CC BY
45
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК 614.272
Corresponding Author: Khalimova Alina Azatovna - Assistant Professor of the Department of Economics and Management, Saint Petersburg State Chemical- Pharmaceutical University, Saint Petersburg
E-mail: alina.khalimova@pharminnotech.com
©Khalimova A.A., Kovalenko A.V., Paramonov G.V. - 2022
Received: 07.05.2022 | Accepted: 19.05.2022
Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-81-87
"organs-on-a-chip": evaluation of application perspectives in the pharmaceutical industry
Khalimova А.А., Kovalenko A. V., Paramonov G. V.
St. Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University, St. Petersburg, Russian Federation
«органы-на-чипе»: оценка перспектив использования в фармацевтической отрасли
Халимова А.А., Коваленко А.В., Парамонов Г.В.
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Abstract. This article is dedicated to organ-on-chip, the possibility of its application in preclinical research (PR) and perspectives of this application. Organ-on-Chip is a system that combines 3D cell culture and microfluidic systems technologies. It's a model of a human organ on which real processes of the body can be simulated. Already at the stage of PR chip-based research methods should give a realistic picture of application of the drug under development. As of today, the following types of organs-on-a-chip are known: lung-on-a-chip, liver-on-a-chip, heart-on-a-chip, and human-on-a-chip. The technology differs, but there are certain common features - a microarchitecture of human organs is created on a plastic plate (polydimethylsiloxane, polystyrene, polycarbonate, etc.) by lithography or layer-by-layer printing and sensors are implanted. The tubules or wells are then populated with live cells of human tissues (liver, intestines, lungs, heart, etc.), which remain viable for about one month. When multi-component chips are created, cells from different organs create a matrix and begin to interact as in a living organism, which allows the simulation of organs much more accurately than 2D-cultures of cells. It is too early to talk about full-fledged replacement of animals with chips in PR, but from ethical and practical points of view this technology will help bring drug development to a new level. To date, the following companies offer their developments on the market: the German company TissUse (HUMIMIC), the American company Emulate (Zoe-CM2™) and the British biotechnology company Kirkstall Ltd (Quasi Vivo®).
Key words: organ-on-a-chip, human body simulation, preclinical studies, drug development, drug testing.
Аннотация. Статья исследует возможности и перспективы применения органов-на-чипе в доклинических исследованиях (ДКИ). Орган-на-чипе -система, объединяющая в себе технологию 3D-культуры клеток и микрофлюидных систем, и представляющая собой макет органа человека, на котором возможно моделирование реальных процессов в организме. Методы исследования, основанные на чипах, в перспективе могут уже на этапе ДКИ давать реалистичную картину применения лекарственного средства в человеческом организме. На сегодняшний день существуют следующие виды органов-на-чипе: легкое-на-чипе, печень-на-чипе, сердце-на-чипе и человек-на-чипе. Технологии создания отличаются, но есть определенные общие черты. На пластиковой пластине (из полидиметилсилоксана, полистирола, поликарбоната или др.) путем литографии или послойной печати создается микроархитектура органов человека и вживляются датчики. Затем канальца или лунки заселяются живыми клетками тканей человека (печени, кишечника, легких, сердца и др.), которые остаются жизнеспособными около одного месяца. При создании многокомпонентных чипов клетки различных органов создают матрикс и начинают взаимодействовать, как в живом организме, что позволяет моделировать органы намного точнее, чем 2D-культуры клеток. Говорить о полноценной замене животных чипами в ДКИ пока рано, но с этической и практической точек зрения данная технология поможет вывести разработку лекарств на новый уровень. На сегодняшний день свои разработки на рынке предлагают следующие компании: немецкая компания TissUse (HUMIMIC), американская компания Emulate (Zoe-CM2™) и британская биотехнологическая компания Kirkstall Ltd (Quasi Vivo®).
Ключевые слова: органы-на-чипе, имитация человеческого организма, доклинические исследования, разработка лекарственных средств, тестирование лекарств.
Введение. Ключевыми этапами при разработке лекарственных препаратов можно назвать этап поиска кандидатов веществ, способных стать лекарством, и
этап доклинических исследовании, так как на них решается вопрос о возможности применения разработки для лечения человека. Чем больше
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
получится собрать информации на данных этапах и точнее она будет, тем лучше будут спрогнозированы и разработаны клинические исследования, что позволит минимизировать как время проведения исследований, так и возможные нежелательные последствия.
Наиболее популярным и изученным методом сбора информации на этапах поиска и ДКИ является метод исследований на животных моделях. Так, например, одной из излюбленных моделей является лабораторная крыса, ввиду своей дешевизны, доступности, лёгкости в обращении и сходности генома с геномом человека. Но всё же понятно, что модель животного не может полностью соответствовать свойствам и поведению человеческого организма. Вслед за животными, в лабораторную практику вошли популярные сегодня 2D-культуры клеток человека или животного. 2D-культуры - это модель in vitro, монослой иммортализованной, или бессмертной, клеточной культуры. На таких культурах удаётся получать воспроизводимые результаты благодаря унификации клеточных линий. Примером 2D-культуры могут стать клетки аденокарциномы толстого кишечника Caco-2. Новым методом в исследованиях стали 3D-культуры клеток. За счёт того, что у клеток есть «соседи» и появляется межклеточный матрикс, клетки лучше передают состояние, которое можно наблюдать in vivo, возникает взаимодействие между клетками. Из преимуществ 3D-культур стоит отметить возможность наблюдения градиента концентраций веществ, который есть in vivo, а также более высокое сродство с реальными тканями [1].
Несмотря на усовершенствования технологии 3D-культур, в настоящее время культуры поддерживаются только в статическом состоянии, что отличается от физиологической реальности. В ходе наблюдений выяснилось, что воздействие на клеточные культуры физиологических сил (перистальтика кишечника, растяжение легких), которые действуют на эти же клетки в организме, приводит к усилению дифференциации клеток [1]. Логичным результатом данного наблюдения стала разработка системы, которая сможет создавать эти силы и поддерживать жизнеспособность клеток. Так появились органы-на-чипе (ОНЧ). В теории такие устройства помогут облегчить и ускорить разработку лекарств, благодаря высокой схожести модели с реальным организмом человека.
Органы-на-чипе: примеры изобретений и их описание
Для развития методик тестирования лекарств и создания устройств, которые называются «органы-на-чипе», потребовалось объединить множество научных знаний. В этой технологии сливаются биология, химия, математика, материаловедение, инженерия, микротехнология, компьютерное моделирование, программирование и др.
Орган-на-чипе - это прозрачная пластинка, на которой вытравлены или напечатаны канальца и
ячейки. В ячейки высаживают 3D-культуру клеток нужного органа, а по канальцам подают те среды, которые необходимы для клеток. Пластина оснащена различными датчиками, с помощью которых возможен мониторинг состояния клеточной системы.
Более точно ОНЧ были описаны как «пригодные для использования микрофлюидные системы, содержащие живые субкультуры органа в контролируемой среде, которые воспроизводят один или несколько аспектов динамики, функциональности и (пато)физиологической реакции органа in vivo при мониторинге в реальном времени» - определение Э. Томассен из Медицинского центра Лейденского университета.
Сам чип, а точнее «прозрачная пластинка», до недавнего времени создавался с использованием полидиметилсилоксана (ПДМС). Главными плюсами, благодаря чему стали использовать для органов-на-чипе именно его, является то, что он не токсичен, не оказывает вреда на культуру клеток, прозрачен, проницаем для газов, обладает низкой автофлуоресценцией и достаточно дёшев. Он позволяет создавать различные дизайны чипа, так как на него можно нанести Рис. с помощью мягкой литографии. Но главным недостатком ПДМС является его способность поглощать небольшие гидрофобные соединения, из-за чего фактическая концентрация снижается. В качестве альтернативы в таких случаях используют полистирол, поликарбонат и полиметилметакрилат. Однако они менее долговечны, чем ПДМС, и более дорогие. Технология трёхмерной печати тоже может послужить альтернативой при создании устройства. Благодаря тому, что печать производится послойно, датчики, которые были выбраны для данного чипа, могут быть размещены в нём в любом месте и положении [1]. В качестве клеточного материалы для чипа могут использоваться те же клеточные линии, что и для 3D-культур, например, клеточная линия Caco-2.
В мире уже существует множество видов ОНЧ. Учёным удалось создать аналоги печени, почек, лёгких, сердца, костей, кожи, кишечника, мозга и других органов.
Лёгкое-на-чипе
В 2010 году Институт Уисса при Гарвардском университете продемонстрировал разработанное ими лёгкое-на-чипе, способное имитировать физиологию дышащего лёгкого. В своём чипе они разметили 3 канала: 2 по бокам, которые будут подключены к вакуумному насосу для имитации лёгочного дыхания, и центральный широкий канал, служащий для размещения клеток лёгкого и создания среды. Центральный разделён пористой подвижной мембраной из ПДМС, на верхнюю часть мембраны высадили клетки альвеолярного эпителия человека, снизу - эндотелиальные клетки легочного микрососуда. Для достижения большей дифференциации клеток в альвеолярном канале создали поток воздуха, а в эндотелиальном канале -
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
циркуляцию питательной среды, имитируя кровь. Как уже было отмечено, для имитации дыхания боковые каналы чипа подключили к вакуумному насосу. Когда к этим камерам прикладывается вакуум, происходит упругая деформация тонкой стенки; это вызывает растяжение прикреплённой мембраны и прилегающих слоёв ткани. Когда вакуум снимается, упругая отдача заставляет мембрану и прилипшие клетки расслабиться до первоначального размера [2].
При введении в альвеолярный канал воздуха клетки эпителия способны сохранять жизнеспособность более 2 недель. Также сообщается, что повышается выделение сурфактанта эпителием, что увеличило стабильность жидкого слоя на поверхности клеток [1].
Для демонстрации возможностей чипа учёные провели серию опытов, нацеленных на имитацию иммунного ответа. Кроме экспериментов с введением в систему различных мощных противовоспалительных медиаторов для воспроизведения воспалительных процессов, им удалось показать имитацию врождённого клеточного ответа на лёгочную инфекцию бактериального происхождения, используя бактерии E. coli. В присутствии патогенов на поверхности эпителиального слоя в течении 5 часов произошла активация эндотелиального слоя, о чём свидетельствовал захват циркулирующих в эндотелиальном канале нейтрофилов и их трансмиграция в альвеолярный канал [2]. Печень-на-чипе
На сегодняшний день существует множество систем «печень-на-чипе», что объясняется важностью печени, как органа, отвечающего за метаболизм лекарств, недавними улучшениями в разработке 3D моделей печени, а также относительно простыми требованиями для создания желаемой микросреды в чипе.
В 2015 году ряд учёных совместно разработали биореактор «печень-на-чипе», состоящий из многослойного полидиметилсилоксана и
полиметилметакрилата (ПММА) и включающий три камеры, соединённые жидкостными каналами. Все камеры и каналы были изготовлены из ПДМС путем литья ПДМС вокруг вырезанных лазером форм из ПММА. Отличительной чертой данного биореактора является возможность обеспечения прямого доступа к печёночной конструкции, за счёт разборной архитектуры чипа. Данная платформа использует биопечатные сфероиды клеточной линии HepG или C3A в качестве трёхмерной модели печени. Культивируемые сфероиды оказались жизнеспособны в биореаторе на протяжении 30 дней, что определялось по мониторингу секреции различных белков, например, альбумина, альфа-1 антитрипсина, трансферрина и церулоплазмина [1].
В качестве оценки перспективности данной разработки был проведён эксперимент, заключающийся в обработке клеток 15 мМ раствором ацетаминофена. Наблюдался токсический ответ,
который был аналогичен уже исследованным ответам на ацетаминофен у животных и других моделей in vitro [1].
Следует отметить, что, несмотря на возможность систем «печень-на-чипе» определять основные метаболиты, образующиеся в результате метаболизма соединений, другие продукты разрушения, образующиеся в очень малых концентрациях, могут быть не идентифицированы из-за малого количества клеток печени в чипе и относительно низких концентраций тестовых соединений.
Сердце-на-чипе
Одной из проблем производства ОНЧ, как правило, является то, что в чипах отсутствуют встроенные датчики, а их изготовление требует сложных и долгих литографических процессов. Учёные из Института Уисса предложили свой вариант решения данной проблемы мультиматериальной 3D-печатью специально разработанными ими «красками».
До это уже существовали модели сердца-на-чипе. Они содержали мышечную ткань и были основаны на микроскопии в сочетании с визуальным слежением для оценки сократительного напряжения ткани. Подобные чипы оказались ценными для краткосрочного моделирования заболеваний человека и мелкомасштабного скрининга лекарств, но неподходящими для длительных исследований. Поэтому учёные Института Уисса разработали методику мультиматериальной 3D-печати чипов с использованием, созданных ими шести функциональных красок на основе пьезорезистивных, высокопроводящих и биосовместимых мягких материалов, которые позволяют интегрировать мягкие тензометрические датчики в микроархитектуры чипа [3]. Каждое устройство содержит ключевые особенности: многослойные кантилеверы, состоящие из базового слоя, встроенный датчик деформации, тканевый направляющий слой, электрические соединения для считывания данных, восемь независимых лунок. Используя полностью автоматизированную цифровую процедуру производства, 3D-печатный орган-на-чипе может быть быстро изготовлен и настроен, что позволяет исследователям легко собирать надёжные данные для краткосрочных и долгосрочных исследований.
В качестве проверки своей разработки учёные провели исследования кумулятивной дозы препарата с верапамилом (блокатором кальциевых каналов L-типа) и изопротеренолом (агонистом в-адренорецепторов). Им удалось получить отрицательный инотропный ответ на верапамил, а также отрицательный хронотропный эффект для спонтанно сокращающихся тканей, что хорошо согласуется с предыдущими исследованиями на изолированных постнатальных целых сердцах крыс. Аналогично, они получили положительный хронотропный ответ на изопротеренол для спонтанно бьющихся ламинарных тканей, что соответствует предыдущим исследованиям
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
микротканеи неонатальных миоцитов желудочков
крыс [3].
Человек-на-чипе
Описанные выше одиночные ОНЧ сами по себе являются хорошими тест-системами. Но необходимо учитывать, что тестирование лекарств лишь на одном ОНЧ может привести к нежелательным последствиям при клинических исследованиях, так как не учитываются метаболизм или преобразования соединении другими органами.
Именно поэтому следующим витком развития тест-систем стал человек-на-чипе (или мульти-орган-на-чипе, МНЧ). Это система, состоящая из нескольких органов, соединённых так, как они соединены в организме. Разработки МНЧ идут параллельно с развитием ОНЧ.
Уже описано множество вариантов двусоставных МНЧ, и почти все они содержат модель печени. Связано это с решающей ролью печени в метаболизме и, таким образом, в определении периода полураспада лекарств [1]. Но и эти модели тест-систем нельзя назвать «человеком-на-чипе», так как они состоят всего из двух органов.
Компания TissUse разработала МНЧ, которое соединяет четыре ткани, имитирующие печень, кожу, кишечник и почки. Такой состав системы был выбран неспроста: всасывание и метаболизм лекарств в тонком кишечнике, метаболизм в печени, а также выведение почками являются ключевыми факторами, определяющими эффективность и безопасность исследуемого кандидата. Обеспечение хороших характеристик абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (АРМВ) имеет решающее значение для анализа того, достигает ли лекарство намеченной цели и оказывает ли терапевтический эффект, не вызывая неприемлемых токсических эффектов. Применяемая в данной разработке модель кожи может быть использована как альтернативный путь абсорбции или для анализа токсичности основного препарата или его метаболитов. Однако кожу можно также заменить любым другим органом, например, тканью нейронов, лёгкими или другими, в зависимости от анализируемой токсичности. Чтобы сделать этот МНЧ возможным, были созданы платформы чипов с тремя различными контурами для размещения трех различных сред: основного контура крови, соединяющего четыре органа, контура просвета кишечника и экскреторного контура. Углублённый метаболический и генный анализ показал установление воспроизводимого гомеостаза между культурами органов в течение двух-четырех дней, устойчивого как минимум 28 дней независимо от индивидуальной клеточной линии человека, используемой для каждого эквивалента органа [4]. Лидеры в разработке и представители на рынке
Проектирование и развитие органов-на-чипе осуществляется во многих уголках мира. Разработки ведутся как известными компаниями и успешными
лабораториям, так и отдельными небольшими группами учёных и лабораторий.
Институтом Уисса, кроме вышеупомянутых легкого- и сердца-на-чипе, была создана «Interrogator» - система, использующая робототехнику для работы с жидкостями и интегрированный мобильный микроскоп для культивирования и контроля культур, способная поддерживать до десяти органных чипов в стандартном инкубаторе тканевой культуры. В ходе эксперимента им удалось поддерживать жизнеспособность и органоспецифические функции восьми ОНЧ (кишечник, печень, почка, сердце, лёгкие, кожа, гематоэнцефалический барьер и мозг) в течение 3 недель.
Успехи в области разработки органов-на-чипе показывает биотехнологическая компания из Берлина TissUse. Их приоритетным направлением является разработка человека-на-чипе. Так, в недавно опубликованной статье компания приводит первое исследование, описывающее системную токсичность и активацию иммунных клеток в мульти-органах-на-чипе. Исследование основывалось на местном воздействии металлов на слизистую оболочку полости рта, которые, как известно, активируют иммунную систему и, в свою очередь, могут привести к воспалению кожи. Эксперимент проводился с использованием помещённых в HUMIMIC Chip3plus (платформа, разработанная компанией TissUse) реконструированной десны человека и реконструированной кожи человека, содержащей MUTZ-3-производные клетки Лангерганса в эпидермисе [5].
Большой вклад в развитие технологии внесла компания Philip Morris International (PMI). После перехода на новый этап своего развития по созданию будущего без сигаретного дыма, PMI создала PMI Science - платформу научных исследований. На базе этой платформы велись разработки ОНЧ. Наибольший интерес для компании представляют разработки токсикологических тест-систем на основе лёгкого. Так в 2018 году была опубликована работа по исследованию острой и хронической токсичности на платформе «лёгкое/печень-на-чипе», которая объединяла нормальные эпителиальные клетки бронхов человека, культивируемые на границе раздела воздух-жидкость, и сфероиды печени HepaRG. Жизнеспособность и функциональность тканей сохранялась на протяжении 28 дней. Работоспособность системы была доказана на примере афлатоксина B1. Присутствие в схеме чипа сфероидов печени привело к снижению токсичности в эпителиальных клетках бронхов за счёт детоксикации [6].
Среди различных крупных и мелких разработчиков ОНЧ уже сейчас встречаются компании, которые либо предоставляют услуги по исследованиям на органах-на-чипе, либо продают исследователям свои чипы. TissUse создала бренд HUMIMIC, под которым предлагает рынку свои разработки: от простого мульти-чипа, объединяющего
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
от 2 органов, до автоматизированной лаборатории, позволяющей совместное культивирование отдельных мульти-чипов. Сейчас компания нацелена на создание автоплантации, соединяющей несколько
автоматизированных лабораторий. Emulate предлагает удобную открытую платформу Zoë-CM2™, способную культивировать до 12 чипов. Благодаря ей возможны моделирование заболеваний, оценки безопасности и эффективности кандидатов и лекарственных препаратов. Kirkstall Ltd. разработала систему Quasi Vivo®. Основной её особенностью является использование Lego-подобной системы строительных блоков, вследствие чего возникает большая гибкость при разработке эксперимента. Quasi Vivo® позволяет создавать обширные схемы культур, объединяя в цепь специально разработанные камеры для культивирования. Выход на передовую ДКИ
Создание и развитие технологии органов-на-чипе представляет интерес ввиду перспективы замены животных моделей на стадиях поиска кандидатов терапевтических веществ и ДКИ. Возможность применения на этих стадиях ОНЧ и МНЧ позволит учёным не только следовать принципам 3Rs (réduction, refinement and replacement of laboratory use of animais: уменьшение, усовершенствование и замена использования животных в лабораториях), но и в перспективе сократить как время разработки новых лекарств, так и необходимое финансирование проекта. На сегодняшний день нельзя сказать, что органы-на-чипе полностью готовы к применению в лабораторной и производственной практиках. Есть несколько проблем, которые ещё нужно решить: отсутствие чёткой правовой и нормативной базы, позволяющей перейти на исследования на ОНЧ [1], технические особенности чипов, не позволяющие полностью отказаться от животных моделей, пока еще малая производственная мощность, недостаточная для обеспечения рынка чипами.
Несмотря на преграды, стоящие перед учёными, уже есть несколько публикаций, описывающих результаты исследований лекарств на ОНЧ, доказывая их перспективность. В 2021 году учёные из Израиля смогли провести тесты двух потенциально токсичных препаратов на модели сфероидов почек: циклоспорина А - иммуносупрессивного препарата, применяемого после трансплантации органов для предотвращения отторжения, цисплатина - химиотерапевтического препарата, используемого для лечения рака мочевого пузыря, молочной железы, лёгких, яичников, шейки матки и яичек. В ходе своего исследования учёные смогли за счёт датчиков, расположенных в чипе, определить причины и следствия возникновения поражения почек и сделать предположение о снижении возможной токсичности препаратов при совместном их приёме с эмпаглифлозином -ингибитором SGLT2, одобренным для лечения диабета 2 типа. Своё предположение они проверили сначала на модели почки, а затем на 247 пациентах с диагнозом
поражения почек. В результате, при клинических исследованиях им удалось подтвердить правильность своего суждения, основанного на экспериментах на чипах. Как и на модели, у пациентов при совместном приёме циклоспорина или цисплатина с эмпаглифлозином наблюдалось по анализам крови и мочи значительное снижение сывороточного креатинина, мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы, что свидетельствует об улучшении функций почек [7].
С началом пандемии COVID-19 началась активная переработка уже известных противовирусных препаратов. Учеными Института Уисса было предложено проведение анализа кандидатов на чипах дыхательных путей человека. В чипах, инфицированных псевдотипированным коронавирусом 2 тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), клинически значимые дозы противомалярийного препарата амодиахина подавляли инфекцию, а клинические дозы гидроксихлорохина и других противовирусных препаратов, подавляющих проникновение
псевдотипированного SARS-CoV-2 в клеточные линии в статических условиях, - нет. [8].
По данным на 2018 год на долю небольших инновационных компаний приходится 80% инновационных проектов мировой фармацевтической промышленности. По сравнению с компаниями Большой фармы у них меньше средств на проведение полноценных ДКИ и КИ, поэтому они будут заинтересованы в сокращении затрат на поисковые исследования и ДКИ [9,10].
Выводы
У технологии ОНЧ, как у методики исследования лекарств на сегодняшний день есть существенные недостатки, связанные с отсутствием нормативной базы применения их в фармацевтической разработке. Нет стандартизации моделей, имитирующих органы, что затрудняет их масштабное применение в исследованиях, необходимы оптимизация и валидация для обеспечения точности, специфичности и воспроизводимости. С другой стороны, основываясь на примерах конкретных органов-на-чипе, приведённых выше, и применении их в исследованиях, становится ясна значимость чипов в процессе развития современной фармацевтической отрасли на уровне R&D, ввиду их эффективности, точности и сродства с человеческим организмом. ОНЧ могут способствовать открытию новых механизмов, лежащих в основе заболеваний, и разработке более безопасных и эффективных лекарств. Кроме того, наблюдается тенденция развития не только самих чипов, но и технологии их производства, что в будущем может привести к снижению их стоимости и увеличению доступности, поэтому органы-на-чипе могут стать высокоэффективными и стандартизированными высокопроизводительными платформами для поисковых и доклинических исследований.
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
references
библиографическим список
[1]. Bovard D, Iskandar A, Luettich K, Hoeng J, Peitsch MC. Organs-on-a-chip. Toxicology Research and Application [Internet]. SAGE Publications; 2017 Jan 1; 1:239784731772635. Available from: http://dx.doi.org/10.1177/2397847317726351;
[2]. Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE. Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2010 Jun 25;328(5986):1662-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1126/science. 1188302;
[3]. Lind JU, Busbee TA, Valentine AD, Pasqualini FS, Yuan H, Yadid M, et al. Instrumented cardiac microphysiological devices via multimaterial three-dimensional printing. Nature Materials [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2016 Oct 24;16(3):303-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nmat4782;
[4]. Maschmeyer I, Lorenz AK, Schimek K, Hasenberg T, Ramme AP, Hübner J, et al. A four-organ-chip for interconnected long-term co-culture of human intestine, liver, skin and kidney equivalents. Lab on a Chip [Internet]. Royal Society of Chemistry (RSC); 2015;15(12):2688-99. Available from: http://dx.doi.org/10.1039/c5lc00392j;
[5]. Koning JJ, Rodrigues Neves CT, Schimek K, Thon M, Spiekstra SW, Waaijman T, et al. A Multi-Organ-on-Chip Approach to Investigate How Oral Exposure to Metals Can Cause Systemic Toxicity Leading to Langerhans Cell Activation in Skin. Frontiers in Toxicology [Internet]. Frontiers Media SA; 2022 Feb 15;3. Available from: http://dx.doi.org/10.3389/ftox.2021.824825;
[6]. Bovard D, Sandoz A, Luettich K, Frentzel S, Iskandar A, Marescotti D, et al. A lung/liver-on-a-chip platform for acute and chronic toxicity studies. Lab on a Chip [Internet]. Royal Society of Chemistry (RSC); 2018;18(24):3814-29. Available from: http://dx.doi.org/10.1039/c8lc01029c;
[7]. Cohen A, Ioannidis K, Ehrlich A, Regenbaum S, Cohen M, Ayyash M, et al. Mechanism and reversal of drug-induced nephrotoxicity on a chip. Science Translational Medicine [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2021 Feb 24;13(582). Available from: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6299;
[8]. Si L, Bai H, Rodas M, Cao W, Oh CY, Jiang A, et al. Human organ chip-enabled pipeline to rapidly repurpose therapeutics during viral pandemics. Cold Spring Harbor Laboratory; 2020 Apr 14; Available from: http://dx.doi.org/10.1101/2020.04.13.039917.
[9]. Kovalenko A.V., Khalimova A.A., Features of investing in biopharmaceutical startups and their contribution to the development of the pharmaceutical industry // Medical & Pharmaceutical Journal "Pulse"; 2020, Volume 22, N 8, p.81-85; DOI: 10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-8-81-85.
[10]. A.V., Ekshikeev T.K., Current issues of financing network R&D developments in the pharmaceutical industry of Russia // Medical and pharmaceutical journal «Pulse»; -2020. [vol.22]. - No. 6. - pp. 111-114.
[1]. Bovard D, Iskandar A, Luettich K, Hoeng J, Peitsch MC. Organs-on-a-chip. Toxicology Research and Application [Internet]. SAGE Publications; 2017 Jan 1; 1:239784731772635. Available from: http://dx.doi.org/10.1177/2397847317726351;
[2]. Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE. Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip. Science [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2010 Jun 25;328(5986):1662-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1126/science. 1188302;
[3]. Lind JU, Busbee TA, Valentine AD, Pasqualini FS, Yuan H, Yadid M, et al. Instrumented cardiac microphysiological devices via multimaterial three-dimensional printing. Nature Materials [Internet]. Springer Science and Business Media LLC; 2016 Oct 24;16(3):303-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nmat4782;
[4]. Maschmeyer I, Lorenz AK, Schimek K, Hasenberg T, Ramme AP, Hübner J, et al. A four-organ-chip for interconnected long-term co-culture of human intestine, liver, skin and kidney equivalents. Lab on a Chip [Internet]. Royal Society of Chemistry (RSC); 2015;15(12):2688—99. Available from: http://dx.doi.org/10.1039/c5lc00392j;
[5]. Koning JJ, Rodrigues Neves CT, Schimek K, Thon M, Spiekstra SW, Waaijman T, et al. A Multi-Organ-on-Chip Approach to Investigate How Oral Exposure to Metals Can Cause Systemic Toxicity Leading to Langerhans Cell Activation in Skin. Frontiers in Toxicology [Internet]. Frontiers Media SA; 2022 Feb 15;3. Available from: http://dx.doi.org/10.3389/ftox.2021.824825;
[6]. Bovard D, Sandoz A, Luettich K, Frentzel S, Iskandar A, Marescotti D, et al. A lung/liver-on-a-chip platform for acute and chronic toxicity studies. Lab on a Chip [Internet]. Royal Society of Chemistry (RSC); 2018;18(24): 3814-29. Available from: http://dx.doi.org/10.1039/c8lc01029c;
[7]. Cohen A, Ioannidis K, Ehrlich A, Regenbaum S, Cohen M, Ayyash M, et al. Mechanism and reversal of drug-induced nephrotoxicity on a chip. Science Translational Medicine [Internet]. American Association for the Advancement of Science (AAAS); 2021 Feb 24;13(582). Available from: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6299;
[8]. Si L, Bai H, Rodas M, Cao W, Oh CY, Jiang A, et al. Human organ chip-enabled pipeline to rapidly repurpose therapeutics during viral pandemics. Cold Spring Harbor Laboratory; 2020 Apr 14; Available from: http://dx.doi.org/10.1101/2020.04.13.039917.
[9]. Коваленко А.В., Халимова А.А., Особенности инвестиций в биофармацевтические стартапы и их вклад в развитие фармацевтической отрасли // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». -2020. [Т. 22]. - №> 8. - с. 81-85.; DOI: 10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-8-81 -85
[10]. Коваленко А.В., Екшикеев Т.К., Актуальные вопросы финансирования сетевых R&D разработок в фармацевтической отрасли России // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2020. [Т. 22]. - № 6. - с. 111-114.
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №5
Author contributions. A. A. Khalimova - concept and design of the study, collection and processing of materials, editing the text; A. V. Kovalenko
- literature review, final scientific edition; G. V. Paramonov — research idea, collection and processing of materials, text writing.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflicts of interest.
Khalimova A.A. - SPIN ID: 4399-3733; ORCID ID: 0000-0003-1875-062X
Kovalenko A. V. - SPIN ID: 7473-2526; ORCID ID: 0000-0002-0314-841X
Paramonov G.V. - ORCID ID: 0000-0003-1017-4859
For citation: Khalimova А. А., Kovalenko A. V., Paramonov G.V. "ORGANS-ON-A-CHIP": EVALUATION OF APPLICATION PERSPECTIVES IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY // Medical & pharmaceutical journal «Pulse». - 2022. - Vol.24. №5. - pp. 81-87. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-81-87.
Для цитирования: Халимова А.А., Коваленко А.В., Парамонов Г.В. «ОРГАНЫ-НА-ЧИПЕ»: ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ// Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2022. - Т.24. №5. - С. 81-87. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-81-87.
