Оригинальное лекарственное средство: первый опыт клинического применения (i фаза). Современные требования Текст научной статьи по специальности «Прочие медицинские науки»

МАРКЕТИНГ и МЕНЕДЖМЕНТ. ПРАКТИКА

ремщццм ”1ь 51

А.Ю.САВЧЕНКО, К.СДАВЫДОВА, Г.В.РАМЕНСКАЯ, В.Г.КУКЕС,

Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, Москва

Оригинальное лекарственное средство:

КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

( ФАЗА). СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

Продолжая тему, затронутую в предыдущем номере, хочется уделить особое внимание международным требованиям к клиническим центрам, на базе которых проводятся исследования I фазы.

Ключевые слова: клинические исследования, безопасность лекарств, международные требования, проверка оборудования

Я ВЦ ey words: cli n continuat on internat A.Y. SAVCH gy departmen RIAL. MODE

K I o T nical trials, drug safety, international requirements, equipment check. ion of the topic of clinical trials discussed in the previous issue, the authors focus ional requirements to clinical centers which conduct Phase I trials. [ENKO, K.S. DAVYDOVA, G.V. RAMENSKAYA, V.G. KUKES, Clinical pharmacol-it, Beliy Mokh nursery farm, Moscow. ORIGINAL DRUG: PHASE I CLINICAL RN REQUIREMENTS.

ный мировой опыт, т.к. соответствие

ПЕРВЫЙ опыт

Итак, вы желаете продолжить карьеру в качестве медицинского советника и обладаете всеми навыками, опытом и знаниями, которые требуются от кандидатов на данную позицию. Что дальше? Я бы порекомендовал задать себе десять вопросов, которые приведены ниже и вытекают из того, что обсуждалось ранее, чтобы определить, для вас ли роль медицинского советника или нет:

1. Привлекает ли вас работа на переднем крае науки?

2. Получаете ли вы удовольствие от анализа и интерпретации научных публикаций?

3. Нравится ли вам работать в творческой, зачастую непредсказуемой и сложной для планирования атмосфере?

4. Получаете ли вы удовольствие от «мозговых штурмов», дискуссий и научных споров?

5. Умеете ли вы убеждать?

6. Нравится ли вам выступать с презентациями?

7. Любите ли вы путешествовать?

8. Можете ли вы работать в автономном режиме/независимо?

9. Можете ли вы работать вне офиса (в дороге, из дома)?

10. Нравится ли вам учиться?

Если вы ответили «да» на все вопросы выше, ваша дорога лежит в медицинский отдел фармацевтической компании, к роли медицинского советника!

Ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Albert E., Sass C. A Survey of Medical Science Liaisons. Pharmaceutical Executive; October 1, 2006. http://pharmexec.findphar-ma.com/pharmexec/article/artideDetaiLjsp?i d=378063&pageID=1&sk=&date=

2. Широкова И. Кадровый рынок остается соискательским. Ремедиум, 2011; 7: 26-32

3. Albert E. The Medical Science Liaison:

An A to Z Guide. AuthorHouse; 2007.

4. Morgan D.K., et al. History and evolution of field-based medical programs. Drug information journal, 2000; 4: 1049—1052.

5. Медицинский советник. http://plane-tahr.ru/publication/3166

6. Медицинский советник: задачи, навыки, ступени роста. http://pharmpersonal.ru/arti-cles/meditsinskii_sovetnik_zadachi_navyki_st upeni_rosta_121_23.htm

Все нетерапевтические исследования лекарственных средств (ЛС) с участием здоровых добровольцев или пациентов называются исследованиями I фазы и к ним предъявляются особые требования [4]. В России для проведения клинических исследований необходимо иметь свидетельство об аккредитации медицинской организации на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения. Для проведения исследований с целью установления безопасности лекарственных препаратов и (или) переносимости их здоровыми добровольцами обязательным условием является наличие стационара и реанимационного отделения или отделения интенсивной терапии.

Целесообразно при проведении исследований I фазы учитывать значитель-

международным требованиям позволит проводить качественные клинические исследования, например:

4 отвечать местным требованиям к планировке, охране и здоровью труда;

« быть легкодоступными для служб спасения;

4 иметь отделения неотложной помощи, такие как блок интенсивной терапии или реанимационное отделение, а также иметь возможность оказания адекватной медицинской помощи в экстренных случаях;

« располагать дверными проемами, коридорами и лифтами, достаточно широкими для свободного перемещения пациента на каталке;

+ быть подключенными к необходимым коммунальным службам, в т.ч. аварийному источнику освещения и питания, а также иметь сборник опасных медицинских отходов.

Оснащение клинической базы для проведения I фазы должно иметь помещение достаточной площади для того вида исследования, которое в нем проводится. Клиническое, фармацевтическое, административное отделения, лаборатория, туалеты и столовые должны быть отделены друг от друга. Кроме того, должны быть выделены специальные лабораторные зоны, например дальние кабинеты, где проводится работа с биообразцами, химическими соединениями и биологически опасными материалами, и чистые зоны, максимально свободные от таких материалов. Даже в тех помещениях, где субъекты исследования (добровольцы) могут сдавать образцы крови и другие жидкости организма, а также есть и спать, персонал исследования должен принимать все меры, чтобы разделять лабораторные и чистые зоны.

В большинстве исследований требуются: 4 реанимационное оборудование;

Ф инструменты для проведения медицинского обследования;

Ф аппаратура для наблюдения за основными функциональными показателями;

Ф электрокардиографы;

Ф оборудование для обработки биологических образцов;

Ф холодильные и морозильные установки для хранения биологических образцов;

4 центральная система наблюдения для непрерывного мониторинга таких показателей, как ЧСС, артериальное давление, ЭКГ, температура и пульсовая оксиметрия;

Ф сигнализация, уведомляющая персонал даже в нерабочие часы помещений об отклонении от допустимых пределов температуры холодильных, морозильных установок или камер хранения материалов клинического исследования;

4 синхронизированные часы, по которым согласованы процедуры во всем отделении;

Ф во многих исследованиях требуется специальная техника для мониториро-вания таких показателей, как 24-часовая ЭКГ в амбулаторных условиях, функции легких и когнитивные функции. В целом, чем лучше оборудовано отделение для проведения исследова-

ний, тем более широкий спектр исследований может провести исследователь;

Ф компьютеры;

Ф расходные материалы.

Койки для субъектов исследования должны отвечать следующим требованиям:

Ф они должны быть на роликах, предусматривать настройку по высоте и наклону и быть индивидуально пронумерованы для каждого субъекта исследования;

Ф между ними должно оставаться достаточное пространство для беспрепятственного перемещения медицинской аппаратуры;

Ф они должны иметь шторки или ширму, защищающие субъекта от внимания посторонних;

Ф иметь запирающиеся ящики/тумбочки для вещей субъектов;

Ф иметь надкроватные столики или подносы для пациентов, прикованных к постели;

Ф не быть загроможденными мебелью или посторонними вещами. Желательно предусмотреть в отделении, где проводится исследование, реанимационную каталку с оборудованием и медикаментами, которые можно быстро переместить к субъекту в случае экстренной ситуации. Перед каждым исследованием и после каждого применения необходимо проводить проверку оборудования и расходных материалов с регистрацией результатов проверки. Основные принадлежности на каталке должны включать:

Ф дефибриллятор с ЭКГ-монитором (с питанием как от электросети, так и от батарей);

Ф аспиратор;

Ф кислородный баллон и расходомер кислорода;

Ф ротоглоточный воздуховод и дыхательную маску;

Ф саморасправляющийся дыхательный мешок;

Ф ларингоскоп и эндотрахеальные трубки или ларингеальную маску, либо другой инструмент, вводимый через рот для устранения нарушения дыхания;

Ф расходные материалы, такие как внутривенные канюли и наборы для ин-фузии жидкостей;

Ф препараты для неотложной терапии. Персонал, участвующий в исследовании, должен иметь возможность:

Ф обращаться к врачам медицинского учреждения в ходе всего исследования; Ф позвонить в любое время «дежурному» врачу по больнице;

Ф позвонить в любое время медицинскому монитору спонсора;

Ф направить отчет о серьезных нежелательных явлениях;

Ф воспользоваться кодом рандомизации в случае развития у субъекта тяжелого нежелательного явления;

Ф в экстренной ситуации у субъекта вызвать помощь посредством системы оповещения;

Ф непрерывно наблюдать за такими функциональными показателями, как ЭКГ и пульсовая оксиметрия;

Ф иметь четкий инструктаж и/или процедуру действий в случае наиболее распространенных неотложных ситуаций, например глубокого обморока, гипотонии, анафилактического и кардиопульмонального шока;

Ф иметь четко отлаженную процедуру перевода субъекта из отделения в больницу [1].

Сотрудник исследования должен всегда видеть субъекта, лежащего в постели, сидящего на койке или находящегося рядом с ней. В большинстве исследований I фазы субъекты изучаются не индивидуально, а в группах. Точки обзора группы пациентов должны быть сокращены до минимума.

Добровольцы, находящиеся в стационаре, должны быть обеспечены питанием, приготовленным в отделении или сторонней компанией. Время приема пищи и тип питания зависят от протокола исследования. Некоторые исследования требуют участия диетолога и назначения специальной диеты, например слабосоленой или с высоким содержанием жиров.

Специально для субъектов исследования должно быть предусмотрено достаточное количество туалетов, раковин, ванных комнат или душевых. Персонал исследования должен иметь возможность открыть в экстренной ситуации любую запертую дверь, а также ограничивать доступ к туалетам, занятым субъектами исследования, для забора анализов мочи или кала.

ОРИГИНАЛЬНОЕ ЛС: ПЕРВЫЙ ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ (I ФАЗА)

ремщццм 53

Добровольцы, находящиеся в стационаре, должны иметь доступ к местам отдыха, в которых есть удобные сидячие места, телевизор, видеоплеер, доступ к интернету, настольные игры, газеты, журналы, книги. Все места отдыха должны быть в поле зрения сотрудников исследования или под их наблюдением. Для добровольцев, которые должны оставаться в отделениях во время I фазы, необходимо предусмотреть некую форму установления личности, например браслет с номером добровольца и кодом исследования. Кроме того, личность субъекта проверяется до выполнения таких процедур, как забор образцов крови, получение исследуемого препарата или запись информации в индивидуальной регистрационной карте. На всех образцах и результатах следует указывать номер или штрих-код субъекта.

Один из трудоемких этапов проведения исследования I фазы — набор добровольцев. Отбор субъектов исследования (добровольцев), заинтересованных в участии в исследованиях I фазы, возможен только при условии, что имеется разрешение на проведение исследования уполномоченного федерального органа, одобрения локального этического комитета. Привлечение к участию в исследовании потенциальных субъектов исследования возможно путем размещения объявления в газете или журнале либо объявлений в учреждениях, например университете или больнице, на радио, по телевизору, в интернете, но текст объявления должен быть обязательно одобрен локальным этическим комитетом.

Чаще в исследованиях I фазы участвуют мужчины, но участие женщин также разрешено при условии выполнения некоторых требований:

4 исследования репродуктивной токсичности завершены и результаты не препятствуют проведению клинических исследований [3], либо существует веская причина не проводить исследования репродуктивной токсичности;

4 менструальный цикл и тесты на беременность показывают отсутствие беременности;

4 нет риска возникновения беременности во время исследования и в течение определенного времени после его завершения;

4 женщина предупреждена о возможных рисках для развития ребенка в случае беременности;

4 с необходимой частотой во время исследования проводятся тесты на беременность.

Пока не исключена возможность влияния исследуемого препарата, женщины, применяющие гормональные контра-цептивны, должны использовать альтернативный метод контрацепции. Исследования I фазы могут проводиться с участием пациентов, например:

4 пациентам, чувствующим себя хорошо, но имеющим хроническое, стабильное заболевание, такое как астма, сенная лихорадка, диабет 2 типа или гипертония, можно назначать однократные дозы или короткие курсы исследуемого препарата, от которых они не получат терапевтической пользы. Такие исследования, особенно если в них используется стимулирующий препарат, могут помочь решить, начинать ли исследования с более широким охватом пациентов с целевым заболеванием;

4 чтобы оценить фармакокинетику цитотоксичных препаратов для лечения злокачественных опухолей;

4 как правило, исследования фармакокинетики препарата с пациентами с разной степенью поражения почек или нарушения функции печени проводятся при необходимости рекомендовать пересмотр дозы для таких пациентов. Такие исследования затруднены из-за медленного набора пациентов и этических опасений. По этой причине они обычно проводятся на позднем этапе разработки препаратов. Еще одним из условий участия в исследовании становится возможность связи с участковым врачом или врачом общей практики потенциального участника исследования. В некоторых исследованиях участие добровольцев, у которых нет такого врача или которые не дают необходимого разрешения, очень нежелательно. Наличие разрешения на подобный контакт в первую очередь необходим для минимизации риска причинения вреда добровольцу, т.к. врач-исследователь может проинформировать его об участии его пациента в исследовании и задать следующие вопросы:

4 страдает или страдал субъект интересующими заболеваниями;

4 принимает или принимал в недавнее время какие-либо препараты;

4 принимал ли он недавно участие в другом клиническом исследовании. Независимо от наличия ответа врача, именно исследователь несет ответственность за проверку пригодности субъектов к участию в исследовании до того, как разрешить им принять участие. Исследователь должен оценивать состояние здоровья субъектов на протяжении всего исследования и исключать любых субъектов, чье здоровье находится под угрозой. К процедурам, которые должны быть предусмотрены в протоколе, относятся:

4 вопросы к субъектам о нежелательных явлениях;

4 медицинские обследования;

4 измерение функциональных показателей, таких как ЧСС и артериальное давление;

4 текущие тесты на безопасность по крови и моче;

4 непрерывное наблюдение таких показателей, как ЭКГ и пульсовая оксиме-трия;

4 специальные тесты в исследовании, например исследования функции легких.

Продолжению наблюдения подлежат следующие субъекты:

4 все субъекты после последнего приема препарата в течение определенного промежутка времени в зависимости от препарата и протокола исследования;

4 субъекты с нежелательными явлениями, в т.ч. клинически значимыми отклонениями в лабораторных показателях, до их разрешения или появления однозначных признаков разрешения;

4 субъекты, которые покидают исследование или исключаются из него, как если бы они завершили исследование до конца, при условии их согласия. Многие исследования требуют определенных усилий от субъектов и сопряжены с длительными периодами пребывания в отделении, частыми визитами в центр, многократными процедурами забора мочи и крови и другими процедурами, связанными с дискомфортом, а также с ограничениями в образе жизни. Поэтому уместно оплачивать субъ-

ектам — здоровым добровольцам и пациентам, решившим участвовать в исследованиях I фазы, не только понесенные ими расходы [2]. Размер оплаты должен отражать продолжительность пребывания в отделении, количество и длительность визитов, степень ограничений в образе жизни, а также характер и степень причиненных неудобств и дискомфорта. При оплате следует ориентироваться на минимальную оплату труда, при этом за процедуры, требующие большей тщательности со стороны пациента или причиняющие большее неудобство, вознаграждение должно быть увеличено [2]. Размер оплаты ни в коем случае не должен определяться степенью риска. Субъектам, которые покидают исследование или которых исключают (даже по медицинским соображениям), в мировой практике не обязательно выплачивают всю сумму. Исследователь принимает решение о размере выплаты в зависимости от обстоятельств. Сумма компенсации может быть уменьшена, если субъект не выполняет требования протокола, или увеличена, если поправка в протокол

предусматривает дополнительные тесты либо визиты. В случае приостановки исследования или его отмены компенсация может быть выплачена за то, что добровольцы выделили время для участия в исследовании. Оплату также получают дублеры, которые готовы заменить людей, покидающих исследование или исключенных из него до первого приема препарата.

Хотелось бы обратить внимание на то, что в мировой практике исследователи могут в любое время набирать и выполнять отбор субъектов в общую группу добровольцев, заинтересованных в участии в исследованиях I фазы, при условии, что независимый (локальный) этический комитет выдал письменное одобрение общего протокола и субъекты подписали письменное согласие. При

этом исследователи не могут начать отбор в отдельное исследование, не получив письменного разрешения федерального уполномоченного органа и локального этического комитета. Если исследователь получил одобрение независимого (локального) этического комитета на общий набор и отбор, с согласия спонсора он может перевести субъектов и их данные из общей группы в конкретное исследование, но только при условии, что есть разрешение федерального уполномоченного органа на проведение данного клинического исследования и одобрение независимого этического комитета. Пока субъекты не переведены, исследователи не могут выполнять процедуры, не предусмотренные протоколом общего набора и отбора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Resuscitation Council (UK). Guidelines, 2005.

2. Research on healthy volunteers. J Roy Coll Physicians 1986; 20.

3. Guidance on reproductive toxicology: CPMP/ICH/386/95.

4. The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations. May 2004. SI 2004, No. 1031. Amendments: Aug 2006. SI 2006, No. 1928 and Dec 2006. SI 2006, No 2984.