CC BY
663
Организация и функционирование нейроэндокринной системы
Проф. В.Н. БАБИЧЕВ
Organization and functioning of the neuroendocrine system
V.N. BABICHEV
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Достижения нейроэндокринологии в последние годы дали возможность сформулировать цельное представление о системном подходе к лечению эндокринных заболеваний. В обзоре приведены экспериментальные и клинические доказательства присутствия в гипоталамусе специфических рецепторов к гормонам периферических эндокринных желез и тропным гипофизарным гормонам. Продукция гипоталамусом специфических веществ (рилизинг-гормонов) обеспечивает связь нервных и эндокринных структур. Прямые и обратные связи в организме способствуют устойчивой работе всех систем организма.
Ключевые слова: нейроэндокринология, гипоталамус, гипофиз, рецепторы, опухоли.
Recent progress in neuroendocrinology provided a basis for the formulation of the integral strategy for the systemic treatment of endocrine diseases. This review presents experimental and clinical evidence of the presence in the hypothalamus of specific receptors of hormones produced by the peripheral endocrine glands and trophic pituitary hormones. Synthesis of specific hypothalamic substances (releasing hormones) maintains the interplay between the neural and endocrine structures. The positive and negative feedback mechanisms in the body ensure the stable functioning of all its organs and systems.
Key words: neuroendocrinology, hypothalamus, hypophysis, receptors, tumours.
Эндокринная система вместе с нервной составляет единое целое. Объединяющим и координирующим центром нейроэндокринной системы является область промежуточного мозга — гипоталамус, который не только проводит нервные импульсы, но и се-кретирует различные физиологические вещества [1].
Гипоталамус расположен на основании мозга и ограничен спереди перекрестом зрительных нервов, сзади — маммилярными телами, по бокам — расходящимися трактами зрительных нервов. Сверху в ги-поталамическую область внедряется третий желудочек мозга, превращая гипоталамус в парный орган с симметричным расположением клеточных образований. В основании гипоталамуса располагается срединное возвышение, переходящее в ножку гипофиза.
Эндокринные функции гипоталамуса осуществляют преимущественно его передняя и медиальная части. Нервные клетки гипоталамуса группируются в многочисленные ядра, часть которых обладает секреторными свойствами. Крупноклеточные ядра переднего гипоталамуса (супраоптические и паравентрику-лярные) связаны нервными волокнами с задней долей гипофиза. Многочисленные ядра медиобазального и части заднего гипоталамуса, часть паравентрикуляр-ных, вентромедиальные и аркуатные — продуцируют нейросекрет в систему воротных вен гипофиза. Многочисленные комиссуральные пути гипоталамуса обеспечивают взаимодействие между нейроэндокринны-ми ядрами. Нервные клетки паравентрикулярных и аркуатных ядер имеют многочисленные контакты с вышележащими структурами ЦНС.
Роль гипоталамуса в регуляции эндокринных функций была выяснена в 1955 г. Гиллемин впервые
© В.Н. Бабичев, 2012
показал, что гипоталамический экстракт при введении его животным стимулирует секрецию гипофизом АКТГ. В 60-х годах XX века интенсивно исследовали влияние экстрактов гипоталамуса и срединного возвышения на секрецию гипофизом гормона роста (соматотропин, СТГ) и тиреотропного гормона (ти-реотропин, ТТГ). Благодаря достижениям аналитической химии пептидов, разработке радиоиммунологических методов определения гормонов, развитию техники культивирования клеток сделан революционный скачок в исследованиях гипоталамической регуляции функций эндокринной системы.
Наличие в гипоталамусе специфических рецепторов к периферическим гормонам эндокринных желез и тропным гипофизарным гормонам определяет его особое положение в системах обратной связи. В гипоталамусе происходит переключение информации с нервно-медиаторного на нейрогормо-нальный путь, которой составляют либерины и ста-тины: кортиколиберин (АКТГ-рилизинг гормон, КРГ), люлиберин (гонадолиберин, ЛГ/ФСГ-рилизинг-гормон, ГнРГ), тиролиберин (ТРГ), сома-толиберин (РГГР), соматостатин, меланолиберин, а также дофамин (ДА) и энкефалины, оказывающие влияние на функции гипофиза.
Гипоталамус является высшим вегетативным центром, осуществляющим сложную интеграцию и различных внутренних систем. В организме нет ни одной функции, к регуляции которой гипоталамус не имел бы отношения: он играет существенную роль в поддержании оптимального уровня обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, водного и минерального) и энергии, в регуляции темпера-
e-mail: [email protected]
турного баланса организма, деятельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, выделительной, дыхательной и эндокринной систем.
Нейроэндокринологи имеют полное право рассматривать гипоталамус как главный нейроэндокрин-ный орган, который осуществляет взаимосвязь между ЦНС и железами внутренней секреции. Он является интегрирующим звеном, пультом управления, на котором замыкаются все пути между ЦНС и эндокринной системой. Естественно, возникает вопрос, каким образом маленькая структура промежуточного мозга справляется со столь многочисленными функциями.
Для эндокринологов, в первую очередь, важен вопрос о регуляции гормональной системы.
Связь между гипофизом, который является основным продуцентом всех тропных гормонов (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин) и гипоталамусом осуществляется через портальную систему сосудов, а также через гипоталамо-гипофизарный тракт — самый короткий, но хорошо очерченный пучок аксонов нейронов гипоталамуса. Волокна их берут начало в супра-оптическом и паравентрикулярных ядрах и проходят через гипофизарную ножку к нейрогипофизу.
Биохимиками было показано существование в гипоталамусе специфических веществ, которые синтезируются нервными клетками и освобождаются в капилляры портальной системы, достигая передней доли гипофиза. На сегодняшний день выделено и охарактеризовано более 10 гипоталамических нейрогормонов, каждый из которых обладает специфическим влиянием (стимуляцией или торможением) секреции того или иного тропного гормона гипофиза. Такие соединения получили название ингибирующих и рилизинг-гормонов (либерины и статины), обладающие высокой специфичностью действия и чрезвычайно высокой биологической активностью. Установлена и подтверждена химическим синтезом их структура.
Основной точкой приложения гипоталамических рилизинг-гормонов являются клетки гипофиза, и некоторое время считалось, что каждый гормон стимулирует один тип клеток аденогипофиза, который в свою очередь синтезирует лишь один тропный гормон.
В дальнейшем было показано, что в ряде случаев гипоталамические гормоны стимулируют секрецию нескольких гипофизарных гормонов. Например, ТРГ усиливает выделение и ТТГ, и ПРЛ. ГнРГ способствует секреции ЛГ и ФСГ; соматостатин угнетает секрецию и гормона роста, и ТТГ. Каждый клеточный элемент аденогипофиза подвергается действию многих регуляторных факторов, и клетки в аденоги-пофизе не строго специализированы: в одной клетке могут синтезироваться несколько гормонов, например ЛГ и ФСГ, АКТГ и Р-липотропин, СТГ и ПРЛ, но не ТТГ или ЛГ. Бифункциональность некоторых гормонов объясняется по-разному. Способность ГнРГ вызывать секрецию как ЛГ, так и ФСГ, причем
несовпадающую по времени, определяется разной чувствительностью гонадотрофов, секретирующих ЛГ или ФСГ, а также длительностью воздействия с учетом влияния половых стероидов на гипофизарные клетки в разные стадии полового цикла. Большие концентрации эстрогенов в плазме, предшествующие овуляторному выбросу ЛГ, увеличивают чувствительность гипофиза к ГнРГ, а минимальные количества эстрогенов и прогестерона, секретируемого после овуляции, напротив, снижают эту чувствительность. Секреция ФСГ более чувствительна к ингиби-рующему эффекту эстрогенов. Нельзя исключить наличие в аденогипофизе и двух видов рецепторов. Одни из них характеризуются высоким сродством к ГнРГ и низкой связывающей способностью; за их счет осуществляется быстрая секреция ЛГ; вторые — более низким сродством к ГнРГ, но большей силой связывания, что и определяет более медленное освобождение ФСГ. Возможно существование двух различных нейрогормонов — ЛГ-РГ и ФСГ-РГ.
Анатомия и физиология гипофиза
Гипофиз расположен в турецком седле в основании черепа. Сверху он отделен от мозга выростом твердой мозговой оболочки. Гипофиз состоит из трех долей: передней, задней и средней (промежуточной). Последняя, как правило, анатомически не обособлена и вместе с передней входит в состав аде-ногипофиза, который составляет около 80% массы железы; задняя доля — нейрогипофиз — анатомически и функционально объединена со срединным возвышением, являющимся частью гипоталамуса. Аденогипофиз образуется из задней стенки ротовой полости зародыша (карман Ратке), задняя доля — из дивертикула дна третьего желудочка мозга.
Структурно-функциональная связь гипофиза с гипоталамусом осуществляется нервным и гуморальным путем. Нервные волокна из крупноклеточных гипофизотропных ядер гипоталамуса (паравен-трикулярного и супраоптического) через срединное возвышение и ножку гипофиза достигают задней его доли. По аксонам этих клеточных ядер в заднюю долю гипофиза поступают окситоцин и вазопрес-син. На стенках капилляров срединного возвышения оканчиваются терминали пептидергических волокон. Аксоны гипоталамических нейронов, идущие к аденогипофизу, прерываются на уровне срединного возвышения, где и происходит секреция гипоталамических статинов и либеринов.
Нейрогормоны попадают в переднюю долю гипофиза с кровотоком по системе воротных вен гипофиза. Стенки каппиляров, образуемых ветвями верхних гипофизарных артерий в срединном возвышении, проницаемы для рилизинг-гормонов. Концентрация последних в крови воротных вен гипофиза во много раз выше, чем в периферической крови.
Кровоток через переднюю долю гипофиза значительнее, чем через любой другой орган, что, наряду с высоким содержанием нейрогормонов в крови сосудов гипофиза, создает оптимальные условия для регуляции функций аденогипофиза и зависимых от него эндокринных желез. Задняя доля гипофиза снабжается кровью нижних гипофизарных артерий.
Являясь анатомически целостным органом, гипофиз образован двумя онтогенетически разными образованиями: передним (железистым) и задним (нервным). Клетки аденогипофиза разделяются по своей гистологической окраске на базофилы, аци-дофилы (эозинофилы), хромофобы. Однако выявление специализированных клеток—лактотрофов, тиреотрофов, соматотрофов, кортикотрофов, гона-дотрофов, продуцирующих соответствующие гормоны, осуществляется иммуноцитохимическим методом, выявляющим специализацию клеток с помощью высокоспецифических антител к конкретному гормону. Большую часть популяции аденогипофи-зоцитов составляют лактотрофы и соматотрофы. Обнаруживаются и камбиальные элементы, способные при необходимости дифференцироваться в те или иные специализированные клетки.
Гипофиз как центральный орган эндокринной системы получает афферентную и эфферентную информацию. Из срединного возвышения по сосудам портальной системы в аденогипофиз поступает кровь, содержащая гипоталамические нейрогормо-ны. К гипофизу поступает также большое количество гормонов периферических эндокринных желез и биологически активных метаболитов. Переработка этой информации позволяет гипофизу осуществлять тонкую интегральную функцию и посылать периферическим эндокринным железам адекватные, строго дозированные регуляторные сигналы путем выделения в кровь тропных гормонов. Периферические эндокринные железы, реагируя на тропные гормоны гипофиза, секретируют в кровь собственные гормоны, регулирующие биохимические процессы в тканях-мишенях. Циркулирующие в крови гормоны и биологически активные метаболиты контактируют со всеми структурами нейроэн-докринной системы: ЦНС, гипоталамусом, гипофизом, другими железами внутренней секреции, клетками АПУД-системы (которые присутствуют в различных органах и тканях и продуцируют полипептидные гормоны за счет поглощения и декар-боксилирования предшественников аминов).
Главным в механизме действия гипоталамиче-ских гормонов является их избирательное взаимодействие с рецепторами, локализованными на плазматических мембранах аденогипофизарных клеток; конформационные изменения гормон-рецепторных комплексов приводят к изменению активности ферментных систем клеточных мембран. Посредником в дальнейшей передаче гормонального сигнала, на-
правленного на секрецию и синтез аденогипофизар-ных гормонов, является цАМФ, которым активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу. Изменение проницаемости плазматических мембран, происходящее под влиянием рилизинг-гормонов, способствует проникновению в клетку экзогенного Са2+, необходимого для секреции тропных гормонов.
Вопрос и о локализации биосинтеза гипотала-мических гормонов окончательно не решен. Имеются данные об их образовании в нервных окончаниях — синаптосомах, так как именно в них обнаруживается скопление этих гормонов и биогенных аминов. В настоящее время биогенным аминам отводится главная роль в регуляции секреции и синтеза гипоталамических гормонов. В гипоталамусе присутствуют специфические рецепторы гормонов и периферических аминорецепторов.
Воспринимая регуляторные сигналы сверху, железа ускоряет или тормозит выделение собственного гормона и, более того, она получает информацию о результатах действия ее гормонов на периферии. Механизм такой организации эндокринной железы, называемой в литературе принципом обратной связи (положительной и отрицательной), был впервые сформулирован М.М. Завадовским (1935). Он обеспечивает надежность работы нейроэндокринной системы в организме. Классическим примером может служить функционирование щитовидной железы, когда ТТГ стимулирует секрецию тиреоидных гормонов, которые в свою очередь, достигнув высоких концентраций в крови, тормозят секрецию гипофизом ТТГ. Обратная связь реализуется на четырех уровнях (ЦНС, гипоталамус, гипофиз, сама железа), и в ней различают длинные, короткие и ультракороткие звенья. Эндокринные регуляторы — гормоны дистантного действия — достигают своих целевых объектов с кровотоком.
Концентрация и ритм секреции гормонов определяют направленность действия и точку приложения в организме. Так, эстрогены, стимулируя секрецию пролактина гипофизом, увеличивают выделение ДА гипоталамусом, что приводит к торможению лактотропной функции гипофиза. На телах нейронов, синтезирующих ДА, обнаружены рецепторы эстрадиола. В этом процессе участвуют и метаболические регуляторы, такие как глюкоза [10].
В одной и той же железе имеется возможность обмена химической информацией между клетками, в которой принимают участие и гормоны. Показано, в частности, наличие рецепторов инсулина на альфа-клетках, секретирующих глюкогон (паракринная регуляция). Биологически активные вещества, в том числе гормоны, могут выделяться и связываться рецепторами той же клетки (аутокринная регуляция).
Чувствительность тканей к конкретному гормону определяется количеством специфических рецепторов, связывающих этот гормон. Высокие кон-
центрации гормона, связывая большую часть рецепторов, снижают их биосинтез и уровень активных форм рецепторов, что предохраняет клетки-мишени от чрезмерного гормонального воздействия. Возможна и ситуация, когда гормон увеличивает концентрации собственных рецепторов.
Гормон может влиять не только на свои рецепторы, но и на рецепторы других гормонов. Так, ПРЛ стимулирует образование рецепторов ЛГ и ФСГ в гонадах, тиреоидные гормоны влияют на уровень эстро-генных и катехоламиновых рецепторов и т.д. Обратная связь реализуется довольно быстро, что обеспечивает постоянный относительный гомеостаз в организме; замедление или ускорение этого процесса свидетельствует о развитии патологического процесса.
Нарушения гормональной рецепции ведут к развитию патологического процесса (например, ин-сулинорезистентность при ожирении и сахарном диабете 2-го типа).
В срединном возвышении обнаружены многочисленные синаптические и аксональные контакты нейронов, вырабатывающих нейропептиды, а также анастомозы между капиллярами сосудов, идущими к аденогипофизу и нейрогипофизу, что и обеспечивает тесное взаимодействие различных эндокринных подсистем (гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников, гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа, гипоталамус—гипофиз—гонады и др.).
Главным достижением нейроэндокринологии последних лет является доказательство причастности нейромедиаторов к нейроэндокринной интеграции действия нейросекреторных нейронов, регулирующих секрецию тропных гормонов гипофиза. К ним относятся норадреналин (НА), адреналин (А), ДА, серотонин, гистамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, соматостатин, ТРГ, КРГ, соматолиберин и многие другие соединения. Все эти вещества несут нейрогенную информацию, необходимую для нормального функционирования нейросекреторных нейронов, регулирующих секрецию тропных гормонов гипофиза. Прежде всего это люлиберинпродуцирующие нейроны, регулирующие выделение ЛГ и ФСГ, нейроны, секретирую-щие пролактинингибирующий гормон, ТРГ, вазо-активный интестинальный полипептид, а также ДА. Полное понимание нейроэндокринного контроля требует точного знания топографии нейросекретор-ных и обычных проводниковых нейронов. Необходимо определить главные проекции нейронов и идентифицировать нейромедиаторы, содержащиеся в них. Обнаружены синапсы между норадренерги-ческими нейронами и ГАМК-содержащими нейронами в этой области. Следует отметить также возможность несинаптического взаимодействия кате-холсодержащих нейронов в ЦНС.
Дофаминергические нейроны, иннервирующие гипоталамус, имеют клеточные тела в трех областях
мозга: во-первых, это тубероинфундибулярные нейроны, которые составляют 3—5% клеточных тел нейронов аркуатной области и обозначаются как А12. Терминали этих нейронов обнаружены в срединном возвышении в тесном контакте с первичными капиллярами гипофизарного портального сплетения. Эти нейроны выделяют большое количество ДА в портальную кровь и играют ведущую роль в регуляции секреции ПРЛ, а также ГнРГ. Две другие группы дофаминергических нейронов расположены в каудальном таламусе, заднем гипоталамусе и пе-ривентрикулярных ядрах. Диффузное распределение дофаминергических нейронов в гипоталамусе затрудняет изучение их роли в регуляции секреции гонадотропинов и других тропных гормонов.
Изложение контрольных функций адренергиче-ских нейронов в секреции гонадотропинов целесообразно начать с их роли в регуляции пульсирующего выделения ЛГ, которая определяется квантовым выделением ГнРГ. Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, приходят к выводу, что норадренергические нейроны в физиологических условиях включаются в этот процесс, хотя на отдельных нейронах обнаружены адренергические рецепторы, активация которых вызывает торможение пульсирующего выделения ЛГ. Направленность действия ДА-нейронов зависит, скорее всего, от уровня половых гормонов.
При изучении роли биогенных аминов в регуляции овуляторного выброса гонадотропинов особое внимание обращается на значение половых гормонов в активации или торможении катехолсодержа-щих нейронов в системе обратной связи. На модели овариэктомированных крыс с имплантацией эстра-диола показано, что выброс ЛГ каждые 24 ч сопровождается увеличением скорости обмена НА в пре-оптической и аркуатной областях и супрахиазмати-ческих ядрах, а также срединном возвышении. Аналогичные данные получены и в опытах на интакт-ных животных, у которых отмечено увеличение скорости обмена НА в преоптической области во 2-й половине проэструса, т.е. во время овуляторно-го выброса ЛГ, тогда как в другие стадии цикла подобных изменений в обмене НА в этой области не зарегистрировано. О негативном действии эстради-ола на обмен НА свидетельствуют эксперименты на овариэктомированных животных, у которых скорость обмена НА в преоптической области увеличивалась через 3 сут, а введение эстрадиола приводило к снижению скорости его обмена в этой области и срединном возвышении уже через 3 ч. Действие эстрогенов на обмен НА может осуществляться как непосредственно на уровне норадренергических нейронов, содержащих эстрогенные рецепторы, так и через опиоидные или ГАМК-содержащие интернейроны, которые также содержат рецепторы стероидных гормонов. Скорость обмена адреналина в не-
которых областях гипоталамуса также увеличивается одновременно с овуляторным выбросом ЛГ. Это касается, главным образом, медиобазального гипоталамуса и преоптической области. Возникает вопрос о степени сродства адренергических рецепторов нейронов к половым гормонам в ходе менструального цикла.
Влияние половых гормонов на активность дофа-минергических нейронов проявляется менее отчетливо. Дело в том, что изменение состояния тубероин-фундибулярных дофамин-содержащих нейронов теснее связано с секрецией ПРЛ. Введение эстрогенов повышает уровень ПРЛ, который в свою очередь усиливает обмен ДА в этих нейронах. Показано также наличие рецепторов к эстрадиолу в дофаминерги-ческих клеточных телах нейронов аркуатного ядра и повышение скорости обмена ДА в этом ядре и срединном возвышении во второй половине стадии про-эструса. В преоптической области изменения дофа-минергической активности в это время не наблюдается. Овариэктомия незначительно влияет на обмен ДА в некоторых областях гипоталамуса, тогда как введение эстрадиола вызывает снижение обмена ДА в преоптической области и срединном возвышении и увеличение в медиобазальном гипоталамусе.
Имеется ряд сообщений о влиянии катехолами-нергических агентов на овуляторный выброс ЛГ в проэструсе и вызванный эстрогенами выброс ЛГ. Начало этим исследованиям было положено в 1950 г. Сойером, который показал, что а-адренергические антагонисты блокируют овуляцию у крыс. В дальнейшем были исследованы более специфические фармакологические агенты, такие как а-метил-р-тирозин и диэтилдитиокарбомат, блокирующие синтез НА и А соответственно. Они тормозили ову-ляторный выброс ЛГ. Блокада а-адренергических рецепторов также прерывает овуляцию, причем наиболее эффективным является препарат празо-зин, избирательно блокирующий подтип а1-рецеп-торов, тогда как блокада другого подтипа рецепторов (а2) пипероксаном неэффективна.
Приведенные данные позволяют утверждать, что норадренергические и адренергические нейроны включаются в стимуляцию овуляторного выброса ЛГ, и действие их опосредуется через а1-адрен-ергические рецепторы, локализованные в основном в медиобазальной преоптической области гипоталамуса. Роль дофаминсодержащих нейронов в регуляции овуляторного выброса ЛГ спорна: введение относительно специфического антагониста ДА пимо-зина в утренние часы проэструса снижало выброс ЛГ у крыс во второй половине дня. Этот же препарат, введенный женщинам за 2 ч до ожидаемого выброса ЛГ в середине менструального цикла, снижает величину выброса. В другом случае внутрижелудоч-ковое введение ДА в проэструсе у крыс способствует увеличению уровня ЛГ в крови. Исследования т \1-
tro также дают спорные результаты. Так, перфузия ДА фрагментов медиобазального гипоталамуса самцов крыс увеличивает выделение ГнРГ, которое блокируется введением антагониста а-адренергических рецепторов (фентоламина), но не антагониста ДА (пимозина). ДА обладает способностью ускорять выделение НА из терминалей срединного возвышения, но не влияет на обратный захват и обмен НА. Противоречивые данные затрудняют интерпретацию роли и значения ДА в решении системы ГнРГ—ЛГ.
Серотонинергическая система ЦНС представляет собой популяцию нейронов ствола мозга, которые берут начало в ядрах шва среднего мозга. Аркуатные ядра получают плотную серотонинергическую иннервацию, тесно контактирующую с дофаминерги-ческими клеточными телами аркуатного ядра и медиальной зоны инсепта. Описаны контакты между ней-рональными элементами, содержащими ГнРГ и се-ротонин, в преоптической области, концевой пластинке и срединном возвышении. Серотонин обнаружен в нервных окончаниях, локализованных вокруг больших кровеносных сосудов аденогипофи-за, а также в секреторных гранулах гонадотрофов. Причастность серотонина к регуляции гонадотроп-ной функции гипофиза доказана многочисленными исследованиями. Он может как стимулировать, так и тормозить эту функцию в зависимости от гормонального фона. Действие серотонина на секрецию ЛГ и овуляцию опосредовано регуляцией секреции ГнРГ нейросекреторными нейронами. Серотонинергиче-ская система является одной из многих нейросекре-торных систем, тесно связанных с гонадотропинре-гулирующей системой преоптикопереднего и медио-базального отделов гипоталамуса и срединного возвышения. Половые гормоны модулируют активность этой нейротрансмиттерной системы. Анализ роли нейромедиаторов адренергического ряда в регуляции гонадотропной функции гипофиза позволяет утверждать, что НА следует рассматривать в качестве ведущего агента в регуляции секреции ЛГ, основной точкой приложения которого является преоптиче-ская область. ДА реализует свой эффект через аркуат-ную область гипоталамуса, а серотонин играет роль синхронизирующего агента.
Новый класс соединений, выделяемых в группу пептидных нейромедиаторов, вносит свой вклад в наши представления об участии нервной системы в регуляции эндокринных функций гипофиза. Обнаружение регуляторных пептидов, общих как для нервной, так и для эндокринной систем, вызвало революцию в наших представлениях. Возникло новое направление исследований — психонейроэндокринология.
Практически каждый из перечисленных выше нейропептидов причастен к регуляции секреции го-надотропинов, ПРА, АКТГ, ТТГ. Большинство из них обнаружено в медиобазальном гипоталамусе.
Нейропептиды, выделяясь в гипофизарную портальную систему, действуют на несколько типов аденогипофизарных клеток и, кроме того, взаимодействуют с многими нейромедиаторами непептидной природы, поступающими в медиобазальный гипоталамус из других структур, что в свою очередь обеспечивает их прямое или опосредованное действие на гормональный контроль.
Гипоталамические нейроны, продуцирующие нейропептиды, составляют общую систему. Большинство их клеточных тел локализовано в паравен-трикулярных ядрах, медиальной перивентрикуляр-ной области и аркуатных ядрах. Незначительная часть таких нейронов обнаружена в преоптической области и супрахиазматических ядрах. Большая часть всех этих нейронов заканчивается в области срединного возвышения. Аксональные коллатерали иннервируют ряд гипоталамических и экстрагипо-таламических структур. Нервные клетки паравен-трикулярных и аркуатных ядер в свою очередь имеют многочисленные контакты с большим числом других структур ЦНС, что и определяет их стратегическую позицию в координации гормональной регуляции, а также ряда поведенческих реакций. Особенно это касается полового поведения, требующего синхронизации поведенческих компонентов с процессами менструального цикла. Окончания нейронов, синтезирующих нейропептиды, тесно контактируют не только с перикарионами, вырабатывающими нейротрансмиттеры, но и с нейронами, синтезирующими нейропептиды. Например, ГнРГ-продуцирующие нейроны и их волокна могут оканчиваться на аналогичных клеточных телах; имеют место также аксо-аксональные контакты.
Учитывая большое число нейропептидов, принимающих участие в регуляции репродуктивной системы, целесообразно сгруппировать их по месту синтеза. Такими группами могут быть: 1) нейропептиды, продуцируемые нейронами, локализованными, главным образом, в преоптической области (со-матостатин, ГнРГ, тахикинины, нейротензин, пред-сердный натрийуретический гормон); 2) нейропептиды, продуцируемые нейронами аркуатной области (панкреатический нейропептид, пептид УУ, нейропептид У); 3) нейропептиды, синтезирующиеся в перикарионах паравентрикулярных или супра-оптических ядер (ТРГ, КРГ, холецистокинин, вазо-прессин, окситоцин, ангиотензин, брадикинин, бомбезин); 4) гастроинтестинальные пептиды (ВИП, гастроинтестинальный пептид); 5) семейство опиоидных пептидов.
Механизм действия этих нейропептидов как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне можно проследить на примере модуляции секреции гонадотропинов, ПРЛ, окситоцина, т.е. тех гормонов, которые имеют отношение к репродуктивной функции. Например, соматостатин, который обна-
ружен во многих структурах ЦНС и главным действием которого является угнетение продукции гормона роста и частично ТТГ и ПРЛ, способен изменять активность нейромедиаторных систем мозга, вызывая блокаду секреции ГнРГ.
Группа классических пептидов (тахикинины А и Б, субстанция Р) стимулирует выделение ПРЛ и тормозит выделение гормона роста. Пептид нейро-тензин широко распространен в ЦНС и проявляет свой эффект за счет стимуляции секреции инсулина, ингибиции секреции глюкагона и модуляции га-строинтестинальной перистальтики. Внутрижелу-дочковое введение нейротензина снижает уровень ЛГ в крови, что делает возможным его участие в контроле гонадотропной функции гипофиза. Пред-сердный натрийуретический гормон угнетает выделение вазопрессина и может стимулировать выделение ЛГ и пролонгировать действие ГнРГ. Семейство панкреатических пептидов также причастно к функционированию репродуктивной системы, они чаще всего блокируют секрецию ЛГ и снижают частоту пульсации ГнРГ в срединном возвышении.
Пептиды, синтезирующиеся в паравентрику-лярных и супрахиазматических ядрах, основными из которых являются вазопрессин и окситоцин, наиболее активно влияют на репродуктивную систему. Основная гормональная функция вазопрес-сина на уровне аденогипофиза — стимуляция выделения АКТГ за счет усиления действия КРГ. Имеются данные о тормозном влиянии вазопрессина на секрецию ПРЛ за счет повышения обмена ДА в ту-бероинфундибулярных нейронах. Стимулирующий эффект вазопрессина на выделение ПРЛ может опосредоваться опиатными нейронами. ТРГ, синтезирующийся в паравентрикулярных ядрах, помимо своего прямого действия на секрецию ТТГ, способен стимулировать выделение ПРЛ и гормона роста, и его эффект усиливается под влиянием эстрогенов. ТРГ также оказывает влияние на обмен нейромеди-аторов в мозге. Из группы гастроинтестинальных пептидов следует выделить вазоактивный интести-нальный полипептид (ВИП), основное нейроэндо-кринное действие которого сводится к стимуляции выделения ПРЛ, а также гормона роста и ТТГ. Этот эффект является эстрогензависимым.
Особое внимание в регуляции гонадотропной функции гипофиза в последние годы уделяется опио-идным пептидам. Главным действием опиоидов является их способность повышать выделение ПРЛ и гормона роста и блокировать секрецию ЛГ, ФСГ и ТТГ. Они специфически ингибируют овуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Опиаты способны регулировать амплитуду и частоту пульсации ЛГ за счет модуляции гипоталамического пейсмекера, контролирующего периодичность активации ГнРГ-продуцирующих нейронов. Влияние опиатов на секрецию ЛГ опосредовано повышением секреции ПРЛ. Опиаты блоки-
руют тоническую секрецию ГнРГ на фоне высокого уровня ПРЛ. Регуляция процессов биосинтеза и секреции ПРЛ, как и ЛГ, опиоидными пептидами осуществляется через специфические рецепторы.
Приведенные выше данные о влиянии различных нейромедиаторов адренергической природы и нейро-пептидов ставят вопрос о том, каким образом разные вещества с различными механизмами действия координируют работу репродуктивной системы. В ряде случаев отмечен синергизм их действия как на гипота-ламическом, так и на гипофизарном уровне, в других — антагонизм их влияния. Можно отметить параллелизм в действии различных медиаторов, вырабатываемых в одних и тех же структурах. В настоящее время наблюдается быстрый прогресс в изучении химии и нейроанатомии нейросекреторных нейронов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.
В настоящее время цельное представление о функционировании гипоталамо-гипофизарной системы распалось на отдельные направления исследований с использованием новых специфических методических приемов. Интенсивно используются достижения смежных дисциплин, таких как иммунология. Показана тесная взаимосвязь нейроэндокринной и иммунной систем в различные периоды жизни и при различных физиологических состояниях. Например, с возрастом снижается реакция иммунной системы и параллельно снижается активность гормона роста. При беременности снижается секреция пролактина и окситоцина и повышается секреция половых гормонов — эстрогенов, прогестерона. Доказана взаимосвязь нервной, иммунной и эндокринной систем регуляции секреции инсулина. Разработка фундаментальных аспектов нейроэндокринологии открывает широкие перспективы лечения нарушений репродуктивной системы, заболеваний щитовидной железы или надпочечников гормональными средствами или препаратами, обладающими нейрогенными свойствами. Такими препаратами могут быть производные нейромедиаторов адренергической, холинер-гической природы, а также нейропептиды.
Начиная с конца 50-х годов прошлого столетия внимание исследователей всего мира все больше стало привлекать изучение воздействия гормональных факторов на функцию головного мозга. В результате многочисленных исследований родилась новая наука — психонейроэндокринология. Ее задачами является изучение вопросов, связанных с влиянием гормонов на высшие функции мозга, — от молекулярного уровня до различных сторон психической деятельности.
Проблема воздействия гормональных факторов на высшие интегративные функции мозга чрезвычайно сложна как по существу, так и в силу отсутствия объективной модели, отражающей зависимость между уровнем гормонов в организме и его влиянием на когнитивные функции.
Показано, что гормоны, взаимодействуя с ней-ромедиаторами, образуют на уровне ЦНС единую координирующую нейрогуморальную систему, контролирующую интегративную деятельность головного мозга. Нарушение биосинтеза или обмена нейромедиаторов, нарушения их взаимодействия с соответствующими рецепторами могут играть патогенетическую роль в развитии ряда нервно-психических состояний. Сложились устойчивые представления о том, что функция гормонов в ЦНС связана с контролем экспресии гормонзависимых генов и регуляции таких процессов, как развитие и старение мозга, регенерация, адаптация, память.
Различают геномный и негеномный механизм действия гормонов. Полипептидные гормоны действуют на специфические рецепторные зоны мембраны клетки. Связывание лиганда поверхностными рецепторами клетки индуцирует внутриклеточный сигнал (цАМФ и/или кальций) и приводит к быстрому результату (активации остеокластов, секреции кортизола и т.п.). Трансдукция сигнала полипептидных гормонов может вовлекать фосфатидилиновый путь или фосфорилирование рецепторов.
Стероидные и тиреоидные гормоны проявляют свое действие главным образом через специфические внутричерепные связывающие белки, которые взаимодействуют с элементами генов клеток-мишеней, что сопровождается изменением транскрипции специфических генов.
Гипофиз — главный регулятор функционирования
эндокринных желез
В аденогипофизе секретируются следующие гормоны: ТТГ, АКТГ, ЛГ и ФСГ, которые оказывают стимулирующее влияние соответственно на клетки щитовидной железы, коры надпочечников и половые железы. Попадая в кровь, гормоны периферических желез активизируют деятельность всех органов и тканей организма, в том числе и аденоги-пофиза. Осуществляя обратную связь, они блокируют избыточное поступление тропных гормонов гипофиза. Наступает равновесие между мутацией гормонов гипофиза и потребностью организма в гормонах периферических желез. Несколько иной результат наблюдается в отношении ПРА и гормона роста, не имеющих специализированного целевого органа, секреция которого оказывала бы тормозной эффект на выделение этих гормонов. Помимо блокирующего эффекта гормонов периферических желез на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза, аналогичным эффектом обладают также ин-гибиторные факторы гипоталамического происхождения.
Синдромы эндокринной недостаточности, обусловленные полным или частичным выпадением функций передней и задней долей гипофиза, обозначаются как гипопитуаризм. Гипофункция гипофиза
может быть следствием поражения самого гипофиза или гипоталамуса. Результат один — сниженная секреция гипофизарных гормонов с последующим дефицитом гормонов периферических желез.
Уровень гормона роста в крови в норме очень низок, но увеличивается при физической нагрузке, во время сна и при стрессе. Наиболее надежные стимулирующие тесты для данного гормона — индуцированная инсулином гипогликемия, инфузия аргинина или введение L-допа. Эти тесты сопровождаются увеличением секреции гипоталамического соматолиберина.
Секреция пролактина у здоровых людей обычно низкая в течение дня, увеличивается во сне, при стрессе и родах. В клинике используют провоцирующий тест с внутривенным введением ТРГ, который непосредственно стимулирует лактотрофы и угнетает синтез дофамина. Предварительное введение эстрогенов способствует усилению ответа про-лактина. У пациентов с гипопитуитаризмом концентрация пролактина в крови низкая, тогда как при гипоталамическом генезе патологии имеет место гиперпролактинемия, поскольку интактные лактотрофы освобождаются от тонического ингиби-торного эффекта ДА.
При поражении гипоталамуса или гипофиза развивается гипотиреоз. В случае гипофизарной патологии уровень ТТГ в сыворотке увеличивается после внутривенного введения ТРГ, который прямо стимулирует тиреотрофы. Отличительной особенностью гипоталамической патологии является задержка увеличения секреции ТТГ, подтверждающая дефицит рилизинг-гормона.
Введение синтетического ГнРГ стимулирует секрецию гонадотропинов (как ЛГ, так и ФСГ). При деструкции аденогипофиза уровень гонадотропи-нов очень низок и не изменяется после введения
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. Учебник. М: Медицина 2000; 632.
2. Бабичев В.Н. Половые гормоны и центральная нервная система. Рос хим журн 2005; 60: 94—103.
3. Бабичев В.Н. Физиологический смысл множественности рецепторов половых гормонов. Биомед хим 2005; 51: 6: 603— 616.
4. Кадышев Б.А. и др. Аденомы гипофиза. Клиника, диагностика и лечение. М—Тверь: Триада 2007; 368.
ГнРГ. При гипоталамическом заболевании сохраняется прирост уровней ЛГ и ФСГ после введения ГнРГ, но для полноценного ответа необходимо его введение в течение нескольких дней. Резервы гона-дотропинов могут быть выявлены путем введения кломифена, который является антагонистом эстрогенов. У здоровых мужчин и женщин кломифен повышает секрецию ЛГ и ФСГ, снимая блокаду гипо-таламических структур половыми гормонами.
Определения уровня АКТГ позволяют уточнять локализацию причины надпочечниковой недостаточности. Низкий уровень АКТГ в плазме утром (когда в норме он наиболее высок) предполагает наличие адреналовой недостаточности вторичного происхождения. Провокационная проба с инсулином также часто используется для выявления недостаточности АКТГ. Детальный клинический анализ гипофизарной функции помогает дифференциальной диагностике заболеваний гипофиза и гипоталамуса, а также выбору терапии.
Гипофизарные опухоли
На долю гипофизарных опухолей приходится приблизительно 10% интракраниальных неообразований. Наиболее часто встречаются неактивные опухоли, затем пролактинсекретирующие и опухоли, се-кретирующие гормон роста. Следует подчеркнуть отсутствие прямой связи между интенсивностью прокрашивания опухолей и их конкретной функцией. Например, хромохробная опухоль может секрети-ровать пролактин, гормон роста и другие гормоны.
Симптомы гормонсекретирующих и несекрети-рующих опухолей зависят не только от продуцируемых ими гормонов, но и от занимаемого ими пространства (головная боль, ухудшение зрения, водянка головного мозга, аполентический приступ и др.).
8. Babichev V.N. Neuroendocrinology of Horviont-Transmitter-in-teraction. Ed. H. Parves. Utrecht Netherlands 1985; 290—305.
9. McEwen B.S., Alves S.E. Estrogen Action in the Central Nervous System. Endocrinol Rev 1999; 20: 32.
10. Sherwin B.B. Estrogenic effects on memory in women. Ann NY Acad Sci 1994;743: 213—231.
11. LuconiM.G., FortiE, Baldi J. Steroid. Biochem Molec Biol 2002; 80: 369—381.
12. Korach K.S. Science 1994; 266: 1524—1527.
13. PietrasR.Y., Szego C.M. J Steroid Biochem 1979; 11: 1471 — 1483.
14. Birge S.J. New York: Raven Press Ltd 1994; 153—157.
15 PfaffD.W. Estrogens and Brain Function. New York: SpringerVerlag 2009; 321.
5. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. Основы нейроэндокриноло-гии. СПб:Элби 2005; .472.
6. Terry L.C., CraigR., Hughes T. et al. Hypothalamic Monoaminer-gic Activity and Pituitary Function in Male Rats With Estrogen-Induced Pituitary Hyperplasia. Neuroendocrinology 1985; 41: 269—275.
7. McCewen B.S., Alves S.E. Estrogen Actions in the Central Nervous System Endocre Rev 1999; 20: 3: 279—307.
