата Фокусин
Емкость для растворения Время растворения
2 ч 3 ч 5 ч
1 2,8 52,1 79,1
2 3,7 51,2 81
3 2,8 49 79,3
4 1,9 51,1 83,7
5 4,7 50,2 82,8
6 3,7 50,2 81
Среднее арифметическое 3,3 50,6 81,2
Стандартное отклонение 0,98 1,07 1,84
Коэффициент вариабельности, % 30 2,1 2,3
бованиям НД. Для препаратов Фокусин, Профлосин, Тамсулозин-Тева получены низкие показатели высвобождения на первой контрольной точке через 2 ч от начала испытания.
В соответствии с методическими рекомендациями Минздрава по проведению качественных исследований кинетики растворения ЛС величина стандартного отклонения значения высвобождения активного вещества для первой точки измерения не должна превышать 20%, для остальных измерений - 10%. У препаратов Фокусин, Профлосин, Тамсу-лозин-Тева эти значения для первой временной точки 2 ч находятся в интервале от 21,4 до 30%.
Посторонние примеси. В соответствии с требованиями НД содержание примеси И2 должно быть не более 0,2%, примеси И5 - не более 0,2%, примеси И6 - не более 0,2%, примеси И8 - не более 0,5%, содержание каждой неизвестной примеси - не более 0,2%, суммарное количество всех посторонних примесей не должно превышать 1,5%.
Определение примесей проводили методом ВЭЖХ (табл. 5).
Препарат Профлосин не соответствует нормам по количественному содержанию отдельной неизвестной примеси, т. к. при его фармакохимическом анализе были обнаружены 2 неизвестные посторонние примеси, при этом содержание одной из них составило 0,5%.
■ Чтобы воспользоваться экономическим преимуществом генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности брендам, необходима действенная система
контроля их качества и внедрение в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами
ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование фармацевтической эквивалентности является важным этапом в комплексной оценке свойств генери-ческих препаратов. Доказательство подлинности активного вещества позволяет надеяться на сходные фармакодинами-ческие эффекты при применении генерика; однородность дозирования и равенство средних масс изучаемых лекарственных форм может свидетельствовать о воспроизводимости получаемых в клинике эффектов и равной степени их выраженности. Однако на эффективность препаратов влияет не только количество активного вещества, присутствующее в лекарственной форме, но и его способность высвобождаться из нее для попадания в системный кровоток. Таким образом,
Таблица 3. Результаты испытания по растворению капсул и высвобождению тамсулозина (в %) из препарата Тамсулозин-Тева
Емкость для растворения Время растворения
2 ч 3 ч 5 ч
1 4,7 47,2 77,9
2 6,5 46,7 79,2
3 4,6 49,6 77,5
4 3,7 50,7 77,7
5 5,6 50,4 79,9
6 6,5 47,6 77,4
Среднее арифметическое 5,3 48,7 78,3
Стандартное отклонение 1,13 1,74 1,03
Коэффициент вариабельности, % 21,4 3,6 1,3
Таблица 4. Результаты испытания по растворению капсул и высвобождению тамсулозина (в %) из препарата Профлосин
Емкость для растворения Время растворения
2 ч 3 ч 5 ч
1 1,9 51,2 80
2 2,8 53,9 79,1
3 1,8 51,2 76,3
4 3,7 58,6 83,9
5 2,8 53,9 79,1
6 2,8 51,2 75,4
Среднее арифметическое 2,6 53,3 78,9
Стандартное отклонение 0,7 2,89 3
Коэффициент вариабельности, % 26,6 5,4 3,8
Когда поход в туалет может стать ночным кошмаром
С® -
ютаблв™
«да»*"
ПмиииОкас— ™
ТгояеИ»
Омни* Оик
—»
Омни к Окас
тамсулозин
Заряд силы на следующий день
* в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Омник Окас Представительство компании «Астеллас фарма Юроп Б. В.» (Нидерланды) г. Москва. 109147. Россия, Москва, ул. Марксистская, д. 1 б. Тел. +7(495) 737-07-55. Факс +7(495) 737-07-53.
а81е11а5
Свет, ведущий к жизни
ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА
Омник® Окас® для лечения СНМП/ДГПЖ*
Таблица 5. Результаты определения количественного содержания примесей в исследованных препаратах
Препарат Название примеси Суммарное, количество всех посторонних примесей
R2 R5 R6 R8 Суммарное содержание неизвестных примесей
Омник - 0,12 - - 0,11 0,23
Фокусин 0,1 0,13 - - 0,2 0,43
Тамсулозин-Тева - 0,1 - - 0,1 0,2
Профлосин - 0,1 - - 0,62 0,72
растворимость лекарственной формы зачастую является параметром, определяющим степень биодоступности ЛС в данной лекарственной форме.
Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что генерические препараты тамсулозина отличаются по показателю растворимость от оригинального препарата. Можно предположить, что более низкое высвобождение ЛС в начале теста растворения означает более позднее начало их действия. И в то же время более резкое нарастание концентрации в последующем может сопровождаться развитием неблагоприятных побочных реакций, в частности связанных с влиянием на тонус сосудов.
Существует целый ряд моментов в производстве ЛС, внесение изменений в которые приводит к изменению качества конечного продукта. Причиной снижения качества препарата может служить изменение методов синтеза (различная
степень дисперсности, наличие стереоизомеров, токсичных примесей, продуктов деградации и т. д.). К сожалению, фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции.
Выявленные в нашем исследовании различия в качестве одного из генериков, связанные с повышенным содержанием примесей, могут на практике обернуться большей частотой развития неблагоприятных побочных реакций, а также появлением побочных эффектов, не описанных при применении оригинального препарата.
■ На эффективность препаратов влияет не
только количество активного вещества, присутствующее в лекарственной форме, но и его способность высвобождаться из нее для попадания в системный кровоток. Растворимость лекарственной формы зачастую является параметром, определяющим степень биодоступности ЛС в данной лекарственной форме
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что изученные генерические препараты тамсулозина не могут быть в полной мере признаны фармацевтически эквивалентными оригинальному препарату. ьл
ЛИТЕРАТУРА
1. Roehrborn CG, Mc Connel J, Barry MJ et al. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hypertrophy. AUA website: http://www.auanet.org/content/guidelines-and- quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-management/prefacejoc.pdf.
2. Milani S, Djavan B. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest updated on al-adrenoceptor antagonists. BJUInt., 2005, 95 (Suppl. 4): 29-36.
3. van Dijk MM, de la Rosette JJMCH, Michel MC. Tamsulosin - modifi ed-release and oral-controlled absorption system formulation in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Therapy, 2006, 3: 237-246.
4. McConell ID, Roeborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazozine, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of bening prostatic hyperplasia. N Engl. J. Med., 2003, 349: 2387-98.
5. Lepor H. Long-term efficacy and safety of terazosin in patients with bening prostatic hyperplasia. Terazosin Research Group. Urology, 1995, 45: 406-13.
6. Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to bening prostatic hyperplasia. Int. J. Clin. Pract, 2008, 62 (10): 1547-1559.
7. www.grls.rosminzdrav.ru
8. Division of Drug Management and Policies. Summary of Counterfeit Drug Database as of April 1999 [unpublished manuscript]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999.
9. Пушкарь Д.Ю., Белоусов Ю.Б., Раснер П.И., Духанин А.С., Манешина О.А. Исследование степени уроселективности препарата Омник (тамсулозин) и его генерических аналогов. Consilium medicum, 2009, 7: 3-6.
