CC BY
131
ОРГАНИЗАЦИЯ И ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ЦЕЛЬЮ ИХ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ
В.А. Меркулов, Н.Ф. Никитюк, М.А. Горбунов, Ю.И. Обухов, Е.А. Соловьев, В.А. Шевцов, А.В. Рукавишников
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Nikituk@expmed.ru
Резюме: В статье освещаются вопросы, касающиеся организации и проведения клинических исследований (КИ) вакцинных препаратов в целях их государственной регистрации: основные подходы к отбору добровольцев для участия в КИ; последовательность проведения КИ в зависимости от этапов исследования; характеристика основных фаз исследований; цели и задачи каждой фазы; особенности дизайна проведения КИ вакцинных препаратов. При организации и проведении КИ руководствуются требованиями, изложенными в нормативных документах, ссылки на которые приводятся в данной статье. На основании анализа результатов КИ вакцинных препаратов в рамках экспертизы документов, представляемых для государственной регистрации, авторами представлен перечень основных типичных ошибок, допускаемых при проведении исследований. Обращается внимание на недостатки, которые могут привести к ошибочным выводам о безопасности и эффективности изучаемой вакцины и послужить причиной отказа в её регистрации. Материал, приведенный в статье, позволит исследователям правильно спланировать и качественно провести КИ вакцинного препарата.
Ключевые слова: вакцинные препараты, клинические исследования, иммунизация, фазы клинического исследования, эффективность, безопасность.
ARRANGING AND CONDUCTING VACCINE CLINICAL TRIALS FOR THE PURPOSE OF MARKETING AUTHORIZATION V.A. Merkulov, N.F. Nikityuk, M.A. Gorbounov, Yu.I. Obukhov,
E.A. Soloviev, V.A. Shevtsov, A.V. Rukavishnikov
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow Abstract: The review highlights the issues relating to arranging and conducting vaccine clinical trials (CT) for the purpose of state marketing authorization namely: basic approaches to selection of volunteers for clinical trials, the steps in conducting CT depending on a phase of a trial; characteristics of basic phases of a trial, goals and objectives of each phase, design features of the vaccine CT. The process of arranging and conducting CT is guided by the requirements set out in the regulations, the references to which are given in the present review. Based on the analysis of vaccine CT as a part of expert evaluation of documents submitted for the state marketing authorization, the authors presented a list of typical mistakes when conducting the trials. The attention is being drawn to deficiencies that may lead to improper conclusions concerning the safety and the efficacy of the vaccine under research and cause the rejection of marketing authorization. The information provided in the present article will allow the researchers to plan and conduct high quality vaccine clinical trials.
Key words: vaccines, clinical trials, immunization, phases of a clinical trial, efficacy, safety.
В Российской Федерации проведение клинических исследований (КИ) иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) нормативно закреплено руководящими документами [1, 2, 3, 4, 5].
Среди ИЛП вакцинные препараты имеют высокую значимость в практическом здравоохранении, поскольку применяются в целях профилактики и лечения заболеваний различной этиологии. В спектре препаратов, применяемых для иммунопрофи -лактики инфекционных болезней, вакцинам отводится особая роль, поскольку они являются наиболее эффективным средством их предупреждения [12, 13, 14].
Эффективность проводимой иммунизации зависит от целого ряда причин, включая многообразие механизмов действия вакцин на организм человека, что диктует необходимость качественного проведения КИ, направленных на изучение безопасности и эффективности вакцинного препарата.
КИ вакцин проводятся при:
■ внедрении в практику вновь разработанных вакцин;
■ регистрации зарубежных вакцин;
■ изменении дозы или схемы введения вакцинного препарата;
■ изменении технологического процесса производства препарата.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При планировании КИ вакцинного препарата необходимо придерживаться следующих принципов:
■ группы добровольцев (основные и контрольные) формируются одинаково по возрасту и полу;
■ серия вакцинного препарата, используемого в КИ, одинакова для всех основных групп добровольцев;
■ забор крови у привитых с целью определения специфических антител проводится в единые сроки;
■ исследования сывороток крови участников КИ проводятся в условиях одной лаборатории с использованием зарегистрированных тест-систем. Основными задачами КИ вакцинных препаратов
являются:
1) определение безопасности и реактогенности изучаемой вакцины;
2) подбор оптимальной дозировки вакцины и схемы иммунизации;
3) установление профилактической эффективности исследуемой вакцины;
4) изучение возможного расширения показаний для медицинского применения и выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных вакцин.
При проведении КИ вакцины необходимо учитывать:
■ вид вакцинного препарата: живые, инактивированные, расщепленные (сплит-вакцины), субъеди-ничные (химические), анатоксины, рекомбинантные, конъюгированные, виросомальные, вакцины с искусственным адьювантом, комбинированные (ассоциированные поливакцины);
■ цель применения в практике здравоохранения (профилактическая, лечебная);
■ использование препарата в рамках Национального календаря профилактических прививок и его взаимодействие с другими вакцинными препаратами календаря;
■ схему иммунизации и дозирование (возрастной состав вакцинируемых/или ревакцинируемых, соблюдение интервалов между введениями вакцины и т.д.);
■ показания к применению и противопоказания. Изучение испытуемой вакцины в рамках государственной регистрации, как правило, проводится с привлечением здоровых добровольцев после получения положительных результатов доклинического исследования данного препарата и лабораторного подтверждения его качества. Результаты проведенных доклинических исследований должны гарантировать достаточную безопасность препарата и исключать риск возникновения поствакцинальных осложнений у людей.
Отбор контингентов для участия в КИ осуществляется в соответствии с критериями включения, которые определяются целями и задачами исследования и указываются в Протоколе клинических исследований.
Количество лиц, участвующих в КИ, и время, затраченное на его проведение, определяются, исходя из вида препарата, схемы его введения, сбора и оценки материалов по его эффективности и безопасности [10].
Указанные выше задачи КИ достигаются в результате поэтапного последовательного проведения изучения вакцинного препарата, включающего четыре фазы [10, 11, 16]. Каждая фаза - это отдельное КИ, предусматривающее изучение препарата в соответствии с целями и задачами данного исследования (таблица 1).
Все исследования должны проводиться на базе аккредитованных специализированных исследовательских центров, оснащенных соответствующим лабораторным оборудованием.
Фаза I КИ представляет собой, как правило, открытое, не контролируемое клиническое исследование.
В данной фазе исследование проводится на ограниченном контингенте здоровых добровольцев (от 20 до 100 человек) с целью определения показателей безопасности, реактогенности и иммуногенности изучаемого вакцинного препарата.
До проведения вакцинации в рамках фазы I КИ необходимо проведение лабораторных исследований (общий и клинический анализ крови, мочи, функциональные пробы печени и др.) для получения данных о состоянии здоровья добровольцев, включенных в исследование.
В ходе фазы I КИ изучаются показатели переносимости и безопасности максимальной дозы препарата. На основании полученных результатов осуществляется подбор дозы и способа введения вакцины.
Показатели, определенные в фазе I исследования, используются при планировании последующих фаз КИ.
Однако с учетом особенностей конкретного препарата в ходе КИ фазы I может возникнуть необходимость в проведении контролируемого исследования с использованием плацебо, что позволяет выявить возникновение нежелательных явлений, не связанных с введением вакцины.
Фаза II КИ является строго контролируемым исследованием, результаты которого подтверждают предварительную безопасность и реактогенность выбранной дозы.
Обязательными условиями проведения КИ фазы II является наличие основной и контрольной групп. Добровольцы в основной группе получают исследуемый препарат, а в контрольной группе - плацебо или препарат сравнения. В последнем случае КИ по дизайну будет соответствовать контролируемому слепому исследованию.
Численность контингентов (выборка) добровольцев, включаемых в исследование на этом этапе, определяется целями и задачами исследования и должна
Таблица 1
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ (ФАЗЫ) КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ВАКЦИН
Этап (фаза) Кол-во участников Цель исследования Основные задачи Тип исследования
Фаза I 20-100 чел. в исследовании Переход к последующим фазам исследования Определение максимальной дозы препарата по показателям: - безопасность; - реактогенность; - иммуногенность Открытые, не контролируемые исследования
Фаза II (ІІа, 11б) 100-500 чел. в каждой группе Регистрационные исследования Определение оптимальных доз и схем иммунизации по показателям: реактоген-ности, безопасности, иммуногенности в различных возрастных группах Рандомизированные контролируемые сравнительные исследования (плацебо или препарат сравнения)
Фаза III 300-3000 чел. в каждой группе Регистрационные исследования Определение иммунологической и профилактической эффективности, подтверждение безопасности, реактогенно-сти и антигенной активности Рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования (плацебо или препарат сравнения)
Фаза IV Несколько тысяч чел. Пострегистраци-онные исследования Эпидемиологическая эффективность (влияние на заболеваемость). Побочное действие (активный и пассивный сбор информации). Экономическая эффективность вакцинации. Сравнение эффективности однонаправленных препаратов. Расширение и/или уточнение показаний к применению. Мониторинг эффективности и безопасности Открытые и/или контролируемые исследования
быть достаточной для получения статистически достоверных данных для оценки изучаемых показателей. Для получения репрезентативности результатов и их достоверности фаза II КИ проводится с участием добровольцев в количестве от 100 до 500 человек.
При проведении фазы II КИ последовательно решаются следующие задачи:
■ определение оптимальной дозы и схемы введения препарата по показателям безопасности, переносимости и иммунологической эффективности среди взрослых;
■ определение оптимальной дозы и схемы введения препарата у детей, если препарат предназначен для детского контингента.
Следует отметить, что при отработке дозировки препарата в рамках фазы II КИ с целью выбора оптимальной дозы, рекомендуется за исходную дозу принимать ту максимальную дозу, которая была выбрана в фазе I клинического исследования по параметрам безопасности. В последующем исследование проводят с применением уменьшенных доз.
В соответствии с поставленными задачами фаза II исследований может выполняться в два этапа (фаза № и Пб).
Фаза № — это пробные, возможно открытые, исследования для определения уровня безопасности вакцинного препарата. Задачей данного исследования является определение реактогенности препарата на введение различных доз в зависимости от воз-
раста и способа введения вакцины. Кроме того, фаза Па предполагает изучение различных доз препарата, предназначенного как для взрослых, так и для детей, начиная с возрастных групп взрослого контингента с последующим исследованием показателей безопасности и антигенной активности препарата у детей.
Фаза Пб — это контролируемое исследование с целью определения эффективности и безопасности различных доз препарата среди добровольцев различных возрастных групп. Основной задачей этой фазы является определение оптимальной дозы препарата и схемы иммунизации для проведения последующей фазы III КИ.
Кроме того, при проведении фазы II изучают продолжительность (напряженность) иммунитета и предполагаемую потребность в бустерной дозе вакцинного препарата.
Для изучения иммунного ответа образцы сывороток крови необходимо отбирать у всех участников исследования на регулярной основе, с заранее определенными интервалами, что должно быть предусмотрено в проекте протокола КИ. При этом после каждого забора крови производится шифрование образцов сывороток крови, сведение их в блоки и постановка специфических серологических реакций с последующей дешифровкой их результатов.
Данные, полученные в ходе иммунологических исследований, подвергают статистической обработке с вычислением среднего геометрического титров
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
антител, показателей среднего и стандартного отклонений, процента сероконверсий.
Отобранная оптимальная доза препарата и схема вакцинации по параметрам безопасности и иммуно-генной активности позволяет перейти к следующей фазе КИ.
Фаза III КИ — это рандомизированные контролируемые клинические исследования, которые проводятся с участием большого количества добровольцев (от 300 до нескольких тысяч человек) и направлены на оценку профилактической и/или лечебной эффективности препарата с целью получения более подробной характеристики показателей эффективности и безопасности вакцины.
КИ фазы III могут быть открытыми, если препарат ранее изучен в многоцентровых КИ. В данном случае исследование будет носить, так называемый, вспомогательный характер, которое проводится в случае необходимости сопоставления предлагаемых новых путей, дозировки и схемы введения препарата, изменения его состава, технологии производства или необходимости иммунизации групп лиц, которые не были внесены в инструкцию по применению препарата [16].
Результаты проведенных КИ должны гарантировать, что изучаемый вакцинный препарат является безопасным и фактически способен предотвратить развитие инфекционного заболевания или значительно уменьшить неблагоприятные последствия уже возникшего заболевания.
С учетом результатов исследований фазы III, подтверждающих эффективность и безопасность препарата, формируют регистрационное досье, в котором описывают дизайн КИ, приводят результаты проведенных доклинических и клинических исследований. Все подготовленные документы представляются в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию.
По результатам фазы III КИ, определяют цели и задачи пострегистрационных исследований (фаза IV).
Пострегистрационные (постмаркетинговые) исследования (фаза IV) направлены на изучение показателей безопасности и эффективности вакцинных препаратов в ходе их применения в практике здравоохранения.
В задачи пострегистрационных исследований входят:
■ выявление побочных эффектов от применения препарата;
■ расширение показаний к применению препарата;
■ разработка эпидемиологически обоснованной тактики применения вакцин;
■ оценка экономической эффективности применения препарата;
■ уточнение схем вакцинации и ревакцинации. Сбор данных о вновь выявленных показателях
безопасности вакцины осуществляется путем актив-
ного и пассивного сбора информации на протяжении всего периода пострегистрационного исследования.
Для проведения пострегистрационных исследований составляют специальные протоколы, в которых определяют цели и задачи планируемой работы. Протокол пострегистрационного исследования вакцины должен разрабатываться с учетом особенностей эпидемиологической ситуации на территории по конкретной заболеваемости, а также в зависимости от факторов риска и групп риска (возраст, пол, профессия и т.д.).
Исследования фазы IV являются, как правило, продолжительными и по своему дизайну могут быть как открытыми, так и закрытыми с использованием контрольной группы непривитых лиц.
Результаты проведенного КИ оформляются в соответствии с требованиями руководящих нормативных документов, действующих на территории Российской Федерации [1, 2, 6].
В представляемых на экспертизу документах по результатам КИ вакцинных препаратов допускаются следующие типичные ошибки:
1) некорректное использование статистических методов, что влияет на оценку результатов КИ и приводит к ошибочным выводам по его результатам. Статистическая обработка данных ограничивается, как правило, использованием 1-критерия Стьюден-та, расчетом коэффициента корреляции, что в ряде случаев не позволяет объективно оценить полученные результаты. Для корректной статистической обработки целесообразно применять многофакторный дисперсионный анализ, регрессионный анализ, что достигается с помощью специальных программных пакетов статистической обработки;
2) при отборе добровольцев для участия в КИ не соблюдаются принципы контролируемых исследований — отбор в основную и контрольную группы проводится без учета возраста и пола. Отсутствие статистического обоснования при отборе добровольцев способствует формированию групп с недостаточным количеством участников. В ряде случаев не применяется процесс рандомизации, что не позволяет получить объективные научно-обоснованные результаты;
3) схема введения изучаемых вакцин не всегда согласуется со сроками Национального календаря профилактических прививок, не указываются интервалы между введениями изучаемой вакцины и вакцинами календаря, отсутствуют данные о взаимодействии исследуемого вакцинного препарата с вакцинами календаря профилактических прививок;
4) не выдерживаются сроки наблюдения за вакцинированными добровольцами в ходе КИ (не менее 3 месяцев после введения вакцинного препарата);
5) не проводится сравнительная оценка результатов титра специфических антител в сыворотках крови добровольцев до и после вакцинации (метод парных сывороток);
6) клинический анализ нежелательных явлений зачастую сводится лишь к представлению абсолютных данных без оценки причинно-следственной связи с вакцинным препаратом.
Вышеуказанные недостатки, выявляемые при экспертизе материалов, представляемых на регистрацию вакцинного препарата, являются критическими, поскольку могут привести к ошибочным выводам о безопасности и эффективности изучаемой вакцины, послужить причинами отказа в её регистрации.
ЛИТЕРАТУРА__________________________________________________
1. Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2. Приказ Минздравсоцразвития России № 750н от 26.08. 2010 г.
«Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов».
3. Приказ Минздравсоцразвития России № 266 от 19.06.2003 г.
«Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации».
4. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».
5. Стандарт отрасли ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утв. Минздравом России от 29.12.1998 г.).
6. Приказ Минздравсоцразвития России от 23.11.2011г. № 1413н «Об утверждении методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации».
7. Федеральный закон Российской Федерации № 157-ФЗ от 17.09.1998 г. «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».
8. Приказ Минздравсоцразвития России № 51н от 31.01.2011 г.
«Об утверждении Национального календаря профилактических
Накопленный отечественный опыт работы, связанный с организацией и проведением КИ вакцинных препаратов, свидетельствует, что только правильно спланированные, контролируемые исследования позволяют получить достоверные и информативные результаты относительно безопасности, иммуноген-ности и реактогенности вакцинного препарата, и тем самым, определить его эффективность при применении в практическом здравоохранении.
прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
9. Постановление Правительства Российской Федерации от 15.10.2012 г №1043 «Об утверждении положения о федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств».
10. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Ч.2. М., 2012. 212 с.
11. Директива 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001г. по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС по реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей.
12. Иммунопрофилактика-2011 (Справочник - 11-е издание, дополненное). Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. М., 2011. 195 с.
13. Медуницын Н.В. Вакцинология. Издание третье, переработанное и дополненное, М., 2010. 507 с.
14. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней. «ГЭОТАР-Медиа», М., 2005. 528 с.
15. World Health Organization. WHO Technical Report, Series No/ 924, 2004.
16. Официальный сайт: http://clinicaltrials.gov/
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
