CC BY
30
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРЕЛАКСИНА У ПАЦИЕНТА С ТЯЖЕЛОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИЕЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Ж.Д. Кобалава1, С.В. Виллевальде1*, А.Е. Соловьева1, И.А. Мерай1,2
1 Российский университет дружбы народов. 117292, Москва, ул. Вавилова, 61
2 Городская клиническая больница №64. 117292, Москва, ул. Вавилова, 61
Серелаксин - рекомбинантная молекула человеческого релаксина-2 - является инновационным препаратом для лечения острой сердечной недостаточности. Доклинические и клинические исследования серелаксина продемонстрировали способность препарата улучшать симптомы сердечной недостаточности, обеспечивать существенное уменьшение застоя, а также оказывать кардио-, рено- и гепатопротективное воздействие. У пациента с ишемической кардиомиопатией и тяжелой декомпенсацией сердечной недостаточности с развитием сердечно-печеночного синдрома 48-часовая инфузия серелаксина сопровождалась значимым регрессом системного застоя (оцененного по физическим признакам и данным биоимпедансного векторного анализа), улучшением структурно-функционального состояния миокарда при стандартной эхокардиографии и глобальной систолической продольной деформации левого желудочка при спекл-трекинг эхокардиографии, регрессом сердечно-печеночного синдрома, улучшением функции почек. Терапия серелаксином хорошо переносилась и была безопасной. Представленное наблюдение демонстрирует благоприятные эффекты серелаксина как в отношении признаков и симптомов сердечной недостаточности, так и органопротекции. Ключевые слова: декомпенсация сердечной недостаточности, серелаксин, сердечно-печеночный синдром, органопротекция. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(4):414-423 DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-4-414-423
Organoprotective effects of serelaxin in patients with severe decompensated heart failure
Z.D. Kobalava1, S.V. Villevalde1*, A.E. Solov'jova1, I.A. Merai1,2
1 Peoples' Friendship University of Russia. Vavilova ul. 61, Moscow, 1 17292 Russia
2 City Clinical Hospital №64. Vavilova ul. 61, Moscow, 1 17292 Russia
Serelaxin (recombinant molecule of the human relaxin-2) is an innovative drug for the treatment of acute heart failure. Preclinical and clinical studies demonstrated the ability of serelaxin to relieve the symptoms of heart failure, provide a significant reduction in congestion and have a protective effect on the heart, kidneys, liver. 48-hour serelaxin infusion in patient with ischemic cardiomyopathy and severe decompensated heart failure with cardio-hepatic syndrome led to significant regression of systemic congestion (evaluated by physical signs and by bioimpedance vector analysis), the improvement of structural and functional state of the myocardium (evaluated by standard echocardiography and global systolic longitudinal deformation of the left ventricle with speckle tracking echocardiography), regression of cardio-hepatic syndrome, improvement of renal function. Serelaxin therapy was well tolerated and was safe. Presented case report demonstrates beneficial effects of serelaxin on the heart failure symptoms and the organoprotective effects. Keywords: heart failure decompensation, serelaxin, cardio-hepatic syndrome, organoprotective effects. Ration Pharmacother Cardiol 2016;12(4):414-423 DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-4-414-423
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
Введение
Инновационным препаратом для лечения острой сердечной недостаточности (ОСН) является серелаксин, рекомбинантная молекула человеческого релаксина-2 [1 -3]. В доклинических и клинических исследованиях показана способность серелаксина улучшать симптомы СН, существенно уменьшать застой, а также оказывать кардио-, рено- и гепатопротективное действие за счет ингибирования воспаления, окислительного
Сведения об авторах:
Кобалава Жанна Давидовна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН; зав. кафедрой внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института РУДН Виллевальде Светлана Вадимовна - д.м.н., доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН Соловьева Анжела Евгеньевна - ассистент той же кафедры Мерай Имад Ахмадович - к. м. н., доцент кафедры факультетской терапии РУДН; зав. I отделением реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГКБ №64
стресса, апоптоза, фиброза и стимуляции ангиогенеза [2,3]. В клиническом исследовании III фазы RELAX-AHF (Efficacy and Safety of Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure) [4,5] у пациентов с ОСН, получавших серелаксин в дозе 30 мкг/кг/сут в добавление к стандартной терапии, отмечалось существенное уменьшение одышки, значительно реже наблюдалось ухудшение СН в течение первых 5 дней госпитализации. Терапия серелаксином ассоциировалась со снижением сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в течение 180 дней на 37% (p=0,02) [4]. Серелаксин зарегистрирован в Российской Федерации для лечения ОСН у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией ОСН, в том числе - петлевыми диуретиками, однако опыт применения препарата в российской популяции ограничен [6-9].
Приводится описание успешного использования серелаксина у пациента с тяжелой декомпенсацией СН с признаками повреждения почек и печени.
Клинический случай
Пациент К., 54 года, без вредных привычек, с семейным анамнезом ранних сердечно-сосудистых осложнений (мать умерла в 56 лет от инфаркта миокарда), имеет 10-летний анамнез артериальной гипертонии (с максимальными значениями АД 180/100 мм рт.ст.). Дважды перенес инфаркт миокарда (сентябрь 2014 г и март 201 5 г). По данным коронарной ангиографии выявлено грубое трехсосудистое ате-росклеротическое поражение коронарного русла, от неоднократно рекомендованного аорто-коронарно-го шунтирования пациент отказался. Течение второго инфаркта миокарда осложнилось тяжелой СН по обоим кругам кровообращения (быстрое появление и нарастание отеков, одышки до сердечной астмы, кровохарканья), гипотонией, острым повреждением почек 1 стадии. При эхокардиографическом исследовании (ЭХО-КГ) отмечалось формирование аневризмы левого желудочка (ЛЖ) верхушечной локализации со снижением фракции выброса (ФВ) до
28%, тяжелой относительной митральной регурги-тацией 4 степени. Дважды регистрировались пароксизмы фибрилляции предсердий с успешной кар-диоверсией амиодароном. На фоне терапии добу-тамином, увеличения дозы фуросемида внутривенно до 160 мг/сут явления СН регрессировали. Спустя 2 мес после выписки из стационара на фоне регулярной терапии (метопролол 25 мг/сут, изосорбида динитрат 40 мг/сут, спиронолактон 25 мг/сут, фу-росемид 40 мг/сут, ацетилсалициловая кислота (АСК) 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут) наросла одышка, появился кашель со светлой слизистой мокротой в горизонтальном положении, затем кровохарканье, субфебрилитет 37,5°С, пациент отметил увеличение живота в объеме, отечность нижних конечностей и мошонки. Прием фуросемида 80 мг/сут в течение 3 дней был неэффективен. В связи с выявленной рентгенологически инфильтрацией легочной ткани госпитализирован в терапевтическое отделение (рис. 1).
Patient K., 54 y.o., engineer; doesn't smoke; family history of early cardiovascular events Пациент K., 54 года. Инженер, не курит, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых событий
Year/Год
2006
IX.2014
Hospitalization Госпитализация
I.2015
Hospitalization Госпитализация
X.2015
Hospitalization Госпитализация
Treatment/Лечение
Max 180/100
BP (mm Hg) АД (мм рт.ст.)
Isoso rbide dm it rate 40 mg Valsartanum 80 mg Atenololum 50 mg Ac. acetylsalicylicum 100 mg
140/90
Enoxaparinum 0,4 mg Ac. acetylsalicylicum 100 mg Clopidogrelum 75 mg Spironolactonum 25 mg Furosemidum 160 mg Metoprololum 25 mg Dobutaminum iv
Metoprololum 25 mg Isosorbide dinitrate 40 mg Spironolactonum 25 мг Furosemidum 40—>80 mg Ac. acetylsalicylicum 100 mg Clopidogrelum 75 mg Atorvastatinum 20 mg
Amiodaronum iv — per os
90/50
120/60
Metoprololum 25 mg Perindoprilum 2,5 mg Spironolactonum 25 mg Furosemidum 80—120 mg iv Isosorbide dinitrate 40 mg Ac. acetylsalicylicum 100 mg Warfarinum 2,5 mg Atorvastatinum 20 mg Amoxicillin / Clavulanate 1500 mg TD Heparinum natrium 5000 U TD sc
Intense pain in the chest д
Интенсивный болевой синдром за грудиной /\
NSTEMI / ИМбпST CAG1 / КАГ1
STEMI / ИМ^Т
CAG2 / КАГ2
д
AF paroxysm / Пароксизмы ФП
Stable angina (FC 3) / Стенокардия напряжения (3 ФК)
И)
Dyspnea / Одышка
Figure 1. Schematic medical history of the patient K Рисунок 1. Схема истории болезни пациента К
CAG1 - coronary angiography: severe three-vessel coronary atherosclerosis; CAG2 - coronary angiography: a chronic occlusion of the LAD, RCA, 80% stenosis of LCA, 75% stenosis of OMA
BP - blood pressure, AF - atrial fibrillation, FC - functional class, NSTEMI - non ST-segmet elevation myocardial infarction, STEMI - ST-segmet elevation myocardial infarction, EF - ejection fraction
КАГ1 - коронарография: грубое трехсосудистое поражение коронарного русла; КАГ2 - коронарография: хроническая окклюзия ПМЖВ, ПКА, 80% стеноз ствола ЛКА, 75% стеноз ВТК; АД - артериальное давление; ФП - фибрилляция предсердий; ФК - функциональный класс; MM6nST - инфаркт миокарда без подъема ST; IMM^ST - инфаркт миокарда с подъемом ST; ФВ - фракция выброса
При поступлении в октябре 2015 г. состояние пациента средней тяжести, в сознании, положение ор-топноэ (30°). Кожные покровы обычного цвета и влажности. Цианоз губ, кончика носа. Язык влажный, чистый. Набухшие яремные вены 13 см. Массивные симметричные отеки ног до бедер. Вес 103 кг Окружность живота 107 см. Отмечалось усиление одышки в горизонтальном положении, одышка при разговоре. Частота дыхательных движений (ЧДД) 24/мин. Резкое ослабление дыхания ниже углов лопаток с обеих сторон, там же притупление перкуторного звука, ослабление голосового дрожания. От нижних отделов легких до уровня межлопаточных пространств выслушиваются незвучные влажные мелкопузырчатые хрипы. Сатурация кислорода (Бр02) на воздухе 94%. Перкуторное расширение границ сердца влево и вниз на 2 см, вправо на 1 см. Тоны сердца приглушены, ритмичны, дующий систолический шум на верхушке с проведением в подмышечную область. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 уд/мин. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения, симметричный. АД 130/86 мм рт.ст. Увеличение живота в объеме за счет ненапряженного асцита. Размеры печени по Курлову 16/9x1 5x7 см.
На электрокардиограмме определялся синусовый ритм, неполная блокада левой ножки пучка Гиса. (QRS 1 28 мс), признаки гипертрофии левого предсердия, ле-
вого желудочка (ЛЖ) с субэндокардиальной ишемией передне-боковой, нижней стенки ЛЖ (рис. 2).
По данным рентгенографии легких отмечалось увеличение тени сердца, гиповентиляция нижних отделов левого легкого, двусторонний гидроторакс (рис. 3).
По данным ЭХО-КГ (рис. 4) выявлены дилатация всех полостей сердца [левое предсердие (ЛП) 5,4 см, конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ) 6,5 см, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ 6,0 см, правый желудочек (ПЖ) 3,3 см, правое предсердие (ПП) 4,3x6,6 см], признаки эксцентрической гипертрофии ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) 145 г/м2, относительная толщина стенок (ОТС) 0,29], снижение ФВ ЛЖ до 18% на фоне диффузного снижения сократимости ЛЖ, а также признаки тромба в проекции верхушки ЛЖ (3,0x1,3 см). Определялись расширение нижней полой вены (НПВ) до 2,8 см (реакция на фазы дыхания <50%), легочная гипертония 1 степени (систолическое давление в легочной артерии 52 мм рт.ст.), недостаточность митрального клапана 3 степени, недостаточность трикуспидального клапана 2 степени.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости имелись признаки гепатомегалии, расширения нижней полой, селезеночной и внутрипече-ночных вен, асцита (до 10 литров).
Figure 2. ECG of the patient at admission (described in text)
Рисунок 2. Электрокардиограмма при поступлении (объяснение в тексте)
Figure 3. Chest X-ray of the patient at admission (described in text) Рисунок 3. Рентгенограмма при поступлении (объяснение в тексте) A - left lateral position, B - frontal projection, C - right lateral position
Solid arrows - fluid levels in the pleural cavities on both sides. Dotted arrows - signs of hypoventilation А - левая боковая проекция; В - прямая проекция; С - правая боковая проекция
Сплошные стрелки - уровни жидкости в плевральных полостях с обеих сторон. Пунктирные стрелки - признаки гиповентиляции
Figure 4. Echocardiography at admission (described in text) Рисунок 4. Эхокардиография при поступлении (описание в тексте)
A. Dilation of the heart chambers in the apical four-chamber position; solid arrow - thrombus in the projection of left ventricular apex
B. Assessment of the degree of tricuspid regurgitation on a peak pressure gradient across the valve; broken arrow - maximum flow velocity LV - left ventricle, RV - right ventricle, LA - left atrium, RA - right atrium
A. Дилатация всех камер сердца в апикальной четырехкамерной позиции; стрелка - тромб в проекции верхушки ЛЖ
B. Оценка степени трикуспидальной регургитации по пиковому градиенту давления на клапане; пунктирная стрелка - максимальная скорость потока
ЛЖ - левый желудочек; ПЖ - правый желудочек; ЛП - левое предсердие; ПП - правое предсердие
В общем анализе крови выявлены нейтрофильный лейкоцитоз 1 2,7х109/л без палочкоядерного сдвига, эритроциты 4,79х1012/л, гемоглобин 134 г/л, СОЭ 34 мм/ч.
Общий анализ мочи: эритроциты 12-15 в поле зрения, белок 0,44 г/л, гиалиновые цилиндры 2-3 в поле зрения.
Коагулограмма: гипокоагуляция со снижением про-тромбинового индекса (ПИ) до 53%, повышение МНО до 1,68, активированное частичное тромбопластино-вое время (АЧТВ) в норме.
В биохимическом анализе крови отмечены гипо-альбуминемия (31,4 г/л), гипонатриемия (133 ммоль/л), гипербилирубинемия (30,2 мкмоль/л), признаки синдрома цитолиза [повышение активности аланиновой (АЛТ 148,2 Ед/л; 3 верхних границы нормы - ВГН), аспарагиновой трансаминаз (АСТ 170,9 Ед/л; 3,5 ВГН), лактат-дегирогеназы до 41 2 Ед/л (1,7 ВГН) с соотношением АЛТ/ЛДГ 0,4], синдром холестаза [прямой билирубин 13 мкмоль/л (3,8 ВГН), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) 116 Ед/л (2 ВГН)], мочевина 9,8 ммоль/л, гиперурикемия (781,7
Figure 5. Changes of clinical and laboratory parameters during serelaxin infusion Рисунок 5. Динамика клинико-лабораторных параметров во время инфузии серелаксина
SBP - systolic blood pressure, DBP - diastolic blood pressure, VAS - visual analogue scale, HR - heart rate, RR - respiratory rate САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; ВАШ - визуально-аналоговая шкала; ЧСС - частота сердечных сокращений; ЧДД - частота дыхательных движений
мкмоль/л), сывороточный креатинин (СКр) 104 мкмоль/л [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) EPI 69,8 мл/мин/1,73 м2], умеренное снижение активности холинэстеразы до 3,36 Ед/л. Активность щелочной фос-фатазы (ЩФ) была в норме (88 Ед/л). Учитывая отсутствие анамнестических, лабораторных и клинико-инструментальных данных о первичной патологии печени, лабораторное повышение печеночных показателей рассматривалось в рамках сердечно-печеночного синдрома.
Пациенту была назначена стандартная терапия СН (рис. 1 ). Учитывая анамнез пароксизмов фибрилляции предсердий с высоким риском тромбоэмболических событий (3 балла по шкале CHA2DS2-VASO и внутрипо-лостной тромбоз у пациента с перенесенным 7 мес назад инфарктом миокарда без стентирования коронарных артерий, была начата двойная терапия - АСК в комбинации с варфарином в дозе 2,5 мг/сут (с учетом признаков нарушения функции печени), отменен клопидогрел. В связи с выраженностью венозного застоя по малому кругу кровообращения, гиповентиля-цией нижних сегментов левого легкого с признаками инфильтрации при отсутствии клинико-лабораторных признаков, полностью исключить наличие пневмонии не представлялось возможным, была назначена терапия амоксициллином/клавуланатом 1,5 г 3 р/сут внутривенно капельно. Несмотря на интенсификацию терапии СН (фуросемид внутривенно с 80 до 1 20 мг/сут, нитраты внутривенно, начиная с третьего дня стационарного лечения), к 6 суткам госпитализации сохранялся
отечно-асцитический синдром, одышка при минимальной физической нагрузке и в покое, ортопноэ увеличилось до 45°, ЧДД до 28 в минуту (SpO2 93% на фоне инсуфляции кислорода через назальный катетер 3 л/мин), сохранялись лабораторные маркеры дисфункции печени (АЛТ 203 Ед/л, АСТ 144 Ед/л, ги-пербилирубинемия 28 мкмоль/л, МНО 1,82, ПИ 45%,), функция почек без значимой динамики, сохранялась протеинурия 0,14 г/л.
Таким образом, у пациента с ишемической кардио-миопатией и вероятной внебольничной пневмонией в клинической картине превалировал синдром тяжелой застойной СН со сниженной ФВ с признаками нарушения функции печени (цитолиз, холестаз, гипокоагуляция), что послужило основанием для перевода пациента в отделение кардиореанимации и начала инфузии серелаксина по стандартной схеме 48-часового введения в дозе 30 мкг/кг/сут с учетом массы тела (3,5 мл). Перед введением препарата у пациента была стабильная гемодинамика (САД на уровне 130 мм рт.ст.). Субъективная оценка одышки пациентом составляла 9 баллов по 10-бальной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Выявлено значимое повышение уровня NT-proBNP до 4314 пг/мл. По данным биоимпедансного векторного анализа (БИВА) выявлена тяжелая гипергидратация (активное сопротивление (Xc/h) - 185,3 Ом/м, реактивное (R/h) - 10,2 Ом/м).
Инфузия серелаксина сопровождалась существенным снижением субъективных симптомов и признаков СН, систолического АД, ЧСС, ЧДД и уровня NT-proBNP (рис. 5), увеличением диуреза, активного и реактивного сопротивлений по данным БИВА (рис. 6), что свидетельствовало об уменьшении гидратации. Уже через 6 час после начала инфузии препарата пациент отметил значимое уменьшение одышки до 6 баллов по ВАШ. Спустя 24 час значимо уменьшились одышка (4 балла), ортопноэ (2 подушки), набухание шейных вен (10 см), снизился вес на 3 кг (до 101 кг), NT-proBNP до 2180 пг/мл. За период 24-часовой инфузии диурез составил 4900 мл (по сравнению с 1600 мл в предыдущие сутки при одинаковой дозе петлевых диуретиков). После 48 час инфузии состояние пациента стабилизировалось, сохранялись одышка при умеренной нагрузке (4 балла) и ЧДД до 20/мин (SpO2 96% на фоне инсуфляции кислорода через назальный катетер 3 л/мин), ортопноэ (1 подушка), умеренные отеки голеней и стоп. Диурез за вторые сутки инфузии составил 4200 мл, NT-proBNP снизился до 1146 пг/мл, вес составил 99 кг.
Инфузия серелаксина сопровождалась снижением ЧСС с 96 до 86 за первые 24 час, и до 72 уд/мин за 48 час, ЧДД уменьшилась с 28 до 18/мин, увеличилась SpO2 до 97% на фоне инсуфляции кислорода 3 л/мин. При клиническом измерении АД не зарегистрировано снижения САД, требующего отмены или снижения дозы препарата согласно инструкции к применению.
Figure 6. Changes in congestion according bioimpedance vector analysis during serelaxin infusion Рисунок 6. Динамика застоя по данным БИВА во время инфузии серелаксина
230
220
210
200
*
О
190
(-
г
180
170
160
150
Resistance, Xc/h Активное сопротивление
223,7
211,9
198,4
До инфузии
24 час
48 час
72 час
"а
о Е
"S
17 15 13 11
9 7 5
Reactance, R/h Реактивное сопротивление
16,9
10,2
JJ
До инфузии 24 час 48 час 72 час
Peak Systolic Strain
ANT SEPT
В.
Peak Systolic Strain
ANT SEPT
post 26/10/2015-14:34:57
GLPSLAX -3.6 % GLPS_Avg -3.6 %
GLPS_A4C -3.0 % AVC_AUTO 311msec
GLPS_A2C -4.3 % HR_ApLAX 103.3 bpm
28/10/2015-16:26:35
GLPS_LAX -6.3 % GLPSAvg -5.5 %
GLPS_A4C -4.1 % AVC_AUTO 356 msec
GLPS_A2C -6.3 % HR_ApLAX 80.4 bpm
Longitudinal deformation of LV segment (in %) represented. A. Prior to infusion. B. At 48 hours after serelaxin infusion. The normal range is from -18 to -20%
SEPT - septum, INF - lower LV wall, POST - posterior LV wall, LAT - lateral LV wall, ANT - anterior LV wall, ANT_SEPT - anterior-septal LV wall, GLPS - global longitudinal LV deformation, LAX - three-chamber position, A4C - Four- chamber position, A2C - two-chamber apical position, Avg - overall global deformation, HR_ApLAX - heart rate (beats per minute), AVC_AUTO - the speed of the closing of the aortic valve
Представлена продольная деформация сегментов ЛЖ (в %). A. До инфузии. B. Через 48 час после инфузии серелаксина. В норме она находится в диапазоне от -18 до -20% SEPT - перегородка; INF - нижняя стенка ЛЖ; POST - задняя стенка ЛЖ; LAT - латеральная стенка ЛЖ; ANT - передняя стенка ЛЖ; ANT_SEPT - передне-перегородочная стенка ЛЖ; GLPS - глобальная продольная деформация ЛЖ; LAX - трехкамерная позиция; A4C - четырехкамерная позиция; A2C - двухкамерная апикальная позиция; Avg - общая глобальная деформация; HR_ApLAX - ЧСС, уд/мин; AVC_AUTO - скорость закрытия створок аортального клапана
Figure 7. Changes in parameters of global longitudinal LV systolic strain 48 hours after the start of serelaxin infusion Рисунок 7. Динамика параметров глобальной продольной систолической деформации ЛЖ через 48 ч после начала инфузии серелаксина
На фоне инфузии серелаксина отмечалось быстрое снижение маркеров дисфункции печени. Существенное снижение уровня СКр в течение 48 час введения препарата рассматривалось как признак раннего (вне-больничного) острого повреждения почек. Уже через 24 час наблюдался регресс протеинурии и цилиндрурии.
По данным ЭХО-КГ спустя 48 час отмечалось увеличение ударного объема (УО) ЛЖ, нарастание ФВ ЛЖ до 22%, уменьшение размеров полостей сердца (табл. 1), сохранялся тромб в области верхушки ЛЖ (3,0x1,1 см). Выявлено уменьшение степени трикус-пидальной регургитации, легочной гипертонии и застоя по большому кругу кровообращения (снижение диаметра НПВ с 2,8 до 2,2 см, появление коллабиро-вания на вдохе).
При спекл-трекинг-ЭХОКГ отмечалось улучшение глобальной систолической деформации ЛЖ (рис. 7).
Терапия серелаксином сопровождалась снижением индекса левожелудочково-артериального сопряжения (ЛЖАС) как за счет снижения артериального эла-станса (Ea), так и за счет увеличения желудочкового эла-станса (Ees), уменьшением потенциальной энергии (PE), увеличением эффективной механической работы ЛЖ, что является благоприятным при СН со сниженной ФВ (табл. 2).
Несмотря на отсутствие гипотонии при клиническом измерении АД, при суточном мониторировании АД в плечевой артерии и в аорте спустя 1 2 час от начала инфузии зарегистрировано снижение САД как в плечевой артерии, так и в аорте до уровня <100 мм рт.ст. В це-
Table 1. Changes in echocardiography parameters during the serelaxin infusion Таблица 1. Динамика ЭХО-КГ параметров на фоне инфузии серелаксина
Параметр До инфузии Через 48 ч 17 день госпитализации
ФВ ЛЖ, % 18 22 24
УО ЛЖ, мл 39 42 51
КСО ЛЖ, мл 180 145 162
КДОЛЖ, мл 219 187 213
КСД ЛЖ, см 6,0 5,5 5,7
КДД ЛЖ, см 6,6 6,1 6,5
ПЖ, см 2,4x3,7 2,3x3,6 2,2
ПП, см 6,6x4,3 6,2x4,7 6,6x5,0
ТР - пиковый градиент давления, мм рт.ст. (скорость потока, м/с) 32,7 (2,86) 25,5 (2,53) 20,68 (2,27)
Диаметр НПВ, см 2,8 2,2 2,2
ФВ - фракция выброса; УО - ударный объем; КСО - конечный систолический объем; КДО - конечный диастолический объем; КСД - конечный систолический диаметр; КДД - конечный диастолический диаметр; ПЖ - правый желудочек; ПП - правое предсердие; ТР - трикуспидальная регургитация; НПВ - нижняя полая вена
Table 2. Changes in parameters of left ventricular-arterial coupling and efficiency of the left ventricle work during the serelaxin infusion
Таблица 2. Изменение параметров левожелудочково-артериального сопряжения и эффективности работы левого желудочка на фоне инфузии серелаксина
Параметры До инфузии 48 ч 17 день госпитализации
Артериальный эластанс (Ea), мм рт.ст./мл/м2 2,91 2,53 1,87
Левожелудочковый эластанс (Ees), мм рт.ст./мл/м2 0,63 0,73 0,59
Индекс ЛЖАС (Ea/Ees) 4,62 3,47 3,17
Потенциальная энергия (PE), мм рт.ст/мл/м2 248 178 199
Область давление-объем (PVA), мм рт.ст/мл/м2 5162 5134 5605
Внешняя работа (SW), мм рт.ст/мл/м2 4914 4956 5406
Механическая эффективность работы ЛЖ (SW/PVA) 0,952 0,965 0,965
ЛЖАС - левожелудочково-артериальное сопряжение
лом отмечался устойчивый тренд к снижению систолического, диастолического, пульсового АД и ЧСС на фоне инфузии серелаксина (табл. 3). Согласно инструкции к применению препарата снижение АД - наиболее частое нежелательное явление, в связи с чем во время введения серелаксина необходимо регулярно контролировать АД. В клинических исследованиях на фоне введения серелаксина отмечались случаи снижения АД, в большинстве своем бессимптомные, однако несколько раз была зарегистрирована клинически значимая гипотония, в связи с чем предусмотрен алгоритм коррекции дозы препарата при снижении АД. Также следует с осторожностью применять серелаксин одновременно с другими вазодилататорами и/или гипотензивными средствами.
На следующие сутки после прекращения инфузии серелаксина пациент был переведен в терапевтическое отделение, где продолжил получать эналаприл 2,5 мг 2 р/сут, метопролола сукцинат 25 мг/сут, спиронолак-тон 25 мг/сут, фуросемид 80 мг/сут (внутривенно, затем внутрь), варфарин 5 мг/сут, АСК 100 мг/сут. Сохранялся стабильный суточный диурез (около 2000-
3000 мл) при отсутствии признаков ухудшения функции почек.
Пациент был выписан на 1 7 сутки стационарного лечения на терапии эналаприл 5 мг 2 р/сут, метопролола сукцинат 50 мг/сут, спиронолактон 25 мг/сут, фуросемид 80 мг/сут, варфарин 5,652 мг/сут, АСК 100 мг/сут, аторвастатин 20 мг К моменту выписки при БИВА активное сопротивление (Xc/h) увеличилось с 185 до 237 Ом/м, реактивное (R/h) - с 10,2 до 19,8 Ом/м, что соответствовало легкому застою. Показатели функции печени нормализовались (табл. 4). При электрокардиографии не наблюдалось значимой динамики, при ЭХО-КГ отмечалось увеличение ФВ до 24% (табл. 1), тромб в проекции верхушки ЛЖ не определялся. Симптомы СН были стабилизированы на уровне II ФК NYHA. Пациенту рекомендована установка имплантируемого кардиовертер-дефибриллятора для профилактики внезапной сердечной смерти.
Таким образом, применение серелаксина у пациента К. с декомпенсацией СН ассоциировалось с рядом положительных эффектов - существенным увеличением диуреза и уменьшением симптомов застоя по сравне-
Table 3. Changes in blood pressure and indicators of arterial stiffness with daily monitoring of blood pressure in the brachial
artery and the aorta (BPlab Vasotens) during the serelaxin infusion Таблица 3. Динамика артериального давления и показателей ригидности артерий при суточном мониторировании АД в плечевой артерии и аорте (BPlab Vasotens) на фоне инфузии серелаксина
Параметр Интервал времени по отношению к инфузии серелаксина
3 ч до инфузии 0-12 ч 12-24ч 24-36ч 36-48ч 48-72 ч
В плечевой артерии: САД, мм рт.ст. 127 110 95 102 108 103
Среднее АД, мм рт.ст. 104 86 73 78 80 75
ДАД, мм рт.ст. 90 73 63 69 68 63
ПАД, мм рт.ст. 37 37 32 33 40 41
ЧСС, в мин 101 95 83 81 80 82
СРПВ, м/с 20 19 20 17 20 17
Центральное САД, мм рт.ст. 115 97 85 92 97 92
Индекс аугментации, % -7 -7 -12 -10 -3 -3
Амплификация пульсового давления, % 162 161 153 153 151 150
САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; СРПВ - скорость распространения пульсовой волны
Параметр При Инфузия серелаксина 17 день
поступлении 0 ч 24 ч 48 ч 72 ч
Сердце
ФВ ЛЖ, % - 18 - 22 - 24
Продольная деформация ЛЖ, % - -3,6 - -5,5 - -5,4
УО ЛЖ, мл - 39 - 42 - 51
Печень
Общий билирубин, мкмоль/л 30,2 28 - - - 21
Прямой билирубин, мкмоль/л - 13 11 - 8 5
АЛТ, Ед/л 148 203 182 152 119 40
АСТ, Ед/л 171 144 111 67 55 25
ЛДГ, Ед/л - 412 299 - 262 249
ЩФ, Ед/л - 88 - - 81 98
ГГТ, Ед/л - 116 - - 113 72
Почки
Мочевина, ммоль/л 9,8 10,6 8,8 7,2 7,6 6,4
Креатинин, мкмоль/л 104 97 79 64 79 91
СКФ, мл/мин/1,73 м2 70 76 97 106 97 82
Диурез, мл/сут 1100 1600 5500 4200 3800 4000
ФВ - фракция выброса; ЛЖ - левый желудочек; УО - ударный объем; АЛТ - аланинаминотрасфераза; АСТ ГГТ - гаммаглутамилтраспептидаза; СКФ - скорость клубочковой фильтрации аспартатаминотрасфераза; ЩФ - щелочная фосфатаза;
Table 4. Organprotective effects of serelaxin
Таблица 4. Органопротективные эффекты серелаксина
нию со стандартной терапией, улучшением структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ по данным стандартной и спекл-трекинг ЭХО-КГ, быстрым регрессом маркеров нарушения функции печени в сочетании с отсутствием отрицательного влияния на функцию почек.
Обсуждение
Полученные данные об эффектах серелаксина объясняются его уникальным механизмом действия. В экспериментах было показано, что прямые сосудистые
эффекты релаксина связаны с синтезом оксида азота, простаноидов и эндотелиального фактора гиперполяризации. Они характеризуются как прямой кратко- и долгосрочной вазодилатацией, так и снижением сосудистого ответа на действие вазоконстрикторных стимулов [1]. Установлено регион-зависимое распределение специфических рецепторов релаксина RXFP1 во многих артериях и венах с преимущественной локализацией в эндотелии или на гладкомышечных клетках артерий [6]. В экспериментах релаксин не влиял на тонус бедренных, мелких церебральных и легочных артерий, од-
нако способствовал пролонгированной эндотелий-зависимой релаксации аорты и брыжеечных артерий и снижал миогенную активность почечных артерий даже после прекращения инфузии в отсутствии циркулирующего гормона в крови [10].
Серелаксин увеличивает почечный плазмоток за счет стимуляции специфических почечных рецепторов, ослабляет вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II, способствует натриурезу и экскреции Кр и мочевины [11]. В наблюдательном исследовании у 11 здоровых добровольцев 4-час инфузия серелаксина сопровождалась повышением почечного плазмотока на 43% без влияния на СКФ и среднее АД [1 2]. Также получены данные об антифибротическом эффекте серелаксина в почках за счет тесных взаимосвязей с рецепторами ангиотензина II 2 типа [13]. В плацебо-конт-ролируемом исследовании 2 фазы RELAX-Repeat [14] у 320 пациентов со стабильной хронической СН, получавших трехкратную инфузию препарата, в группе серелаксина после каждого 48-часового введения отмечалось достоверно более выраженное снижение плазменного уровня цистатина С и увеличение СКФ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациента К., несмотря на существенное увеличение суточного диуреза, терапия серелаксином не ассоциировалась с ухудшением функции почек, а напротив, наблюдалось снижение уровня СКр, мочевины, регресс протеинурии, цилиндрурии.
Гепатопротекторные свойства серелаксина показаны на экспериментальных моделях по ишемически-ре-перфузионному повреждению печени у мышей [15], подтверждены у пациентов с ОСН. В исследовании RELAX-AHF лечение серелаксином сопровождалось более выраженным снижением уровней АСТ и АЛТ по сравнению с плацебо [16]. У пациента К. также отмечалось быстрое снижение уровней печеночных показателей на фоне инфузии препарата.
Известно, что ОСН приводит к повреждению кар-диомиоцитов и их гибели и усугублению дисфункции ЛЖ, определяемому по повышению уровней тропонина Т (который повышается при СН) и нарастанию уровня NT-proBNP, который отражает напряжение стенок желудочков. Положительное влияние серелаксина на сократимость миокарда может быть также связано с ан-тиишемическими свойствами препарата. Введение серелаксина в экспериментальной модели инфаркта миокарда ассоциировалось с повышением уровня
фактора роста фибробластов, играющего центральную роль в ангиогенезе, пролиферацией миоцитов, фибробластов в периинфарктной зоне и усилением коллатерального кровоснабжения в зоне ишемического повреждения [1 7]. In vitro терапия серелаксином ассоциировалась со снижением маркеров повреждения кар-диомиоцитов, в том числе тропонина Т, МВ-фракции креатин-фосфокиназы, миоглобина [18,19]. Аналогичные данные получены при ОСН в исследовании RELAX-AHF: серелаксин значимо снижал уровни тропонина Т и NT-proBNP по сравнению с плацебо [16]. В недавно опубликованном исследовании у мышей с индуцированной изопротеренолом систолической СН изолированно или в сочетании с генетически обусловленной избыточной экспрессией альдостерон-синтазы продленная инфузия серелаксина в течение 28 дней ассоциировалась с улучшением сократительной способности миокарда, снижением миокар-диального фиброза и гиперпродукции провоспали-тельного фактора-хемоаттрактанта моноцитов-1 [20]. В другом эксперименте показано, что серелаксин модулирует работу ионных каналов в кардиомиоцитах и, возможно, обладает мембранопротективными и ан-тиаритмогенными свойствами [21]. У пациента К. отмечалось существенное снижение уровня NT-proBNP и улучшение глобальной продольной деформации ЛЖ, что не может быть объяснено лишь гемодинамическими эффектами препарата, поскольку ко вторым суткам инфузии не было достигнуто эуволемии. Полученные результаты подкрепляют данные о потенциальных кар-диопротективных эффектах серелаксина.
Заключение
Таким образом, в представленной клинической ситуации применение серелаксина у пациента с ишеми-ческой кардиомиопатией, тяжелой декомпенсацией СН с сердечно-печеночным синдромом было эффективным и безопасным. Представленное наблюдение демонстрирует положительные эффекты серелаксина как в отношении признаков и симптомов СН, так и в отношении органопротекции.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.
References / Л итература
1. Moin D.S., Bloom M.W., Papadimitriou L., Butler J. Serelaxin for the treatment of heart failure. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2016;1 4(6):667-75
2. Tietjens J., Teerlink J.R. Serelaxin and acute heart failure Heart 2016;102:95-99.
3. Raleigh J.M., Toldo S., Das A., Abbate A., Salloum F. Relaxin' the Heart: A Novel Therapeutic Modality. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016;21(4):353-62.
4. Teerlink J.R., Cotter G., Davison B.A. et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:29-39.
5. Cotter G., Milo O., Davison B.A. Increased mortality after an acute heart failure episode: new pathophysiological insights from the RELAX-AHF study and beyond. Curr Heart Fail Rep 2014;11 (1 ):19-30.
6. Kovaleva G.V, Sutygina T.Yu., Koroleva L.Yu., Mironov N.N. Case report of post-MI reccurrent left ventricular failure management with Serelaxine-recombinant human relaxin-2 (Reasanz, Novartis) Kar-diologija i serdechno-sosudistaja hirurgija, 2015;8(5):92-94. Russian (Ковалева [В., Сутыгина Т.Ю., Королёва Л.Ю., Миронов Н.Н. Клинический случай лечения рецидивирующей острой левоже-лудочковой недостаточности на фоне острого инфаркта миокарда серелаксином - рекомбинантным препаратом человеческого релаксина-2 (Реасанз, NOVARTIS) Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 201 5;8(5):92-94.7.
7. Shpagina L.A., Surovenko T.N., Panacheva L.A., Loktin E.M., Kohno V.N., Elizarova N.L., Kotova O.S., Rukavitsina A.A., Rogovskih W.Yu. Experience With the Use of Serelaxin for Acute Right Ventricular Failure Due to Pulmonary Embolism in Patients With Acute Ischemic Stroke. Kardiologija 2016;56(2):68-72. Russian. (Шпагина Л.Д., Суровенко ТН., Паначева Л.А., Локтин Е.М., Кохно В.Н., Елизарь-ева Н.Л., Котова О.С., Рукавицына А.А., Роговских В.Ю. Опыт применения серелаксина для лечения острой правожелудочковой недостаточности при тромбоэмболии легочной артерии в условиях острого нарушения мозгового кровообращения Кардиология. 2016;56(2):68-72)
8. Zhirov I.V., Nasonova S.N., Tereshchenko S.N., Nikolaeva O.A., Uskach T.M. Clinical case of usage of serelaxin in the patient with acute decompensated heart failure. Russian Journal of Cardiology 2016;132(4):83-88. Russian (Жиров И.В., Насонова С.Н., Терещенко С.Н., Николаева О.А., Ускач Т.М. Клинический опыт применения серелаксина у пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности Российский кардиологический журнал 2016;132(4): 83-88))
9. Shpagina L.A., Panacheva L.A., Loctin E.M., Pospelova T.I., Kotova O.S., Kokhno V.N., Rukavitsina A.A. An experience of serelaxine use for acute heart failure in patients with oncohematological diseases Cardiovascular Therapy and Prevention 2015;14(3):35-38. Russian (Шпагина Л. А., Паначева Л.А., Локтин Е.М., Поспелова ТИ., Котова О.С., Кохно В.Н., Рукавицына А. А. опыт применения серелаксина при острой сердечной недостаточности у больных с онкогематологическими заболеваниями Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015;1 4(3):35-38)
10. Jelinic M., Leo C.H., Post Uiterweer E.D. et al. Localization of relaxin receptors in arteries and veins, and region-specific increases in compliance and bradykinin-mediated relaxation after in vivo serelaxin treatment. FASEB J. 2014;28:275-287
11. Danielson L.A., Sherwood O.D., Conrad K.P. Relaxin is a potent renal vasodilator in conscious rats. J Clin Invest. 1999;1 03(4): 525-533
12. Smith M.C., Danielson L.A., Conrad K.P., Davison JM. Influence of recombinant human relaxin on renal hemodynamics in healthy volunteers. J Am Soc Nephrol. 2006;17(11 ):3192-3197
13. Chow B.S. et al. Relaxin requires the angiotensin II type 2 receptor to abrogate renal interstitial fibrosis. Kidney Int. 2014:86:75-85
14. Http://www.medscape.com/viewarticle/863962#vp_1
15. Boehnert M.U., Armbruster F.P., Hilbig H. Relaxin as a protective substance in the preserving solution for liver transplantation: spectrophotometric in vivo imaging of local oxygen supply in an isolated perfused rat liver model. Ann N Y Acad Sci 2009;1 160:320-321
16. Metra M, Cotter G, Davison BA et al. RELAX-AHF Investigators. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic biomarkers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) development program: correlation with outcomes. J Am Coll Cardiol 2013;61:196-206
17. Samuel CS, Cendrawan S, Gao XM, Ming Z, Zhao C, Kiriazis H, Xu Q, Tregear GW, Bathgate RA, Du XJ. Relaxin remodels fibrotic healing following myocardial infarction. Lab Invest 2011 ;91:675-690.
18. Perna AM, Masini E, Nistri S, Briganti V, Chiappini L, Stefano P, Bigazzi M, Pieroni C, Bani Sacchi T, Bani D. Novel drug development opportunity for relaxin in acute myocardial infarction: evidences from a swine model. FASEB J 2005;1 9:1 525-1 527.
19. Nistri S, Cinci L, Perna AM, Masini E, Mastroianni R, Bani D. Relaxin induces mast cell inhibition and reduces ventricular arrhythmias in a swine model of acute myocardial infarction. Pharmacol Res 2008;57:43-48.
20. Billebeau G, Prud'homme M, Sadoune M. et al. Effects of serelaxin on a systolic cardiac dysfunction induced by isoproterenol in mice with increased cardiac aldosterone. European Journal of Heart Failure 2016,18 (Suppl. 1 ),8
21. Parikh A, Patel D, Mctiernan CF, et al. Relaxin suppresses atrial fibrillation by reversing fibrosis and myocyte hypertrophy and increasing conduction velocity and sodium current in spontaneously hypertensive rat hearts. Circ Res 2013;113:313-321
Поступила: 08.08.2016 Принята в печать: 1 5.08.2016
