CC BY
22УДК 616.22-006.61-059-089.87:615.27
DOI: 10.18692/1810-4800-2018-5-82-85
ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ГОРТАНИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
Сивкович О. О., Дайхес Н. А., Трофимов Е. И., Виноградов В. В.
ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии» ФМБА России,
Отдел онкологии ЛОР органов
(начальник - докт. мед. наук В. В. Виноградов)
Москва, 123812, Россия
CONSERVATIVE COMBINED TREATMENT OF PRIMARY REGIONAL LARYNX CANCER USING NEOADJUVANT TARGET THERAPY
Sivkovich O. O., Daikhes N. A., Trofimov E. I., Vinogradov V. V.
Federal State Budgetary Institution Clinical Research Centre of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of Russia, ENT-Organs Oncology Department, Moscow, Russia
Повышение эффективности комбинированного лечения больных местнораспространенным раком гортани с использованием органосохраняющих операций, неоадъювантной ПХТ в сочетании с таргетными препаратами. Методы исследования. Проанализированы результаты лечения 75 больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком гортани, которые были разделены на три группы. Полихимиотерапия проводилась следующими препаратами: цисплатин, фторурацил, цетуксимаб. Во время хирургического вмешательства выполняли одномоментную реконструкцию большим рожком щитовидного хряща в целях объемного замещения дефекта задней стенки гортани и возможности дальнейшей реабилитации разделительной функции гортани. Результаты исследования. Оценивали онкологические и функциональные результаты лечения. Наилучшие результаты отмечаются в группе с выраженной чувствительностью клеток опухоли к химиопрепаратам, где отмечались резорбция опухоли и лекарственный патоморфоз 3-4-й степени. Включение неоадъювантной ПХТ с антогонистом EGFR в план комбинированного лечения больных местнораспространенным раком гортани позволяет добиться выполнения радикальных и в то же время функционально-щадящих операций.
Ключевые слова: рак гортани, неоадъювантная таргетная терапия, мультиспиральная компьютерная томография, антиген плоскоклеточной карциномы.
Библиография: 7 источников.
The objective of the study is to improve the efficacy of combination treatment of the patients with regional larynx cancer using conservative operations, neoadjuvant palliative chemotherapy in combination with target preparations. Methods: the authors have analyzed the results of treatment of 75 patients with regional squamous cell larynx cancer, divided into three groups. Polychemiotherapy was provided by the following preparations: cisplatin, fluorouracil, cetuximab. During the surgical intervention, the patients were performed simultaneous reconstruction with the greater horn of thyroid cartilage for three-dimensional replacement of posterior larynx defect and the possibility of further rehabilitation of the dividing function of larynx. Results: the authors have assessed oncological and functional results of the treatment. The best results were observed in the group with the expressed sensitivity of the tumor cells to chemiopreparations, where the tumor resorption and degree 3-4 medicinal pathomorphosis were observed. The inclusion of neoadjuvant palliative chemotherapy with EGFR antagonist into the plan of combined treatment of the patients with regional larynx cancer makes it possible to achieve radical and, at the same time, function-sparing operations.
Key words: larynx cancer, neoadjuvant palliative chemotherapy, multi-spiral computerized tomography, squamous cell carcinoma antigen.
Bibliography: 7 sources.
Одной из актуальных задач современной онкологии является поиск эффективных методов лечения рака гортани. Это обусловлено не только ростом удельного веса рака данной локализации
и распространенности в структуре опухолей верхних дыхательных путей, но и новыми требованиями, предъявляемыми в настоящее время к методам хирургического лечения онкологических
больных. Лечение рака гортани должно сочетать онкологическую радикальность с возможностью полноценной реабилитации дыхательной, голосовой и разделительной функций органа [1]. Лечение больных местнораспространенным раком гортани является актуальной проблемой, что обусловлено стабильно высоким уровнем заболеваемости. Причем у подавляющего большинства больных диагностируется уже местнораспростра-ненная опухоль, поражающая несколько анатомических структур гортани и требующая комбинированного противоопухолевого воздействия. Бесспорно, что при прочих равных условиях предпочтение должно отдаваться функционально-щадящему лечению, дающему пациентам больше шансов на реабилитацию [2].
В последние годы разрабатываются методы комбинированного лечения плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием таргетной терапии (ПХТ), прицельно подавляющей опухолевые клетки. До недавнего времени химиотерапия широко применялась лишь у неоперабельных и не подлежащих лучевому лечению больных раком гортани, т. е. с паллиативной целью [3]. В практическую онкологию были внедрены новые лекарственные препараты, высокоэффективные при плоскоклеточном раке [4]. Прежде всего, это касается таргетных препаратов, относящихся к классу моноклональных антител, использование которых позволило расширить возможности органосохранного лечения рака гортани. К таким препаратам относится цетуксимаб. Цетуксимаб является моноклональным антителом IgG1, который конкурентно связывает внеклеточный домен EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) с большей афинностью, чем их эндогенные лиганды. Подавляется передача сигнала от EGFR к ядру клетки, что ведет к угнетению пролиферации, метастазирования, инвазии; у опухоли возрастает чувствительность к повреждающим факторам, усиливается апоптоз. Цетуксимаб стимулирует интернализацию и деградацию EGFR, ингибирует выработку факторов неоангиогенеза. Усиливает антителозависимую клеточную цито-токсичность, способствуя выработке Т-киллеров [5]. Исследования с цетуксимабом в клеточных линиях и на ксенографных моделях рака показали увеличение ответа опухоли на однократное и фракционированное облучение, замедление роста и улучшение контроля за опухолью [6].
Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных местнораспространен-ным раком гортани с использованием органо-сохраняющих операций, неоадъювантной ПХТ в сочетании с таргетными препаратами.
Пациенты и методы исследования. Проанализированы результаты лечения 75 больных с местнораспространенным плоскоклеточным
Научные статьи
раком гортани, которые были разделены на три группы. В первую группу включены 35 больных, получивших хирургическое лечение, вторую группу составили 25 больных, которым выполнена неоадъювантная (предоперационная) ПХТ, а затем хирургическое лечение, третья группа -15 больных, которым проведена неоадъювантная таргетная полихимиотерапия и хирургическое лечение. Пациентам проводили комплексное обследование, включающее общеклинические и си-мультантные методы обследования, мультиспи-ральную КТ с 3D-реконструкцией и определение концентрации антигена плоскоклеточной карциномы (SCCA - squamous cell carcinoma antigen) в сыворотке крови.
Полихимиотерапия проводилась по схеме: ци-сплатин - 75 мг/м2 - в 1-й день, 5-фторурацил -750 мг/м2 - 2, 3 и 4 дни. В группе неоадъювантной таргетной терапии применяли цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м2 - однократно, а затем по 250 мг/м2 - еженедельно в течение месяца.
Пациентам, у которых отмечалась резорбция опухоли более 30%, выполнялся второй курс ПХТ через 3 недели, по той же схеме (рис. 1 и 2). Если же резорбция опухоли была менее 30% прибегали к хирургическому лечению. Через 14 дней после окончания ПХТ выполняли операцию на первичном очаге и в зонах регионарного лимфоотока.
При выполнении хирургического этапа лечения выполнялись различные варианты резекции гортани - эндоларингеальные, фронтолатераль-ные и комбинированные (табл.).
Во время хирургического вмешательства при невозможности сохранения черпаловидного хряща выполняли одномоментную реконструкцию большим рожком щитовидного хряща в целях объемного замещения дефекта задней стенки гортани и возможности дальнейшей реабилитации разделительной функции гортани (получен патент РФ № 2413468 от 10.03.11.). При наличии регионарных метастазов выполняли модифицированную радикальную лимфодиссекцию шеи.
Результаты исследования. Онкологические результаты лечения оценивали по следующим критериям: 1- и 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость, частота появления рецидивов, регионарных метастазов. Трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость составила: в хирургической группе 83 и 80%, в группе неоадъ-ювантной полихимиотерапии 88 и 84%, в группе неоадъювантной таргетной полихимиотерапии 92 и 85% соответственно.
Для раннего контроля за возможными рецидивами и метастазами заболевания у больных до и в процессе лечения проводили определение SCCA в сыворотке крови [7]. До лечения значения SCCA в нормальных границах были у 29% пациентов. У пациентов группы неоадъювантной
Т а б л и ц а
Варианты резекции гортани
Вид оперативного вмешательства Группа пациентов
1-я (хирургическая) 2-я (НАПХТ) 3-я (тергетная терапия)
Эндоларингеальные резекции - 3 (12%) 2 (14%)
Фронтолатеральные резекции 16 (46%) 11 (52%) 5 (40%)
Комбинированные резекции 19 (54%) 8 (36%) 6 (46%)
Всего 35 21 13
Ж
Рис. 1. Полная резорбция опухоли после ПХТ.
Рис. 2. Частичная резорбция опухоли после ПХТ.
таргетной ПХТ после ее проведения отмечалось увеличение количества больных с нормальным значением маркера до 80%. Положительная динамика сохранялась после удаления опухоли, удерживаясь на послеоперационном уровне 3 месяца. Однако через 3 месяца после операции отмечался незначительный прирост доли пациентов (4%) с высоким уровнем SCCA, что соответствовало количеству больных с метастазами и рецидивами опухоли после лечения.
Основным критерием функциональной реабилитации является процент деканюлированных больных, который составил в нашем исследова-
нии 59 (80,2%) пациентов из 75. В хирургической группе деканюлировано 27 (75%) пациента из 35, в группе неоадъювантной ПХТ 20 (80%) пациентов из 25, в группе таргетной ПХТ 13 (92,8%) пациентов из 15.
Пациентам после реконструктивной операции выполняли мультиспиральную компьютерную томографию с 3D-реконструкцией. По данным КТ-исследования установлено, что у всех пациентов реконструированный черпаловидный хрящ не лизировался, занимал физиологическое положение, не уменьшал просвет дыхательных путей, был покрыт мягкими тканями.
Выводы
Использование неоадъювантной таргетной полихимиотерапии при комбинированном лечении больных местнораспространенным раком гортани более эффективно по сравнению с обычной неоадъювантной ПХТ и хирургическим лечением, позволяет добиться трехлетней выживаемости у 92% в сопоставлении с 88 и 83%. Оригинальная методика реконструкции задней стенки гортани значительно повышает функциональный эффект органосохранных операций, не оказывает отрицательного влияния на онкологические результаты и позволяет восстановить разделительную функцию гортани у 95,8% больных.
= ^^
Научные статьи
ЛИТЕРАТУРА
1. Сивкович О. О., Трофимов Е. И. Перспективы препаратов таргетной терапии в функционально-щадящей хирургии рака гортани и гортаноглотки // Голова и шея. 2015. № 3. С. 53.
2. Дайхес Н. А., Трофимов Е. И., Сдвижков А. М. [и др.]. Таргетная терапия в лечении местно-распространенного рака гортани // Вестн. оториноларингологии. 2010. № 5. С. 275-276.
3. Канаев С. В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. 2008. № 1. С. 1-8.
4. Вельшер Л. З., Космынин А. А., Бяхов М. Ю. [и др.]. Место таргетной терапии в лечении местно-распростра-ненного рака орофарингеальной области - эффективность и качество жизни // Паллиативная медицина и реабилитация. 2012. № 2. С. 9-11.
5. Hadari Y. R., Doody J. F. The IgG1 monoclonal antibody cetuximab induces degradation of the epidermal growth factor receptor. Presented at the 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, California, 2004. P. 2224.
6. Garas J., McGuirt W. F. Sr. Squamous cell carcinoma of the subglottis // Am. Jurn. Otolaryngol. 2006. Vol. 27, N 1. P. 1-4.
7. Сергеева Н. С. Антиген плоскоклеточного рака (SCC) в норме, при раке шейки матки и других патологических состояниях // Рос. онкологический журн. 2004. № 5. С. 50-54.
REFERENCES
1. Sivkovich O. O., Trofimov E. I. Perspektivy preparatov targetnoi terapii v funktsional'no-shchadyashchei khirurgii raka gortani i gortanoglotki [The prospects of target therapy preparations in function-sparing surgery of larynx and laryngopharynx cancer]. Golova i sheya. 2015;3:53 (in Russian).
2. Daikhes N. A., Trofimov E. I., Sdvizhkov A. M. [et al.]. Targetnaya terapiya v lechenie mestno-rasprostranennogo raka gortani [Target therapy in the treatment of regional larynx cancer]. Vestnik otorinolaringologii. 2010;5:275-276 (in Russian).
3. Kanaev S. V. Printsipy i obosnovaniya khimioluchevogo lecheniya zlokachestvennykh opukholei [The principles and justification of chemoradiation treatment of malignant tumors]. Prakticheskaya onkologiya. 2008;1:1-8 (in Russian).
4. Vel'sher L. Z., Kosmynin A. A., Byakhov M. Yu. [et al.]. Mesto targetnoi terapii v lechenii mestno-rasprostranennogo raka orofaringeal'noi oblasti - effektivnost' i kachestvo zhizni [The role of target therapy in the treatment of regional cancer of oropharyngeal area - the efficacy and life quality]. Palliativnaya meditsina i reabilitatsiya. 2012;2:9-11 (in Russian).
5. Hadari Y. R., Doody J. F. The IgG1 monoclonal antibody cetuximab induces degradation of the epidermal growth factor receptor. Presented at the 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, California, 2004:22-24.
6. Garas J., McGuirt W. F. Sr. Squamous cell carcinoma of the subglottis. Am Jurn. Otolaryngol. 2006;27;1:1-4.
7. Sergeeva N. S. Antigen ploskokletochnogo raka (SCC) v norme, pri rake sheiki matki i drugikh patologicheskikh sostoyaniyakh [Squamous cell cancer (SCC) antigen in normal state, in cervical cancer and other pathological conditions]. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2004;5:50-54 (in Russian).
Сивкович Ольга Олеговна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России». Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, стр. 2; тел. 8-903-195-98-17, e-mail: sivkovich@mail.ru
Дайхес Николай Аркадьевич - профессор, доктор медицинских наук, директор ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России». Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, стр. 2.
Трофимов Евгений Иванович - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела ЛОР-онкологии ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России». Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, стр. 2; тел. 8-910-423-03-76.
Виноградов Вячеслав Вячеславович - доктор медицинских наук, руководитель отдела ЛОР-онкологии ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России». Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, стр. 2.
Ol'ga Olegovna Sivkovich - MD Candidate, senior research associate, Federal State Budgetary Institution Clinical Research Centre of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of Russia. Russia, Moscow, 30/2, Volokolamsk Shosse str., tel.: 8-903195-98-17, sivkovich@mail.ru
Nikolai Arkad'evich Daikhes - MD, Professor, Director of Federal State Budgetary Institution Clinical Research Centre of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of Russia. Russia, Moscow, 30/2, Volokolamsk Shosse str.
Evgenii Ivanovich Trofimov - MD, chief research associate of ENT-Oncology Department of Federal State Budgetary Institution Clinical Research Centre of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of Russia. Russia, Moscow, 30/2, Volokolamsk Shosse str., tel.: 8-910-423-03-76
Vyacheslav Vyacheslavovich Vinogradov - MD, Head of ENT-Oncology Department of Federal State Budgetary Institution Clinical Research Centre of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of Russia. Russia, Moscow, 30/2, Volokolamsk Shosse str.
