Научная статья на тему 'Орексигенные пептиды как факторы синхронизации циркадианного осциллятора'

Орексигенные пептиды как факторы синхронизации циркадианного осциллятора Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1197
97
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ / CIRCADIAN RHYTHMS / СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО / SUPRACHIASMATIC NUCLEUS / ОРЕКСИГЕННЫЕ ПЕПТИДЫ / OREXIGENIC PEPTIDES / НЕЙРОПЕПТИД Y / NEUROPEPTIDE Y / ГРЕЛИН / GHRELIN

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Петрова Альбина Анатольевна, Рязанцева Татьяна Викторовна, Инюшкин Алексей Николаевич

В статье рассмотрена физиологическая роль орексигенных пептидов, нейропептида Y и грелина как факторов синхронизации циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра млекопитающих.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Петрова Альбина Анатольевна, Рязанцева Татьяна Викторовна, Инюшкин Алексей Николаевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Orexigenic peptides as factors of synchronization of circadian oscillator

In the article, the physiological role of orexigenic peptides, neuropeptide Y and ghrelin as factors of synchronization of the circadian oscillator of the suprachiasmatic nucleus of mammals are studied.

Текст научной работы на тему «Орексигенные пептиды как факторы синхронизации циркадианного осциллятора»

Физиология

УДК 612.826.4

ОРЕКСИГЕННЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ФАКТОРЫ СИНХРОНИЗАЦИИ ЦИРКАДИАННОГО ОСЦИЛЛЯТОРА

© 2016 А.А. Петрова1, Т.В. Рязанцева1, А.Н. Инюшкин1 1 Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева

В статье рассмотрена физиологическая роль орексигенных пептидов, нейропептида Y и грелина как факторов синхронизации циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра млекопитающих.

Ключевые слова: циркадианные ритмы, супрахиазматическое ядро, орексигенные пептиды, нейропептид Y, грелин.

Одним из важных аспектов экологии человека является всестороннее изучение функции околосуточных биологических часов. Их физиологическая роль заключается в обеспечении адаптационно-приспособительных реакций на ежесуточно повторяющиеся события в окружающей среде. К последним, кроме моментов смены дня и ночи, относится большое количество разнообразных геофизических, экологических и социальных факторов, оказывающих синхронизирующее влияние на физиологические, гормональные и поведенческие цирка-дианные ритмы организма млекопитающих и человека [1].

К настоящему времени установлено, что главный осциллятор, задающий циркадианные ритмы многочисленным органам и функциональным системам организма, включая структуры центральной нервной системы, располагается в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса [20]. Установлено, что нейроны данного ядра, генерирующие околосуточный ритм биоэлектрической активности, находятся под модулирующим влиянием широкого спектра биологически активных веществ, среди которых особая роль принадлежит гормону эпифиза мелатонину [45]. В частности, в нашем предыдущем исследовании было продемонстрировано, что данный регулятор оказывает влияние на параметры спайковой активности нейронов СХЯ in vitro [25].

Среди факторов синхронизации циркадианного осциллятора в последнее время особое внимание уделяется орексигенным и анорексигенным пептидам, играющим ведущую роль в регуляции аппетита, пищепоискового поведения и метаболизма [8]. Так, регуляторные пептиды, продуцирующиеся в группе нейронов латерального гипоталамуса - орексины - при воздействии на клетки СХЯ in vitro способны оказывать влияние на уровень и параметры спайкового кодирования информации, а также вызывать фазовые сдвиги циркадианного ритма биоэлектрической активности [26]. В рамках настоящей работы рассматривается физиологическая роль слабо изученных орексигенных пептидов - нейропептида Y и грелина в качестве эндогенных факторов настройки циркадианного осциллятора СХЯ.

Нейропептид Y. Нейропептид Y (NPY) - это линейный полипептид, состоящий из 36 аминокислот. Впервые он был выделен из экстрактов головного мозга свиньи и описан

в 1982 году [44]. Нейропептид Y относится к семейству панкреатического полипептида, которое включает в себя еще два гомологичных пептида: панкреатический полипептид (PP) и пептид YY (PYY). Нейропептид Y является одним из наиболее консервативных пептидов, образовавшихся в процессе эволюции [33], но в то же время это один из наиболее широко распространенных нейропептидов в центральной и периферической нервной системе [46]. Согласно существующим представлениям, нейропептид Y принимает участие в регуляции многих физиологических функций организма человека и животных, в частности, выявлена вовлеченность данного нейропептида в центральный контроль сердечно-сосудистой и дыхательной систем в виде NPY-индуцированной гипотензии и брадипноэ у крыс [16]. Выявлена его роль в регуляции пищевого поведения в качестве нейрохимического стимулятора приема пищи - ряд исследований показал, что нейропептид Y является наиболее мощным орекси-генным пептидом, идентифицированным на сегодняшний день [19, 40]. Синтез NPY возрастает при голодании и снижается по мере насыщения. Негативными регуляторами продукции NPY являются анорексигенные гормоны лептин и инсулин [8]. Существует представление о том, что NPY - это главный пептид симпатической нервной системы [35].

В рамках циркадианной системы NPY играет важную роль в синхронизации циркадиан-ного осциллятора, участвуя в механизмах опосредованной передачи информации от фоторецепторов сетчатки через ретиногеникулогипоталамический тракт. По данному тракту информация от фоторецепторов сетчатки поступает к нейронам межколенчатой пластинки, продуцирующим NPY и, в свою очередь, проецирующимся в супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса [12]. Волокна геникулогипоталамического пути обеспечивают дополнительный NPYергический фотический вход, который заканчивается в вентральной части СХЯ [14]. В дополнение к этому межколенчатая пластинка принимает участие в механизмах нефотиче-ской настройки циркадианных часов, поэтому существует мнение о том, что на уровне межколенчатой пластинки осуществляются процессы интеграции световой и несветовой информации, используемой для синхронизации осциллятора СХЯ [42].

Влияние NPY на физиологические, гормональные и поведенческие циркадианные ритмы активно изучается в экспериментах на грызунах in vivo и in vitro. В частности установлено, что микроинъекции NPY в область СХЯ хомяков в середине субъективного дня может вызвать фазовые сдвиги циркадианного ритма произвольной локомоторной активности (бег в колесе), но в то же время микроинъекции в течение субъективной ночи такого эффекта не оказывают [22]. В аналогичных экспериментах с введением микроинъекций нейропептида Y в область СХЯ, но в условиях постоянного освещения, наблюдается фазовый сдвиг цирка-дианного ритма активности. NPY вызывает опережение фазы активности, если его вводят в течение 12 часов, которые предшествуют ежедневному началу активности и, как правило, вызывают задержку цикла активности, если его вводят в течение 12 часов после начала активности. В отличие от этого инъекции физиологического раствора в область СХЯ или нейропептида Y в желудочковую систему мозга не оказывают никакого влияния на цирка-дианные ритмы. Эти данные показывают, что NPY выполняет функцию химического посредника в процессах синхронизации циркадианных биологических часов [4].

Фазовые сдвиги, вызванные аппликацией NPY, могут быть заблокированы введением би-кукулина - антагониста ГАМКд-рецепторов [22]. Блокада вызванных воздействием NPY потенциалов действия тетродотоксином, но не мусцимолуом - агонистом ГАМКА-рецепторов, вызывает фазовые опережения [23]. Эти результаты показали, что NPY использует ГАМКер-гический механизм в смещении фазовой активности циркадианного ритма у млекопитающих

во время субъективного дня [29]. В другом исследовании на хомяках [9] была показана возможность NPY выступать в качестве посредника фазовых сдвигов, вызванных нефотическим стимулом - бегом в новом колесе. Экспериментальным животным через канюлю, вживленную в область СХЯ в 5 ч циркадианного времени, вводили антисыворотку NPY, второй группе вводили нормальную сыворотку. Затем хомяков перемещали из клеток в новое колесо, где они находились в течение 3 часов. Было установлено, что хомяки, которым вводили нормальную сыворотку, совершали более 5000 оборотов в новом колесе, и их ритмы были смещены в сторону опережения (средний сдвиг 2,55 ± 0,22 ч). Введение антисыворотки NPY ослабляет нормальный сдвиг, вызванный бегом в новом колесе (средний сдвиг 0,21 ± 0,14 ч) по сравнению с группой неоперированных животных. Антисыворотка к NPY может блокировать фазовые сдвиги активности, индуцированные новизной; это указывает, что NPY, синтезируемый в латеральной коленчатой пластинке и поступающий в СХЯ, участвует в фазовых сдвигах поведенческих циркадианных ритмов в ответ на новый стимул, вызванный бегом в колесе [28].

Способность NPY уменьшать выраженность фазовых сдвигов, вызванных действием света были исследованы не только in vivo, но и in vitro. Причем в исследованиях in vivo способность NPY оказывать влияние на фазовые сдвиги в ответ на световые стимулы выражена только в конце субъективной ночи [47]. Данные исследований in vitro, выполненные на срезах, содержащих изолированные нейроны СХЯ, демонстрируют иные результаты. Данный метод регистрации нейронной активности позволяет избежать влияния на нейроны СХЯ посторонних раздражителей, присутствующих в экспериментах in vivo. В исследованиях in vitro показано, что коаппликация NPY совместно с глутаматом [ 10] или NMDA [49] в область СХЯ хомяков может блокировать фазовые сдвиги, индуцированные светом, в течение всей субъективной ночи. В другой серии экспериментов [49] световым импульсом воздействовали перед подготовкой срезов в условиях in vivo. Аппликация NPY блокировала фазовые сдвиги, вызванные световым стимулом, как во время ранней, так и во время поздней субъективной ночи. Таким образом, существуют различия в отношении влияния NPY на фазовые сдвиги, индуцированные светом: in vivo NPY, по всей видимости, блокирует фазовые сдвиги только поздней ночью, в то время как в условиях in vitro - в течение всей субъективной ночи. Одним из возможных объяснений этого является тот факт, что во время ранней субъективной ночи свет индуцирует высвобождение эндогенного нейропептида Y, насыщая систему и уменьшая фазовые сдвиги.

Физиологические эффекты NPY реализуются через посредство NPY-рецепторов, представляющих собой семейство рецепторов, сопряженных с Gi-белками. На данный момент у млекопитающих выявлено по меньшей мере пять видов NPY-рецепторов. Они обозначены как Y1, Y2, Y4, Y5 и Y6 рецепторы. NPY связывается преимущественно с Y1, Y2, и Y5 рецепторами, а также с Y4 рецептором, характеризующимся ограниченной аффинностью к данному пептиду [41]. В СХЯ обнаружено, по меньшей мере, два подтипа рецепторов к нейропептиду Y: Y1- и Y2-рецепторы [36]. NPY, связываясь с рецепторами и действуя через сопряженные с ними G-белки, может активировать в клетке несколько сигнальных путей, что приводит, в частности, к изменению транскрипции генов. На уровне нейронов ЦНС NPY обладает как возбуждающим, так и тормозным действием. Угнетение активности нейронов связывают с гиперполяризацией, возникающей вследствие постсинаптической активации калиевых каналов входящего выпрямления (GIRK), сопряженных с соответствующим G-протеином, и инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов. Оба эти эффекта опосредуются рецепторами Y1 и Y2 подтипов. [3]. Другим следствием активации NPY-рецепторов является ингибирование аденилатциклазы и продукции в клетках цикличе-

ского аденозинмонофостфата (цАМФ), а также мобилизация ионов кальция вследствие активации фосфолипазы-C / фосфатидилинозитол-3-киназы (PLC/PI3K) [13]. Воздействие NPY на специфические нейрональные Y-рецепторы может также привести к изменениям экспрессии генов через внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK) или через транскрипционный фактор CREB (элемент-связывающий белок, действующий в ответ на изменения цАМФ).

Грелин. Грелин - гормон, имеющий полипептидную структуру и состоящий из 28 аминокислот, был открыт в 1999 году японским ученым Масаясу Коджима и его коллегами. Грелин синтезируется преимущественно в париетальных клетках желудка и гипоталамусе [27]. В небольших количествах данный гормон врабатывается в гипофизе, кишечнике, поджелудочной железе, легких, плаценте [39]. Эффекты грелина объясняют специфическим взаимодействием данного вещества с рецепторами грелина (рецептор секретагогов гормона роста, GHSR), которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время идентифицированы две изоформы грелиновых рецепторов: GHSR-1a и GHSR-2b. Основные эффекты грелина и синтетических секретагогов гормона роста осущетсвляются при связывании с изоформой GHSR-1a. Рецепторы грелина локализованы в ядрах гипоталамуса с максимальным уровнем процессинга в аркуатных, паравентрикулярных, вентромедиальных, дорсомедиальных ядрах. Также присутствие грелиновых рецепторов зарегистрировано в гиппокампе, аденогипофизе, черной субстанции, ядрах вентрального и медиального шва, продолговатом мозге [6, 18]. Наиболее изученные физиологические эффекты грелина включают: усиление чувства голода и стимуляцию потребления пищи, регуляцию циклов сон-бодроствование и поведенческих реакций, регуляцию моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, уменьшение активности репродуктивной системы, кардиопротективное действие, антипролиферативное действие в неопластических клетках, участие в иммунных реакциях, стимуляцию секреции пролактина, АКТГ и вазопрессина [2].

Грелин был открыт как первый циркулирующий «гормон голода». Он вызывает увеличение количества принимаемой пищи и массу жира, действуя на уровне гипоталамических центров регуляции аппетита. У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приемом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса и сигналом для инициации приема пищи. Основной точкой приложения физиологической активности грелина является аркуатное ядро, нейроны которого непосредственно вовлечены в механизмы регуляции пищевого поведения и метаболизма [5]. На уровне аркуатного ядра грелин активирует анаболические NPYергические нейроны и подавляет эффекты катаболических POMC/CART-продуцирующих нейронов, что приводит к принципиально одинаковому результату - повышению аппетита и стимуляции анаболизма. Концентрация грелина снижается при ожирении и увеличивается при кахексии. В условиях экспериментов in vivo инъекции грелина не только стимулируют прием пищи, но и увеличивают общую продолжительность питания [39,43]. Грелин вырабатывается в ответ на голод и гипогликемию и повышает аппетит при периферическом или центральном введении [31, 48].

Наряду с непосредственным участием в регуляции обмена веществ, грелин, благодаря эффектам на продукцию гормона роста, косвенно влияет на утилизацию питательных веществ. Воздействие грелина на процесс секреции гормона роста происходит с помощью двух механизмов. Во-первых, под воздействием стимуляции грелина в гипоталамусе происходит производство соматолиберина. Во-вторых, грелин оказывает непосредственное влияние на переднюю долю гипофиза, стимулируя продукцию гормона роста [48]. Таким образом, гре-

лин, будучи гормоном, главным образом, периферического происхождения и вырабатываясь в желудке, но действуя на уровне гипоталамуса, регулирует энергетический баланс [31].

Несмотря на сезонные колебания и зависимость от доступности пищи, суточный ритм питания среди животных имеет четкие закономерности. В эксперименте у грызунов, находящихся в условиях неограниченного доступа к источникам пищи, наблюдаются многочисленные, длительные эпизоды кормления в ночное время и единичные, непродолжительные приемы пищи в светлое время суток. У человека и приматов, наоборот, питание осуществляется в дневное время и начало темного периода суток [2]. Нарушения режима питания под влиянием каких-либо факторов окружающей среды либо при чрезмерно калорийной пище неизменно приводят к прибавке массы тела и перераспределению жира. Изменения передачи сигналов в гипоталамусе при разрушении соответствующих нейронов либо при воздействии нейротоксинов также сопровождается развитием гиперфагии и ожирения как у животных, так и у человека. Во время голодания уровень грелина повышается. Максимальные концентрации грелина регистрируются непосредственно перед ожидаемым приемом пищи и находятся в прямой зависимости от выраженности чувства голода.

Грелин - гормон, который оказывает свое орексигенное действие как при центральном, так и при периферическом введении [17, 21]. Орексигенное действие грелина не зависит от гормона роста и опосредуется специфичной центральной сетью нейронов аркуатного ядра, чувствительной также к действию лептина. Грелин и лептин являются дополняющими друг друга пептидами в рамках единой системы регуляции, которая «сообщает» центральной нервной системе о состоянии энергетического баланса. Таким образом, грелин является гуморальным сигналом в гипоталамической сети нейронов, контролирующих аппетит и энергетический гомеостаз [17].

Помимо регуляции пищевого поведения, грелин может участвовать в реализации стрес-сорных реакций. Как центральное, так и периферическое введение грелина приводит к тревожным состояниям у мышей, что сопровождается повышением мРНК кортиколиберина в гипоталамусе [48]. Получены данные о том, что грелин обладает протекторным действием в отношении симптомов депрессии и беспокойства, вызванных стрессом. Исследователи подвергли мышей ежедневным стрессам, используя стандартную лабораторную методику, которая вызывает напряжение при переселении нормальных мышей к очень агрессивным мышам. Исследователи подвергли напряжению контрольных мышей и трансгенных мышей с нокаутом рецепторов к грелину. Они обнаружили, что после окончания стресса значительно увеличился уровень грелина у обоих групп животных, причем повышенный уровень грелина сохранился даже спустя четыре недели после стресса.

Грелин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему. Введение грелина здоровым лицам и пациентам с хронической сердечной недостаточностью значительно уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивает ударный объем [38].

В отличие от хорошо изученных влияний грелина на аппетит, продукцию гормона роста, эффекты грелина на уровне биологических часов и его влияние на циркадианные ритмы изучены слабо. Имеются сведения, полученные на грызунах и приматах, о процессинге грелино-вых рецепторов в СХЯ - области локализации циркадианного осциллятора [37, 51]. Эти данные косвенно указывают на возможность участия грелина в синхронизации циркадианных ритмов в соответствии с уровнем этого гормона, который в свою очередь зависит от доступности пищи. Существует предположение о возможной функции грелина в качестве гуморального сигнала, передающего информацию об активности желудка нейронам циркадиан-ного осциллятора СХЯ [15]. В естественных условиях, внутрибрюшинное введение грелина

или его синтетического аналога - GHRP-6, не привело к изменению циркадной фазы ритма локомоторной активности. При введении через 30 ч лишения пищи, GHRP-6 индуцировал фазовое опережение ритма активности по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор [48].

Новые интересные данные были получены на мышах с нокаутом грелиновых рецепторов. При переводе этих животных на ограниченный рацион питания, у них наблюдалось исчезновение нормальной локомоторной активности в периоды, непосредственно предшествующие появлению пищи [11, 34]. Одновременно при ограниченном питании у данных мышей отмечалось снижение экспрессии cFOS во многих областях мозга [11, 30, 31, 32]. Исследования in vitro показали, что аппликация грелина в период субъективного дня вызывает опережающие сдвиги циркадианного ритма биоэлектрической активности и биолюминисценции нейронов СХЯ в срезах гипоталамуса мышей и хомяков [48]. В целом, несмотря на наличие грелиновых рецепторов в СХЯ и указаний на возможность прямого влияния грелина на функцию циркадианного осциллятора, роль грелина в физиологических механизмах генерации и модуляции циркадианных ритмов требует детального изучения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Ашофф, Ю. Биологические ритмы. - М.: Мир, 1984. - Т. 1. - 414 с.

2 Романцова Т.И. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена / Г.Е. Волкова // Ожирение и метаболизм. - 2005. - № 2. - C. 2-9.

3 Acuna-Goycolea, C. Mechanisms of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic polypeptide inhibition of identified green fluorescent protein-expressing GABA neurons in the hypothalamic neuroendocrine arcuate nucleus / A.N van den Pol., K Obata, N. Tamamaki., Y. Yanagawa Y.,. // J. Neurosci. - 2005. - № 25. - P. 7406-7419.

4 Albers H.E. Neuropeptide Y: role in light-dark cycle entrainment of hamster circadian rhythms / C.F. Ferris // Neurosci Lett. - 1984. - № 50. - P. 163-168.

5 Alman J. Weidht in the balance // Neuroendocrynology. - 2002. - № 76. - P. 131-136.

6 Ariyasu H. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-line activ-ing levels in humans / K. Takaya., T. Tagami // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - P. 86.

7 Belle, M.D.C. Acute suppressive and long-term phase modulation actions of orexin on the mammalian circadian clock / A.T.L. Hughes., D Burdakov., D.A. Bechtold., H.D,Piggins., M. Pierucci., P Cunningham // J. Neurosci. -2014. - № 34. - P. 3607-3621.

8 Benoit, S.C. Novel functions of orexigenic hypothalamic peptides: From genes to behavior / A.L. Tracy, D. Choi, J.F. Davis // Nutrition. - 2008. - № 24. - P. 843-847.

9 Biello, S.M. Neuropeptide Y and behaviorally induced phase shifts / D. Janik., N. Mrosovsky // Neuroscience. -1994. - № 1. - P. 273-279.

10 Biello, S.M. Neuropeptide Y and glutamate block each other's phase shifts in the suprachiasmatic nucleus in vitro / D. Golombek., M.E. Harrington // Neuroscience. - 1997. - № 77. - P. 1049-1057.

11 Blum, I.D. Reduced anticipatory locomotor responses to scheduled meals in ghrelin receptor deficient mice / A. Abizaid., E.W. Lamont., M.W. Sleeman., R. Khazall., T.L. Horvath., Z. Patterson // Neuroscience. - 2009. -№ 164. - P. 351-359.

12 Botchkina, G.I. Organization of permanent and transient neuropeptide Y-immunoreactive neuron groups and fiber systems in the developing hamster diencephalon / L.P. Morin // J Comp Neurol. - 1995. - № 357. - P. 573- 602.

13 Brothers, S.P. Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands / C. Wahlestedt // EMBO Mol.Med. -2010. - № 2. - P. 429-39.

14 Card, J.P. Organization of lateral geniculate-hypo-thalamic connections in the rat / R.Y. Moore // J. Comp. Neurol. -1989. - № 284. - P. 135-147.

15 Dallman, M.F. Filling the interstices: ghrelin neurons plug several holes in regulation of energy balance // Neuron. -2003. - № 37. - P. 550 -553.

16 Fuxe, K. Central administration of neuropeptide Y induces hypotension bradypnea and EEG synchronization in the rat / A. Harfstrand., L.F.Agnati // Acta Physiol Scand. - 1983. - № 118. - P. 189-192.

BecmHUK медицинского UHcmumyma «PEABH3», № 2, 2016 г.

17 Ghigo, E. Ghrelin: more than a natural GH secretagogue and/or an orexigenic factor / F. Broglio., E. Arvat., M. Maccario., M. Papotti., G. Muccioli // Clinical Endocrinology. - 2005. - № 62. - P. 1-17.

18 Gualillo, O. Ghrelin, a novel placental derived hormone / J.E.Caminos., M. Blanco // Endocrinology. - 2001. -№ 142. - P. 788-794.

19 Hansen, M.J. Adaptive responses in hypothalamic neuropeptide Y in the face of prolonged high-fat feeding in the rat / M.J. Morris., V. Jovanovska // J Neurochem. - 2004. - № 88. - P. 909-916.

20 Hastings, M. Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms / E.S. Maywood., J.S. O'Neil // J. Endocrinol. - 2007. - № 195. - P. 187-198.

21 Hosoda, H. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance / K. Kangawa., Kojima M. // Mol interventions. - 2002. - № 2. - P. 494-503.

22 Huhman, K.L. Bicuculline blocks neuropeptide Y-induced phase advances when microinjected in the suprachiasmat-ic nucleus of Syrian hamsters / H.E. Albers., T.O. Babagbemi // Brain Res. - 1995. - № 675. - P. 333-336.

23 Huhman, K.L. Tetrodotoxin blocks NPY-induced but not muscimol-induced phase advances of wheel-running activity in Syrian hamsters / C.F. Gillespie., C.L. Marvel., E.M. Mintz., H.E Albers // Brain Res. - 1997. - № 772. -P. 176-180.

24 Huhman, K.L., Neuropeptide Y microinjected into the suprachiasmatic region phase shifts circadian rhythms in constant darkness / H.E. Albers // Peptides. - 1994. - № 15. - P. 1475-1478.

25 Inyushkin, A.N. Melatonin modulates spike coding in the rat suprachiasmatic nucleus / J. A.Gonzalez., G.S. Bhum-bra., R. E. J. Dyball // J. Neuroendocrinol. - 2007. - № 19. - P. 671-681.

26 Klisch, C. Orexin a modulates neuronal activity of the rodent suprachiasmatic nucleus in vitro / A.N. Inyushkin, J. Mordel, D. Karnas, P. Pevet, H. Meissl // Eur. J. Neurosci. - 2009. - № 30. - P. 65-75.

27 Kojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releseing acylated peptide from.tomach / H. Nosoda, Y. Date // Nature. 1999. № 402. p.656-660.

28 Lall, G.S. A ttenuation of phase shifts to light by activity or neuropeptide Y a time course study / M. Biello // Brain Research. 2002. № 957. P. 109-116.

29 Lall, G.S. Neuropeptide Y, GABA and circadian phase shifts to photic stimuli / M. Biello // Neuroscience. 2003. № 120. P. 915-921.

30 Lamont, E.W. Ghrelin receptor-knockout mice display alterations in circadian rhythms of activity and feeding under constant lighting conditions / A. Abizaid., J. Bruton., I. D. Blum // European Journal of Neuroscience. 2014. № 39. P. 207-217.

31 Lamont, E.W. Ghrelin receptor-knockout mice display alterations in circadian rhythms of activity and feeding under constant lighting conditions / J. Bruton, I.D. Blum, A. Abizaid // Eur. J. Neurosci. 2014. № 39. P. 207-217.

32 Lamont, E.W. Ghrelin-deficient mice have fewer orexin cells and reduced cFOS expression in the mesolimbic dopamine pathway under a restricted feeding paradigm / Z. Patterson, T. Rodrigues, O. Vallejos, I.D. Blum A. Abizaid // Neuroscience. 2012. № 218. P. 12-19.

33 Larhammar, D. Molecular evolution of NPY receptor subtypes / E. Salaneck // Neuropeptides. 2004. № 38. P.141-151.

34 LeSauter, J. Stomach ghrelin-secreting cells as food-entrainable circadian clocks / N. Hoque, M. Weintraub, D.W. Pfaff, R. Silver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. № 106. P.13582-13587.

35 Lundberg, J.M. High levels of neuropeptide Y in peripheral noradrenergic neurons in various mammals including man / L. Terenius, T. Hokfelt, M. Goldstein // Neurosci Lett. 1983. № 42. P. 167-172.

36 Mc Dermott, B.J. NPY and cardiac diseases / D. Bell // Curr Top Med Chem. 2007. № 7. P. 1692-1703.

37 Mitchell, V Comparative distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue-receptor (GHS-R) in Microcebus murinus (Primate, lemurian) and rat forebrain and pituitary / S. Bouret, J.C. Beauvillain, A. Schilling, M. Perret, C. Kordon, J. Epelbaum // Comp. Neurol. 2001. № 429. P. 69-489.

38 Nagaya, N. Hemodinamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers / M. Kojima, M. Uematsu // Phisiol Regul. 2002. P. 280.

39 Norvath, T.L. Minireview: Ghrelin and the regulation of sex hormones on circulating total and active ghrelin in health / S. Diano, P. Sotonny // Abstracts of 11th Meeting of the European Neuroendocrine Association. 2004. P. 82.

40 Raposinho, P. Chronic administration of neuropeptide Y into the lateral ventricle of C57BL/6J male mice produces an obesity syndrome including hyperphagia, hyperleptinemia, insulin resistance, and hypogonadism / D.D. Pierroz, P. Broqua, R.B. White, T. Pedrazzini, M.L. Aubert // Mol Cell Endocrinol. 2001. № 185. P. 195-204.

41 Redrobe, J.P. Neuropeptide Y (NPY) and depression: from animal studies to the human condition. / Y. Dumont, R. Quirion // Life Sci. 2002. № 71. P. 2921-2937.

42 Saderi, N. The NPY intergeniculate leaflet projections to the suprachiasmatic nucleus transmit metabolic conditions / F. Cazarez-Márquez, F.N. Buijs, R.C. Salgado-Delgado, M.A. Guzman-Ruiz del Carmen Basualdo M., C. Escobar, R.M. Buijs // Neuroscience. 2013. № 246. P. 291-300.

43 Schwartz, M.W. Central nervous system control of food intake / S.C. Woods, D. Porte // Nature. 2000. № 404. P. 661-671.

44 Tatemoto, K. Neuropeptide Y, a novel brain peptide with structural similarities to peptide YY and pancreatic peptide / M. Calquist, V. Mutt // Nature. 1982. № 268. P. 659-660.

45 Turek, F.W. Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists / M.U. Gillette // Sleep Med. 2004. № 5. P. 523-532.

46 Wahlestedt, C. Neuropeptide Y-related peptides and their receptors-are the receptors potential therapeutic drug targets / D.J. Reis // Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. 1993. № 32. P.309-352.

47 Weber, E.T. Neuropeptide Y blocks light-induced phase advances but not delays of the circsdian activity rhythm in hamsters / M.A. Rea // Neuroscience Lett. 1997. № 231. P. 159-162.

48 Yannelli, P.C. Ghrelin effects on the circadian system of mice / P.C. Molyneux, M.E. Harrington, D.A. Golombek // J. Neuroscience. 2007. № 27. P. 2890 -2895.

49 Yannielli, P.C. NPY applied in vitro can block phase shifts induced by light in vivo / M.E. Harrington // Neuroreport. 2000. №11. P. 1587-1591.

50 Yannielli, P.C. The neuropeptide Y Y5 receptor mediates the blockade of "photic-like" NMDA-induced phase shifts / M.E. Harrington // Society for Research on Biological Rhythms. 2000. № 21. P. 5367-5373.

51 Zigman, J.M. Expression of ghrelin receptor mRNA in the rat and the mouse brain / J.E. Jones, C.E. Lee, C.B. Saper, J.K. Elmquist // J. Comp. Neurol. 2006. № 494. P. 528-548.

Рукопись получена: 2 июня 2016 г. Принята к публикации: 7 июня 2016 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.