CC BY
164ОРАЛЬНАЯ а-ГАЛАКТОЗИДАЗА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
И. Хлынов, доктор медицинских наук,
М. Чикунова, кандидат медицинских наук,
О. Хромцова, доктор медицинских наук
Уральский государственный медицинский университет,
Екатеринбург
E-mail: hlinov.doc@yandex.ru DOI: 10.29296/25877305-2018-01-18
Оцениваются эффективность и безопасность оральной а-галактозидазы при метеоризме и вздутии живота.
Ключевые слова: гастроэнтерология, метеоризм, вздутие живота, оральная а-галактозидаза.
Галактозидазы (галактозидгалактогадролазы) — ферменты, относящиеся к классу гидролаз (подкласс гликозидаз), отщепляющие галактозу от различных субстратов — олигосаха-ридов, полисахаридов и гликоконъюгатов (например, глико-липидов, гликопротеидов). Галактозидазы широко распространены в природе и обнаружены у растений, грибов и бактерий, а также в лизосомах клеток и биологических жидкостях животных и человека.
Галактозидазы разделяются на 2 вида: а- и Р-галакто-зидазы. Р-Галактозидаза, или лактаза, осуществляет гидролиз лактозы. Нарушение синтеза этого фермента у человека является причиной непереносимости лактозы молока. Снижение активности или отсутствие лизосомальной а-галактозидазы человека, обусловленное генетической аномалией, приводит к развитию болезни Фабри, при которой парентеральная форма а-галактозидазы применяется как заместительная терапия [5]. Вместе с тем для клинической медицины важен такой факт, как наличие а-галактозидазы только в секрете слюнных желез человека и полное ее отсутствие в секрете тонкой кишки при высокой активности в реакциях расщепления галактоолигосахаридов (в частности, рафинозы и стахиозы), широко представленных в традиционных продуктах питания человека [14, 17]. Относительную а-галактозидазную ферментную недостаточность пищеварительной системы при употреблении нутриентов с галакто-олигосахаридами — можно обсуждать как физиологическое для человека состояние.
Рафиноза (раффиноза) — невосстанавливающий триса-харид, состоящий из остатков а-Б-глюкозы, Р-Б-фруктозы и а-Б-галактозы. При действии а-галактозидазы на ра-финозу происходит расщепление на галактозу и сахарозу. Встречается данный трисахарид в сахарной свекле; ему не присущ сладкий вкус. Важно (особенно для диетологии), что при хранении свеклы содержание рафинозы в ней возрастает. Стахиоза (маннеотетроза) — невосстанавливающий тетрасахарид, состоящий из 2 остатков а-Б-галактозы, а-Б-глюкозы и Р-Б-фруктозы. Стахиоза является одним из резервных углеводов, содержащихся в бобовых (фасоль, соя, горох, чечевица).
Среди продуктов, содержащих галактоолигосахариды, фасоль (белая, красная, коричневая), чечевица, салат, капуста
1'2018 ВРАЧ
из практики
(белая, красная, брюссельская, цветная, брокколи), кольраби, лук, чеснок, морковь, свекла, петрушка, мука и мучные изделия (особенно цельных семян зерновых), фисташки, семена кунжута, соя и соевые продукты (соевое молоко, тофу), виноград и др.
Важное значение в клинической медицине имеет изучение связи нарушения метаболизма у человека указанных продуктов с развитием газ-ассоциированных симптомов (вздутия живота, метеоризма и флатуленции). Перечисленные симптомы остаются актуальной проблемой клинической практики из-за широкой распространенности в популяции (6—31%) и влияния на качество жизни пациентов [6, 15]. Кишечный газ человека включает 5 основных составляющих: азот (N3), кислород (О2), двуокись углерода (С02), водород (Н2) и метан (СН4). Азот и кислород попадают в состав кишечного газа при заглатывании воздуха; СО2, Н2, СН4 образуются в результате бактериальной ферментации непоглощаемых диетических субстратов, в том числе олиго-сахаридов. Использование водородного дыхательного теста позволяет объективно изучать определенные реакции метаболизма кишечных газов.
Олигосахаридный метеоризм и вздутие живота связаны с устойчивостью олигосахаридов с 1- или 6-галактозной связью к гидролазам тонкой кишки человека и их последующей бактериальной ферментацией микрофлорой кишечника, что приводит к усилению процессов брожения в кишечнике, повышению продукции газов и развитию внутрикишечного вздутия [2, 7].
Современные исследования позволили выявить, помимо олигосахаридной мальабсорбции, разнообразный и широкий спектр патофизиологических процессов при метеоризме: нарушение обмена кишечных газов в тонкой кишке, особенности клиренса газов в проксимальных отделах ободочной кишки, психологические факторы, взаимодействие жидкостных сред и газов, увеличение поясничного лордоза, слабость мускулатуры брюшной стенки, расстройство сенсорной и моторной функций желудочно-кишечного тракта, синдром избыточного бактериального роста, изменение микрофлоры кишечника и непереносимость ряда нутриентов [3, 4, 10, 12, 13, 16-18].
Метеоризм, связанный с непереносимостью нутриен-тов, требует от врача проведения дифференциации между олигосахаридзависимым метеоризмом и широким спектром других заболеваний и патологических состояний: лактазной недостаточностью, целиакией, непереносимостью фруктозы, полиолов (в частности, сорбитола), глютена (без целиа-кии). Основным доказательством алиментарной зависимости газ-ассоциированных симптомов является установление их причинно-следственной связи с приемом конкретных пищевых продуктов, в чем помогает ведение дневника питания.
Интерес к выделению галактоолигосахаридзависимого метеоризма и вздутия живота носит не только теоретический характер, но также имеет важный практический смысл. В настоящее время у врача появилась возможность выбора при указанном состоянии пациента: назначение элиминацион-ной диеты, что нарушает принципы «рационального питания», или применение ферментозаместительной терапии — оральной а-галактозидазы, которая в Российской Федерации зарегистрирована под торговым названием Орликс® — фермент, расщепляющий 1- или 6-галактозные связи в оли-госахаридах и тем самым предотвращающий процессы, лежащие в основе избыточной продукции кишечных газов и газ-ассоциированных симптомов. Процесс получения данного
фермента такой же, как человеческого инсулина, и включает культивирование бактерий Escherichia coli с геном, отвечающим за выработку а-галактозидазы [1].
Оральную а-галактозидазу (Орликс®) принимают с первыми порциями пищи, содержащей галактоолигосахариды. Оптимальной считается дозировка 5 мг (1 таблетка) на перекусы, 10 мг (2 таблетки) — на основные приемы пищи и 15 мг (3 таблетки) — при обильном употреблении соответствующих продуктов [1].
Эффективность и безопасность оральной а-галактози-дазы при газ-ассоциированных симптомах изучена в ряде клинических исследований. Так, ранее в одном из исследований (двойном слепом перекрестном) T Ganiats и соавт. (1994) было изучено влияние а-галактозидазы на метеоризм и другие желудочно-кишечные симптомы у пациентов с непереносимостью олигосахаридов, разделенных на 2 группы: в 1-й группе завтрак, обогащенный олигосахаридами, сочетался с пероральным приемом а-галактозидазы, во 2-й — с плацебо. В течение 1 нед на протяжении 6 ч после приема пищи определяли наличие, частоту и степень выраженности метеоризма и других симптомов. Отмечено снижение частоты метеоризма при дополнительном приеме а-галактозидазы. Статистически значимая разница между группами выявлена уже через 5 ч после пробного завтрака (р=0,04).
В рандомизированном двойном слепом плацебокон-тролируемом исследовании M. Di Stefano и соавт. [8] у добровольцев, принимавших пробный завтрак (420 г вареных бобов), оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в течение 8 ч выраженность метеоризма, вздутия живота, абдоминальной боли, дискомфорта и диареи. Исследование сопровождалось проведением 8-часового дыхательного водородного теста. Участники исследования в случайном порядке принимали 3 дня плацебо или а-галактозидазу в дозе 300 GalU или 1200 GalU (GalU — галактозидные единицы; 1 GalU — количество фермента, высвобождающего 1 мкмоль галактозы от субстрата за 1 мин). Результаты исследования показали, что прием 1200 GalU а-галактозидазы сопровождается значительным (в 1,8 раза) уменьшением экскреции водорода по сравнению с плацебо (р<0,02), вместе с тем прием 300 GalU а-галактозидазы достоверно не влиял на показатели водородного дыхательного теста по сравнению с плацебо (р>0,05). Число эпизодов метеоризма при приеме 1200 GalU а-галактозидазы было в 3 раза меньше, чем при применении плацебо (р<0,01). Прием 300 GalU а-галактозидазы также снижал количество эпизодов метеоризма по сравнению с плацебо, но статистически недостоверно (р>0,05). Нежелательные явления в процессе применения а-галактозидазы не зарегистрированы [8].
В рандомизированном исследовании M. Hillila и соавт. [11] оценивали эффективность и переносимость а-галактозидазы у 125 пациентов с синдромом раздраженного кишечника и вздутием живота. Одна группа пациентов принимала а-галактозидазу, другая — плацебо. Длительность наблюдения составила 16 нед. Динамику отслеживали путем оценки симптомов заболевания по шкале IBS-Symptom Severity Score (ВАШ вздутия живота и метеоризма) в начале исследования, в период 12-недельной терапии и через 4 нед после ее окончания. По показателям указанной шкалы отмечено выраженное снижение вздутия живота к 12-й неделе на 12,2 балла (95% доверительный интервал — ДИ — 4,6—19,8) в группе получавших а-галактозидазу; для сравнения: в группе плацебо — уменьшение на 4,6 балла (95% ДИ 3,0—12,3). Различий других показателей в группах не было. Важно отметить, что в данном
60 ВРАЧ
1'2018
ПОМОГАЕТ РЕШИТЬ ПРОБЛЕМУ ВЗДУТИЯ ЖИВОТА
Содержит I
пищеварительный фермент альфа-галактозидазу, ^^^^^
который расщепляет
олигосахариды, содержащиеся в овощах, фруктах, бобовых и цельных злаках до моносахаридов
Способствует усвоению газообразующих продуктов
Помогает предотвратить вздутие живота, вызванное употреблением в пищу продуктов, вызывающих метеоризм
Лёгкий перекус
Орлике
Проти&опоказании индивидуальная непереносимости компонентов, беременность и кормление грудью, дети до 14 пет Свидетельство о государственной регистрации 1Ш.77.99.88.003.Е.007871.07.15 от 20.07.2015
__Ор< аиизацкн-иьмюргвр и ор< анизнцин. уполномоченная изгоюви1елвм принимать претензии о! потребителей
АО Вапента Фарм . Российг.кая Федераций. 141101 Московская обл . г Щелково ул,Фабричная, д 2. \ZALE N ТА Ген.: +7 (49Э) 933-48-62
Ш
I п
из практики
исследовании область применения а-галактозидазы не соответствовала зарегистрированной в Российской Федерации (предотвращение вздутия живота, вызванного приемом продуктов, вызывающих метеоризм).
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании авторы [9] изучали эффективность и переносимость а-галактозидазы у детей с заболеваниями, ассоциированными с метеоризмом. Одна группа (п=25) получала плацебо, другая (п=27) — таблетки или раствор (в зависимости от массы тела) а-галактозидазы в течение 2 нед. Общее состояние, газ-ассоциированные симптомы (вздутие живота, метеоризм и боль в животе) фиксировались родителями и (или) пациентами 3 раза в день (утром — с 7 до 8 ч, днем — с 14 до 15 ч и вечером — с 18 до 19 ч) в течение всего периода лечения с использованием ВАШ Faces Рат 8еа1е-Revised Вздутие и метеоризм оценивали в баллах от
0 до 5 в соответствии с интенсивностью и частотой эпизодов в ежедневном дневнике. Интенсивность симптома >4 баллов расценивали как тяжелую. Первичной конечной точкой было уменьшение показателей FPS-R в конце лечения по сравнению с базовым уровнем, вторичными конечными точками — снижение доли пациентов с соответствующими симптомами. Показатель FPS-R снизился больше в группе принимавших а-галактозидазу (с 2,8±1,8 до 2,0±1,7 балла), чем в группе плацебо (с 2,3±0,9 до 2,1±1,1 балла); различия статистически значимы (р=0,023). Число дней с тяжелым вздутием живота было значительно меньше в группе получавших а-галактозидазу, чем плацебо (соответственно 3,4±3,6 и 5,4±3,4 дня; р=0,037). На фоне применения а-галактозидазы достоверно сократилась доля пациентов с выраженностью метеоризма >2 баллов (с 59 до 19%; р=0,024), в то время как в группе плацебо показатель не изменился (до и после лечения — 48%). Не наблюдалось изменений в повседневной частоте стула, а также эпизодов спастической абдоминальной боли после лечения а-галактозидазой и плацебо. Побочные эффекты при применении а-галактозидазы в процессе исследования не зарегистрированы.
Анализ представленных данных в соответствии с принципами доказательной медицины позволяет говорить о положительном влиянии оральной а-галактозидазы на метеоризм и вздутие живота при непереносимости галактоолигосаха-ридов. Объективным аргументом эффективности оральной а-галактозидазы являются результаты дыхательного водородного теста в ходе клинического эксперимента, подтверждающие дозозависимое влияние оральной а-галактозидазы на изучаемые симптомы.
В клинических исследованиях установлена безопасность рассматриваемой ферментозаместительной терапии при га-лактоолигосахаридзависимом метеоризме и вздутии живота. Применение оральной а-галактозидазы при функциональных заболеваниях кишечника (например, синдром раздраженного кишечника) требует дальнейшего изучения.
В заключение важно отметить, что современные алгоритмы диагностики пациентов с газ-ассоциированными симптомами должны включать скрининг (в том числе путем ведения пищевого дневника) на непереносимость ряда ну-триентов, из которых особое значение имеют галактоолиго-сахариды. Доказанные эффективность и безопасность при-
менения оральной а-галактозидазы в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях расширяют терапевтические возможности лечения пациентов с метеоризмом и вздутием живота. Ферментозаместительная терапия оральной а-галактозидазой (Орликс®) позволяет больным придерживаться принципов рационального питания, не прибегая к элиминационной диете.
Литература
1. Аннотация к БАД Орликс: свидетельство о государственной регистрации RU.77.99.88.003.E.007871.07.15 от 20.07.2015.
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Пропедевтика внутренних болезней. Гастроэнтерология: учеб. пособие / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; 160 с.
3. Accarino A., Perez F., Azpiroz F. et al. Abdominal distention results from caudo-ventral redistribution of contents // Gastroenterology. - 2009; 136: 1544-51.
4. Azpiroz F., Malagelada J. Abdominal bloating // Gastroenterology. - 2005; 129: 1060-78.
5. Bengtsson B., Johansson J., Hollak C. et. al. Enzyme replacement in Anderson-Fabry disease // Lancet. - 2003; 361: 269-356.
6. Chang L., Lee O., Naliboff B. et al. Sensation of bloating and visible abdominal distension in patients with irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. - 2001; 96: 3341-7.
7. Chumpitazi B., Shulman R. Dietary Carbohydrates and Childhood Functional Abdominal Pain // Ann. Nutr. Metab. - 2016; 68 (l): 8-17.
8. Di Stefano M., Miceli E., Gotti S. et al. The Effect of Oral a-Galactosidase on Intestinal Gas Production and Gas Related Symptoms // Dig. Dis. Sci. - 2007; 52 (1): 78-83.
9. Giovanni Di Nardo, Salvatore Oliva, Federica Ferrari et al. Efficacy and tolerability of alpha-galactosidase in treating gas-related symptoms in children. A randomized, double-blind, plactbo-controlled trial // BMC Gastroenterology. -2013; 13: 142.
10. Hernando-Harder A., Serra J., Azpiroz F. et al. Colonic responses to gas loads in subgroups of patients with abdominal bloating // Am. J. Gastroenterol. -2010; 10: 876-82.
11. Hillila M., Fakkila M., Sipponen T. et al. Does oral alpha-galactosidase relieve irritable bowel symptoms? // Scand. J. Gastroenterol. - 2016; 51 (1): 16-21.
12. Houghton L., Whorwell P. Towards a better understanding of abdominal bloating and distension in functional gastrointestinal disorders // Neurogastroenterol. Motil. - 2005; 17: 500-11.
13. Lin H. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome // JAMA. - 2004; 292: 852-8.
14. Oh J., Lee J., Park H. et al. Alpha-Galactosidase activity in human saliva // Arch. Oral Biol. - 2008; 53 (9): 842-8.
15. Sandler R., Stewart W., Liberman J. et al. Abdominal pain, bloating, and diarrhea in the United States: prevalence and impact // Dig. Dis. Sci. - 2000; 45: 1166-71.
16. Serra J., Azpiroz F., Malagelada J. Impaired transit and tolerance of intestinal gas in the irritable bowel syndrome // Gut. - 2001; 48: 14-9.
17. Viana P., deRezende S., Falkoski D. et al. Hydrolysis of oligosaccharides in soybean products by Debaryomyces hansenii UFV1 a-galactosidases // Food Chemistry. - 2007; 103 (2): 331-7.
18. Zar S., Benson M., Kumar D. Review article: bloating in functional bowel disorders // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002; 16: 1867-76.
ORAL a-GALACTOSIDASE IN CLINICAL PRACTICE
I. Khlynov, MD; M. Chikunova, Candidate of Medical Sciences, O. Khromtsova, MD Ural State Medical University, Yekaterinburg
The paper evaluates the efficacy and safety of oral a-galactosidase for flatulence and bloating.
Key words: gastroenterology, flatulence, bloating, oral a-galactosidase.
62 ВРАЧ 1-2018
