CC BY
99Физиология
УДК 612.826.4
ОРЕКСИГЕННЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ФАКТОРЫ СИНХРОНИЗАЦИИ ЦИРКАДИАННОГО ОСЦИЛЛЯТОРА
© 2016 А.А. Петрова1, Т.В. Рязанцева1, А.Н. Инюшкин1 1 Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева
В статье рассмотрена физиологическая роль орексигенных пептидов, нейропептида Y и грелина как факторов синхронизации циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра млекопитающих.
Ключевые слова: циркадианные ритмы, супрахиазматическое ядро, орексигенные пептиды, нейропептид Y, грелин.
Одним из важных аспектов экологии человека является всестороннее изучение функции околосуточных биологических часов. Их физиологическая роль заключается в обеспечении адаптационно-приспособительных реакций на ежесуточно повторяющиеся события в окружающей среде. К последним, кроме моментов смены дня и ночи, относится большое количество разнообразных геофизических, экологических и социальных факторов, оказывающих синхронизирующее влияние на физиологические, гормональные и поведенческие цирка-дианные ритмы организма млекопитающих и человека [1].
К настоящему времени установлено, что главный осциллятор, задающий циркадианные ритмы многочисленным органам и функциональным системам организма, включая структуры центральной нервной системы, располагается в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса [20]. Установлено, что нейроны данного ядра, генерирующие околосуточный ритм биоэлектрической активности, находятся под модулирующим влиянием широкого спектра биологически активных веществ, среди которых особая роль принадлежит гормону эпифиза мелатонину [45]. В частности, в нашем предыдущем исследовании было продемонстрировано, что данный регулятор оказывает влияние на параметры спайковой активности нейронов СХЯ in vitro [25].
Среди факторов синхронизации циркадианного осциллятора в последнее время особое внимание уделяется орексигенным и анорексигенным пептидам, играющим ведущую роль в регуляции аппетита, пищепоискового поведения и метаболизма [8]. Так, регуляторные пептиды, продуцирующиеся в группе нейронов латерального гипоталамуса - орексины - при воздействии на клетки СХЯ in vitro способны оказывать влияние на уровень и параметры спайкового кодирования информации, а также вызывать фазовые сдвиги циркадианного ритма биоэлектрической активности [26]. В рамках настоящей работы рассматривается физиологическая роль слабо изученных орексигенных пептидов - нейропептида Y и грелина в качестве эндогенных факторов настройки циркадианного осциллятора СХЯ.
Нейропептид Y. Нейропептид Y (NPY) - это линейный полипептид, состоящий из 36 аминокислот. Впервые он был выделен из экстрактов головного мозга свиньи и описан
в 1982 году [44]. Нейропептид Y относится к семейству панкреатического полипептида, которое включает в себя еще два гомологичных пептида: панкреатический полипептид (PP) и пептид YY (PYY). Нейропептид Y является одним из наиболее консервативных пептидов, образовавшихся в процессе эволюции [33], но в то же время это один из наиболее широко распространенных нейропептидов в центральной и периферической нервной системе [46]. Согласно существующим представлениям, нейропептид Y принимает участие в регуляции многих физиологических функций организма человека и животных, в частности, выявлена вовлеченность данного нейропептида в центральный контроль сердечно-сосудистой и дыхательной систем в виде NPY-индуцированной гипотензии и брадипноэ у крыс [16]. Выявлена его роль в регуляции пищевого поведения в качестве нейрохимического стимулятора приема пищи - ряд исследований показал, что нейропептид Y является наиболее мощным орекси-генным пептидом, идентифицированным на сегодняшний день [19, 40]. Синтез NPY возрастает при голодании и снижается по мере насыщения. Негативными регуляторами продукции NPY являются анорексигенные гормоны лептин и инсулин [8]. Существует представление о том, что NPY - это главный пептид симпатической нервной системы [35].
В рамках циркадианной системы NPY играет важную роль в синхронизации циркадиан-ного осциллятора, участвуя в механизмах опосредованной передачи информации от фоторецепторов сетчатки через ретиногеникулогипоталамический тракт. По данному тракту информация от фоторецепторов сетчатки поступает к нейронам межколенчатой пластинки, продуцирующим NPY и, в свою очередь, проецирующимся в супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса [12]. Волокна геникулогипоталамического пути обеспечивают дополнительный NPYергический фотический вход, который заканчивается в вентральной части СХЯ [14]. В дополнение к этому межколенчатая пластинка принимает участие в механизмах нефотиче-ской настройки циркадианных часов, поэтому существует мнение о том, что на уровне межколенчатой пластинки осуществляются процессы интеграции световой и несветовой информации, используемой для синхронизации осциллятора СХЯ [42].
Влияние NPY на физиологические, гормональные и поведенческие циркадианные ритмы активно изучается в экспериментах на грызунах in vivo и in vitro. В частности установлено, что микроинъекции NPY в область СХЯ хомяков в середине субъективного дня может вызвать фазовые сдвиги циркадианного ритма произвольной локомоторной активности (бег в колесе), но в то же время микроинъекции в течение субъективной ночи такого эффекта не оказывают [22]. В аналогичных экспериментах с введением микроинъекций нейропептида Y в область СХЯ, но в условиях постоянного освещения, наблюдается фазовый сдвиг цирка-дианного ритма активности. NPY вызывает опережение фазы активности, если его вводят в течение 12 часов, которые предшествуют ежедневному началу активности и, как правило, вызывают задержку цикла активности, если его вводят в течение 12 часов после начала активности. В отличие от этого инъекции физиологического раствора в область СХЯ или нейропептида Y в желудочковую систему мозга не оказывают никакого влияния на цирка-дианные ритмы. Эти данные показывают, что NPY выполняет функцию химического посредника в процессах синхронизации циркадианных биологических часов [4].
Фазовые сдвиги, вызванные аппликацией NPY, могут быть заблокированы введением би-кукулина - антагониста ГАМКд-рецепторов [22]. Блокада вызванных воздействием NPY потенциалов действия тетродотоксином, но не мусцимолуом - агонистом ГАМКА-рецепторов, вызывает фазовые опережения [23]. Эти результаты показали, что NPY использует ГАМКер-гический механизм в смещении фазовой активности циркадианного ритма у млекопитающих
во время субъективного дня [29]. В другом исследовании на хомяках [9] была показана возможность NPY выступать в качестве посредника фазовых сдвигов, вызванных нефотическим стимулом - бегом в новом колесе. Экспериментальным животным через канюлю, вживленную в область СХЯ в 5 ч циркадианного времени, вводили антисыворотку NPY, второй группе вводили нормальную сыворотку. Затем хомяков перемещали из клеток в новое колесо, где они находились в течение 3 часов. Было установлено, что хомяки, которым вводили нормальную сыворотку, совершали более 5000 оборотов в новом колесе, и их ритмы были смещены в сторону опережения (средний сдвиг 2,55 ± 0,22 ч). Введение антисыворотки NPY ослабляет нормальный сдвиг, вызванный бегом в новом колесе (средний сдвиг 0,21 ± 0,14 ч) по сравнению с группой неоперированных животных. Антисыворотка к NPY может блокировать фазовые сдвиги активности, индуцированные новизной; это указывает, что NPY, синтезируемый в латеральной коленчатой пластинке и поступающий в СХЯ, участвует в фазовых сдвигах поведенческих циркадианных ритмов в ответ на новый стимул, вызванный бегом в колесе [28].
Способность NPY уменьшать выраженность фазовых сдвигов, вызванных действием света были исследованы не только in vivo, но и in vitro. Причем в исследованиях in vivo способность NPY оказывать влияние на фазовые сдвиги в ответ на световые стимулы выражена только в конце субъективной ночи [47]. Данные исследований in vitro, выполненные на срезах, содержащих изолированные нейроны СХЯ, демонстрируют иные результаты. Данный метод регистрации нейронной активности позволяет избежать влияния на нейроны СХЯ посторонних раздражителей, присутствующих в экспериментах in vivo. В исследованиях in vitro показано, что коаппликация NPY совместно с глутаматом [ 10] или NMDA [49] в область СХЯ хомяков может блокировать фазовые сдвиги, индуцированные светом, в течение всей субъективной ночи. В другой серии экспериментов [49] световым импульсом воздействовали перед подготовкой срезов в условиях in vivo. Аппликация NPY блокировала фазовые сдвиги, вызванные световым стимулом, как во время ранней, так и во время поздней субъективной ночи. Таким образом, существуют различия в отношении влияния NPY на фазовые сдвиги, индуцированные светом: in vivo NPY, по всей видимости, блокирует фазовые сдвиги только поздней ночью, в то время как в условиях in vitro - в течение всей субъективной ночи. Одним из возможных объяснений этого является тот факт, что во время ранней субъективной ночи свет индуцирует высвобождение эндогенного нейропептида Y, насыщая систему и уменьшая фазовые сдвиги.
Физиологические эффекты NPY реализуются через посредство NPY-рецепторов, представляющих собой семейство рецепторов, сопряженных с Gi-белками. На данный момент у млекопитающих выявлено по меньшей мере пять видов NPY-рецепторов. Они обозначены как Y1, Y2, Y4, Y5 и Y6 рецепторы. NPY связывается преимущественно с Y1, Y2, и Y5 рецепторами, а также с Y4 рецептором, характеризующимся ограниченной аффинностью к данному пептиду [41]. В СХЯ обнаружено, по меньшей мере, два подтипа рецепторов к нейропептиду Y: Y1- и Y2-рецепторы [36]. NPY, связываясь с рецепторами и действуя через сопряженные с ними G-белки, может активировать в клетке несколько сигнальных путей, что приводит, в частности, к изменению транскрипции генов. На уровне нейронов ЦНС NPY обладает как возбуждающим, так и тормозным действием. Угнетение активности нейронов связывают с гиперполяризацией, возникающей вследствие постсинаптической активации калиевых каналов входящего выпрямления (GIRK), сопряженных с соответствующим G-протеином, и инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов. Оба эти эффекта опосредуются рецепторами Y1 и Y2 подтипов. [3]. Другим следствием активации NPY-рецепторов является ингибирование аденилатциклазы и продукции в клетках цикличе-
ского аденозинмонофостфата (цАМФ), а также мобилизация ионов кальция вследствие активации фосфолипазы-C / фосфатидилинозитол-3-киназы (PLC/PI3K) [13]. Воздействие NPY на специфические нейрональные Y-рецепторы может также привести к изменениям экспрессии генов через внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK) или через транскрипционный фактор CREB (элемент-связывающий белок, действующий в ответ на изменения цАМФ).
Грелин. Грелин - гормон, имеющий полипептидную структуру и состоящий из 28 аминокислот, был открыт в 1999 году японским ученым Масаясу Коджима и его коллегами. Грелин синтезируется преимущественно в париетальных клетках желудка и гипоталамусе [27]. В небольших количествах данный гормон врабатывается в гипофизе, кишечнике, поджелудочной железе, легких, плаценте [39]. Эффекты грелина объясняют специфическим взаимодействием данного вещества с рецепторами грелина (рецептор секретагогов гормона роста, GHSR), которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время идентифицированы две изоформы грелиновых рецепторов: GHSR-1a и GHSR-2b. Основные эффекты грелина и синтетических секретагогов гормона роста осущетсвляются при связывании с изоформой GHSR-1a. Рецепторы грелина локализованы в ядрах гипоталамуса с максимальным уровнем процессинга в аркуатных, паравентрикулярных, вентромедиальных, дорсомедиальных ядрах. Также присутствие грелиновых рецепторов зарегистрировано в гиппокампе, аденогипофизе, черной субстанции, ядрах вентрального и медиального шва, продолговатом мозге [6, 18]. Наиболее изученные физиологические эффекты грелина включают: усиление чувства голода и стимуляцию потребления пищи, регуляцию циклов сон-бодроствование и поведенческих реакций, регуляцию моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, уменьшение активности репродуктивной системы, кардиопротективное действие, антипролиферативное действие в неопластических клетках, участие в иммунных реакциях, стимуляцию секреции пролактина, АКТГ и вазопрессина [2].
Грелин был открыт как первый циркулирующий «гормон голода». Он вызывает увеличение количества принимаемой пищи и массу жира, действуя на уровне гипоталамических центров регуляции аппетита. У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приемом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса и сигналом для инициации приема пищи. Основной точкой приложения физиологической активности грелина является аркуатное ядро, нейроны которого непосредственно вовлечены в механизмы регуляции пищевого поведения и метаболизма [5]. На уровне аркуатного ядра грелин активирует анаболические NPYергические нейроны и подавляет эффекты катаболических POMC/CART-продуцирующих нейронов, что приводит к принципиально одинаковому результату - повышению аппетита и стимуляции анаболизма. Концентрация грелина снижается при ожирении и увеличивается при кахексии. В условиях экспериментов in vivo инъекции грелина не только стимулируют прием пищи, но и увеличивают общую продолжительность питания [39,43]. Грелин вырабатывается в ответ на голод и гипогликемию и повышает аппетит при периферическом или центральном введении [31, 48].
Наряду с непосредственным участием в регуляции обмена веществ, грелин, благодаря эффектам на продукцию гормона роста, косвенно влияет на утилизацию питательных веществ. Воздействие грелина на процесс секреции гормона роста происходит с помощью двух механизмов. Во-первых, под воздействием стимуляции грелина в гипоталамусе происходит производство соматолиберина. Во-вторых, грелин оказывает непосредственное влияние на переднюю долю гипофиза, стимулируя продукцию гормона роста [48]. Таким образом, гре-
лин, будучи гормоном, главным образом, периферического происхождения и вырабатываясь в желудке, но действуя на уровне гипоталамуса, регулирует энергетический баланс [31].
Несмотря на сезонные колебания и зависимость от доступности пищи, суточный ритм питания среди животных имеет четкие закономерности. В эксперименте у грызунов, находящихся в условиях неограниченного доступа к источникам пищи, наблюдаются многочисленные, длительные эпизоды кормления в ночное время и единичные, непродолжительные приемы пищи в светлое время суток. У человека и приматов, наоборот, питание осуществляется в дневное время и начало темного периода суток [2]. Нарушения режима питания под влиянием каких-либо факторов окружающей среды либо при чрезмерно калорийной пище неизменно приводят к прибавке массы тела и перераспределению жира. Изменения передачи сигналов в гипоталамусе при разрушении соответствующих нейронов либо при воздействии нейротоксинов также сопровождается развитием гиперфагии и ожирения как у животных, так и у человека. Во время голодания уровень грелина повышается. Максимальные концентрации грелина регистрируются непосредственно перед ожидаемым приемом пищи и находятся в прямой зависимости от выраженности чувства голода.
Грелин - гормон, который оказывает свое орексигенное действие как при центральном, так и при периферическом введении [17, 21]. Орексигенное действие грелина не зависит от гормона роста и опосредуется специфичной центральной сетью нейронов аркуатного ядра, чувствительной также к действию лептина. Грелин и лептин являются дополняющими друг друга пептидами в рамках единой системы регуляции, которая «сообщает» центральной нервной системе о состоянии энергетического баланса. Таким образом, грелин является гуморальным сигналом в гипоталамической сети нейронов, контролирующих аппетит и энергетический гомеостаз [17].
Помимо регуляции пищевого поведения, грелин может участвовать в реализации стрес-сорных реакций. Как центральное, так и периферическое введение грелина приводит к тревожным состояниям у мышей, что сопровождается повышением мРНК кортиколиберина в гипоталамусе [48]. Получены данные о том, что грелин обладает протекторным действием в отношении симптомов депрессии и беспокойства, вызванных стрессом. Исследователи подвергли мышей ежедневным стрессам, используя стандартную лабораторную методику, которая вызывает напряжение при переселении нормальных мышей к очень агрессивным мышам. Исследователи подвергли напряжению контрольных мышей и трансгенных мышей с нокаутом рецепторов к грелину. Они обнаружили, что после окончания стресса значительно увеличился уровень грелина у обоих групп животных, причем повышенный уровень грелина сохранился даже спустя четыре недели после стресса.
Грелин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему. Введение грелина здоровым лицам и пациентам с хронической сердечной недостаточностью значительно уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивает ударный объем [38].
В отличие от хорошо изученных влияний грелина на аппетит, продукцию гормона роста, эффекты грелина на уровне биологических часов и его влияние на циркадианные ритмы изучены слабо. Имеются сведения, полученные на грызунах и приматах, о процессинге грелино-вых рецепторов в СХЯ - области локализации циркадианного осциллятора [37, 51]. Эти данные косвенно указывают на возможность участия грелина в синхронизации циркадианных ритмов в соответствии с уровнем этого гормона, который в свою очередь зависит от доступности пищи. Существует предположение о возможной функции грелина в качестве гуморального сигнала, передающего информацию об активности желудка нейронам циркадиан-ного осциллятора СХЯ [15]. В естественных условиях, внутрибрюшинное введение грелина
или его синтетического аналога - GHRP-6, не привело к изменению циркадной фазы ритма локомоторной активности. При введении через 30 ч лишения пищи, GHRP-6 индуцировал фазовое опережение ритма активности по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор [48].
Новые интересные данные были получены на мышах с нокаутом грелиновых рецепторов. При переводе этих животных на ограниченный рацион питания, у них наблюдалось исчезновение нормальной локомоторной активности в периоды, непосредственно предшествующие появлению пищи [11, 34]. Одновременно при ограниченном питании у данных мышей отмечалось снижение экспрессии cFOS во многих областях мозга [11, 30, 31, 32]. Исследования in vitro показали, что аппликация грелина в период субъективного дня вызывает опережающие сдвиги циркадианного ритма биоэлектрической активности и биолюминисценции нейронов СХЯ в срезах гипоталамуса мышей и хомяков [48]. В целом, несмотря на наличие грелиновых рецепторов в СХЯ и указаний на возможность прямого влияния грелина на функцию циркадианного осциллятора, роль грелина в физиологических механизмах генерации и модуляции циркадианных ритмов требует детального изучения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Ашофф, Ю. Биологические ритмы. - М.: Мир, 1984. - Т. 1. - 414 с.
2 Романцова Т.И. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена / Г.Е. Волкова // Ожирение и метаболизм. - 2005. - № 2. - C. 2-9.
3 Acuna-Goycolea, C. Mechanisms of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic polypeptide inhibition of identified green fluorescent protein-expressing GABA neurons in the hypothalamic neuroendocrine arcuate nucleus / A.N van den Pol., K Obata, N. Tamamaki., Y. Yanagawa Y.,. // J. Neurosci. - 2005. - № 25. - P. 7406-7419.
4 Albers H.E. Neuropeptide Y: role in light-dark cycle entrainment of hamster circadian rhythms / C.F. Ferris // Neurosci Lett. - 1984. - № 50. - P. 163-168.
5 Alman J. Weidht in the balance // Neuroendocrynology. - 2002. - № 76. - P. 131-136.
6 Ariyasu H. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-line activ-ing levels in humans / K. Takaya., T. Tagami // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - P. 86.
7 Belle, M.D.C. Acute suppressive and long-term phase modulation actions of orexin on the mammalian circadian clock / A.T.L. Hughes., D Burdakov., D.A. Bechtold., H.D,Piggins., M. Pierucci., P Cunningham // J. Neurosci. -2014. - № 34. - P. 3607-3621.
8 Benoit, S.C. Novel functions of orexigenic hypothalamic peptides: From genes to behavior / A.L. Tracy, D. Choi, J.F. Davis // Nutrition. - 2008. - № 24. - P. 843-847.
9 Biello, S.M. Neuropeptide Y and behaviorally induced phase shifts / D. Janik., N. Mrosovsky // Neuroscience. -1994. - № 1. - P. 273-279.
10 Biello, S.M. Neuropeptide Y and glutamate block each other's phase shifts in the suprachiasmatic nucleus in vitro / D. Golombek., M.E. Harrington // Neuroscience. - 1997. - № 77. - P. 1049-1057.
11 Blum, I.D. Reduced anticipatory locomotor responses to scheduled meals in ghrelin receptor deficient mice / A. Abizaid., E.W. Lamont., M.W. Sleeman., R. Khazall., T.L. Horvath., Z. Patterson // Neuroscience. - 2009. -№ 164. - P. 351-359.
12 Botchkina, G.I. Organization of permanent and transient neuropeptide Y-immunoreactive neuron groups and fiber systems in the developing hamster diencephalon / L.P. Morin // J Comp Neurol. - 1995. - № 357. - P. 573- 602.
13 Brothers, S.P. Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands / C. Wahlestedt // EMBO Mol.Med. -2010. - № 2. - P. 429-39.
14 Card, J.P. Organization of lateral geniculate-hypo-thalamic connections in the rat / R.Y. Moore // J. Comp. Neurol. -1989. - № 284. - P. 135-147.
15 Dallman, M.F. Filling the interstices: ghrelin neurons plug several holes in regulation of energy balance // Neuron. -2003. - № 37. - P. 550 -553.
16 Fuxe, K. Central administration of neuropeptide Y induces hypotension bradypnea and EEG synchronization in the rat / A. Harfstrand., L.F.Agnati // Acta Physiol Scand. - 1983. - № 118. - P. 189-192.
BecmHUK медицинского UHcmumyma «PEABH3», № 2, 2016 г.
17 Ghigo, E. Ghrelin: more than a natural GH secretagogue and/or an orexigenic factor / F. Broglio., E. Arvat., M. Maccario., M. Papotti., G. Muccioli // Clinical Endocrinology. - 2005. - № 62. - P. 1-17.
18 Gualillo, O. Ghrelin, a novel placental derived hormone / J.E.Caminos., M. Blanco // Endocrinology. - 2001. -№ 142. - P. 788-794.
19 Hansen, M.J. Adaptive responses in hypothalamic neuropeptide Y in the face of prolonged high-fat feeding in the rat / M.J. Morris., V. Jovanovska // J Neurochem. - 2004. - № 88. - P. 909-916.
20 Hastings, M. Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms / E.S. Maywood., J.S. O'Neil // J. Endocrinol. - 2007. - № 195. - P. 187-198.
21 Hosoda, H. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance / K. Kangawa., Kojima M. // Mol interventions. - 2002. - № 2. - P. 494-503.
22 Huhman, K.L. Bicuculline blocks neuropeptide Y-induced phase advances when microinjected in the suprachiasmat-ic nucleus of Syrian hamsters / H.E. Albers., T.O. Babagbemi // Brain Res. - 1995. - № 675. - P. 333-336.
23 Huhman, K.L. Tetrodotoxin blocks NPY-induced but not muscimol-induced phase advances of wheel-running activity in Syrian hamsters / C.F. Gillespie., C.L. Marvel., E.M. Mintz., H.E Albers // Brain Res. - 1997. - № 772. -P. 176-180.
24 Huhman, K.L., Neuropeptide Y microinjected into the suprachiasmatic region phase shifts circadian rhythms in constant darkness / H.E. Albers // Peptides. - 1994. - № 15. - P. 1475-1478.
25 Inyushkin, A.N. Melatonin modulates spike coding in the rat suprachiasmatic nucleus / J. A.Gonzalez., G.S. Bhum-bra., R. E. J. Dyball // J. Neuroendocrinol. - 2007. - № 19. - P. 671-681.
26 Klisch, C. Orexin a modulates neuronal activity of the rodent suprachiasmatic nucleus in vitro / A.N. Inyushkin, J. Mordel, D. Karnas, P. Pevet, H. Meissl // Eur. J. Neurosci. - 2009. - № 30. - P. 65-75.
27 Kojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releseing acylated peptide from.tomach / H. Nosoda, Y. Date // Nature. 1999. № 402. p.656-660.
28 Lall, G.S. A ttenuation of phase shifts to light by activity or neuropeptide Y a time course study / M. Biello // Brain Research. 2002. № 957. P. 109-116.
29 Lall, G.S. Neuropeptide Y, GABA and circadian phase shifts to photic stimuli / M. Biello // Neuroscience. 2003. № 120. P. 915-921.
30 Lamont, E.W. Ghrelin receptor-knockout mice display alterations in circadian rhythms of activity and feeding under constant lighting conditions / A. Abizaid., J. Bruton., I. D. Blum // European Journal of Neuroscience. 2014. № 39. P. 207-217.
31 Lamont, E.W. Ghrelin receptor-knockout mice display alterations in circadian rhythms of activity and feeding under constant lighting conditions / J. Bruton, I.D. Blum, A. Abizaid // Eur. J. Neurosci. 2014. № 39. P. 207-217.
32 Lamont, E.W. Ghrelin-deficient mice have fewer orexin cells and reduced cFOS expression in the mesolimbic dopamine pathway under a restricted feeding paradigm / Z. Patterson, T. Rodrigues, O. Vallejos, I.D. Blum A. Abizaid // Neuroscience. 2012. № 218. P. 12-19.
33 Larhammar, D. Molecular evolution of NPY receptor subtypes / E. Salaneck // Neuropeptides. 2004. № 38. P.141-151.
34 LeSauter, J. Stomach ghrelin-secreting cells as food-entrainable circadian clocks / N. Hoque, M. Weintraub, D.W. Pfaff, R. Silver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. № 106. P.13582-13587.
35 Lundberg, J.M. High levels of neuropeptide Y in peripheral noradrenergic neurons in various mammals including man / L. Terenius, T. Hokfelt, M. Goldstein // Neurosci Lett. 1983. № 42. P. 167-172.
36 Mc Dermott, B.J. NPY and cardiac diseases / D. Bell // Curr Top Med Chem. 2007. № 7. P. 1692-1703.
37 Mitchell, V Comparative distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue-receptor (GHS-R) in Microcebus murinus (Primate, lemurian) and rat forebrain and pituitary / S. Bouret, J.C. Beauvillain, A. Schilling, M. Perret, C. Kordon, J. Epelbaum // Comp. Neurol. 2001. № 429. P. 69-489.
38 Nagaya, N. Hemodinamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers / M. Kojima, M. Uematsu // Phisiol Regul. 2002. P. 280.
39 Norvath, T.L. Minireview: Ghrelin and the regulation of sex hormones on circulating total and active ghrelin in health / S. Diano, P. Sotonny // Abstracts of 11th Meeting of the European Neuroendocrine Association. 2004. P. 82.
40 Raposinho, P. Chronic administration of neuropeptide Y into the lateral ventricle of C57BL/6J male mice produces an obesity syndrome including hyperphagia, hyperleptinemia, insulin resistance, and hypogonadism / D.D. Pierroz, P. Broqua, R.B. White, T. Pedrazzini, M.L. Aubert // Mol Cell Endocrinol. 2001. № 185. P. 195-204.
41 Redrobe, J.P. Neuropeptide Y (NPY) and depression: from animal studies to the human condition. / Y. Dumont, R. Quirion // Life Sci. 2002. № 71. P. 2921-2937.
42 Saderi, N. The NPY intergeniculate leaflet projections to the suprachiasmatic nucleus transmit metabolic conditions / F. Cazarez-Márquez, F.N. Buijs, R.C. Salgado-Delgado, M.A. Guzman-Ruiz del Carmen Basualdo M., C. Escobar, R.M. Buijs // Neuroscience. 2013. № 246. P. 291-300.
43 Schwartz, M.W. Central nervous system control of food intake / S.C. Woods, D. Porte // Nature. 2000. № 404. P. 661-671.
44 Tatemoto, K. Neuropeptide Y, a novel brain peptide with structural similarities to peptide YY and pancreatic peptide / M. Calquist, V. Mutt // Nature. 1982. № 268. P. 659-660.
45 Turek, F.W. Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists / M.U. Gillette // Sleep Med. 2004. № 5. P. 523-532.
46 Wahlestedt, C. Neuropeptide Y-related peptides and their receptors-are the receptors potential therapeutic drug targets / D.J. Reis // Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. 1993. № 32. P.309-352.
47 Weber, E.T. Neuropeptide Y blocks light-induced phase advances but not delays of the circsdian activity rhythm in hamsters / M.A. Rea // Neuroscience Lett. 1997. № 231. P. 159-162.
48 Yannelli, P.C. Ghrelin effects on the circadian system of mice / P.C. Molyneux, M.E. Harrington, D.A. Golombek // J. Neuroscience. 2007. № 27. P. 2890 -2895.
49 Yannielli, P.C. NPY applied in vitro can block phase shifts induced by light in vivo / M.E. Harrington // Neuroreport. 2000. №11. P. 1587-1591.
50 Yannielli, P.C. The neuropeptide Y Y5 receptor mediates the blockade of "photic-like" NMDA-induced phase shifts / M.E. Harrington // Society for Research on Biological Rhythms. 2000. № 21. P. 5367-5373.
51 Zigman, J.M. Expression of ghrelin receptor mRNA in the rat and the mouse brain / J.E. Jones, C.E. Lee, C.B. Saper, J.K. Elmquist // J. Comp. Neurol. 2006. № 494. P. 528-548.
Рукопись получена: 2 июня 2016 г. Принята к публикации: 7 июня 2016 г.
