CC BY
33
DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12410
Опыт замены препаратов амантадина при болезни Паркинсона
А.В. Карабинов, И.А. Иванова-Смоленская, С.Н. Иллариошкин
Лечение пациентов с развернутой стадией болезни Паркинсона (БП) носит сложный многокомпонентный характер и направлено на коррекцию различных звеньев центрального нейротрансмиттерного дисбаланса. В связи с тем, что должна быть обеспечена непрерывность проводимой терапии, актуальной задачей является адекватная сравнительная оценка свойств существующих аналогов конкретных противопаркинсонических средств с целью проведения при необходимости грамотной замены препарата без ущерба для пациента. Одним из базовых противопаркинсонических препаратов является амантадин - ингибитор NMDA-рецепторов глутамата с разнообразными механизмами действия. Известны 2 формы амантадина - амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат, причем последний характеризуется более благоприятным фармакокинетическим профилем, лучшей переносимостью и более стойким многолетним эффектом. В статье представлены клинические наблюдения пациентов с БП, у которых замена амантадина гидрохлорида на амантадина сульфат (ПК-Мерц) сопровождалась уменьшением выраженности двигательных флуктуаций, а также общим улучшением моторики и физического самочувствия.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, амантадина сульфат, амантадина гидрохлорид, замена препарата.
Лечение болезни Паркинсона (БП) представляет собой сложную задачу современной клинической неврологии. Ведущим терапевтическим подходом является воздействие на центральный нейротрансмиттерный дисбаланс, развивающийся у этой категории пациентов (дисфункция дофаминергической, холинергической, глутаматергиче-ской и других систем в базальных ядрах и контролируемых ими моторных путях) [1, 2]. На практике проводимое лечение, особенно при развернутой стадии болезни, предполагает назначение тщательно подобранной комбинации взаимодополняющих противопаркинсонических препаратов из различных фармакологических групп [3].
При многолетнем ведении пациентов с БП важным принципом является непрерывность лечения и своевременная коррекция применяемых терапевтических схем. Соблюдение этого принципа сопряжено с определенными трудностями, связанными с доступностью конкретных препаратов (возможны временные перебои с поступлением препаратов в аптечную сеть), их переносимостью у конкретного пациента и т.д. Врач-невролог должен хорошо ориентироваться в различных аналогах имеющихся на рынке лекарственных средств, включая оценку таких их характеристик, как фармацевтическая эквивалентность,
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Алексей Вячеславович Карабанов - канд. мед. наук, врач-невролог научно-консультативного отделения. Ирина Анатольевна Иванова-Смоленская - докт. мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. 5-го неврологического отделения.
Сергей Николаевич Иллариошкин - чл.-корр. РАН, докт. мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе.
Контактная информация: Иллариошкин Сергей Николаевич, snillario@gmail.com
терапевтический индекс, спектр возможных побочных эффектов. Эти знания имеют ключевое значение для обеспечения в случае необходимости грамотной замены того или иного противопаркинсонического средства без ущерба для пациента.
Одним из современных противопаркинсонических препаратов является амантадин [4]. Основной механизм действия амантадина состоит в неконкурентном ингибиро-вании глутаматных NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил-D-аспартат), в том числе на уровне стриатных эфферентных нейронов, что лежит в основе эффектов амантадина на двигательные симптомы БП, а также определяет патогенетически значимый "антиэксайтотоксический" потенциал препарата [5, 6]. Уникальность амантадина заключается в наличии ряда дополнительных механизмов действия, включая повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах, усиление высвобождения моноаминовых везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина пресинаптическими терминалями, повышение чувствительности дофаминергических рецепторов, мягкое холинолитическое действие [4, 7]. Наиболее ценным свойством амантадина является его способность уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа-терапии, в первую очередь леводопаин-дуцированных дискинезий, что показано как в открытых, так и в плацебоконтролируемых исследованиях [7-12]. По данным проведенного метаанализа, у пациентов с БП амантадин достоверно снижает дискинезии "пика дозы" и общую тяжесть симптомов по III и IV частям шкалы UPDRS (United Parkinson's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона) [13]. Предполагается, что длительный прием амантадина может способствовать улучшению выживаемости пациентов с БП [14, 15].
46) Нервные болезни 1*2022 http://atm-press.ru
Известны 2 основные формы амантадина - амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Амантадина сульфат (ПК-Мерц) характеризуется более равномерной концентрацией в крови и отсутствием эффекта "пика дозы", поэтому он даже при длительном многолетнем приеме оказывает стабильное, стойкое противопаркинсоническое действие. Фармакокинетические параметры амантадина гидрохлорида не столь благоприятны, он несколько чаще вызывает развитие побочных явлений, а его положительный эффект при БП нередко бывает кратковременным вследствие постепенно развивающейся толерантности [16].
Указанные выше сравнительные особенности различных форм амантадиновых препаратов подтверждаются данными повседневной клинической практики и опытом ведения пациентов с БП. Ниже представлено описание случаев, в которых перевод пациентов с амантадина гидрохлорида на амантадина сульфат сопровождался улучшением двигательных функций и нивелированием побочных эффектов проводимой терапии.
Клиническое наблюдение 1
Пациентка К.Л., 50 лет, обратилась в научно-консультативное отделение ФГБНУ "Научный центр неврологии" с жалобами на замедленность движений, скованность в конечностях и туловище, легкое дрожание рук, изменения речи, походки, сокращение времени действия противопар-кинсонических препаратов.
Анамнез заболевания. Больна с 37-летнего возраста, диагноз БП (смешанная форма) был поставлен в 2009 г, с того же времени получает противопаркинсоническую терапию. На протяжении последних нескольких лет используется комбинированная терапия: леводопа/бенсеразид 200 мг/50 мг по 1/2 таблетки 4 раза в день, ропинирол 12 мг утром, амантадина гидрохлорид (мидантан) 100 мг 3 раза в день, бипериден 2 мг 3 раза в день. На фоне лечения отмечалось стабильное улучшение состояния. Однако в последние 7 мес стало беспокоить сокращение времени действия леводопы (усиление выраженности гипокинезии через 2 ч после приема препарата), увеличилась скованность (особенно в утренние часы), повысилась утомляемость, в связи с чем был поставлен вопрос об уточнении тактики дальнейшего лечения.
Общий и семейный анамнез не отягощен. COVID-19 не болела. Значимой патологии в соматическом статусе не выявлено.
Неврологический статус. Со стороны черепных нервов нарушений нет. Легкая гипомимия. Объем движений и сила мышц сохранны. Умеренно выраженная олигобрадикине-зия, наиболее отчетливо выявляющаяся при динамических пробах. Мышечный тонус в конечностях равномерно повышен по пластическому типу. Сухожильные и надкостничные рефлексы средней живости, симметричные; патологических рефлексов нет. Походка шаркающая, в замедленном темпе, шаг укороченный, опорой при ходьбе не пользуется.
Проба Тевенара положительная: при подталкивании делает несколько шагов и самостоятельно восстанавливает равновесие. Каких-либо расстройств поверхностной и глубокой чувствительности нет. Тазовые функции контролирует. Когнитивные функции сохранны, на вопросы отвечает по существу, в рамках заданного.
Была проведена коррекция схемы лечения: немного увеличена утренняя доза леводопы (до 3/4 таблетки препарата леводопа/бенсеразид 200 мг/50 мг), вместо амантадина гидрохлорида назначен амантадина сульфат (ПК-Мерц) в сопоставимой дозе - 100 мг 3 раза в день; даны рекомендации по увеличению физической активности (скандинавская ходьба).
Спустя 3 мес при повторном осмотре отмечено улучшение состояния: уменьшилась длительность эпизодов "истощения дозы", улучшилось общее самочувствие, пациентка стала лучше переносить физические нагрузки.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка М.Н., 61 год. Жалобы на дрожание в руках и ногах, больше слева, скованность в конечностях при движениях, общую замедленность, изменения речи, походки, затруднения в самообслуживании.
Анамнез заболевания. В 2008 г. в возрасте 48 лет впервые стала отмечать дрожание в левой руке, скованность в ней. Наблюдалась у невролога по месту жительства с диагнозом "паркинсонизм", получала курсы неспецифической терапии (сосудистой, нейрометаболической). По мере прогрессирования заболевания симптомы усиливались, в 2011 г. присоединилось дрожание в левой ноге и был установлен диагноз БП (смешанная форма). Назначен прами-пексол с удовлетворительным клиническим эффектом. Заболевание продолжало медленно прогрессировать, с 2014 г. стала получать леводопу. В последние годы леводопа/бенсеразид 200 мг/50 мг в дозе 1/2 таблетки 3 раза в день комбинируется с пирибедилом 50 мг 3 раза в день и амантадина гидрохлоридом (мидантан) 100 мг 2 раза в день, при этом несколько месяцев назад стала отмечать сокращение времени действия леводопы. В связи с перебоями в аптечной сети и временным отсутствием мидан-тана пациентка на короткое время прекратила прием этого препарата, что сопровождалось нарастанием скованности, ухудшением походки и самообслуживания.
Общий и семейный анамнез не отягощен. COVID-19 не болела. В соматическом статусе - без существенной патологии.
Неврологический статус. Со стороны глазодвигательных функций и других черепных нервов нарушений нет. Отчетливая гипомимия, гипофония. Сила и объем движений в конечностях достаточные. Олигобрадикинезия S>D, динамические пробы выполняет в замедленном темпе, с паркинсоническим декрементом. Мышечный тонус повышен по пластическому типу, больше в левых конечностях. Тремор покоя в руках S>D, непостоянный кинетический
Нервные б ллезни 1*2022 http://atm-press.ru
тремор в левых руке и ноге. Сухожильные рефлексы живые, симметричные; патологических рефлексов нет. Небольшая неустойчивость в пробе Ромберга. Походка замедленная, ахейрокинез с двух сторон. Проба Тевенара положительная, при этом пациентка способна самостоятельно восстановить равновесие. Нарушений поверхностной и глубокой чувствительности нет. Тазовые функции сохранны. Отчетливых когнитивных нарушений при осмотре не выявляется.
Пациентке было рекомендовано добавить 1 прием ле-водопы/бенсеразида (100 мг активного препарата) в сутки, а также перейти на прием амантадина сульфата (ПК-Мерц) в дозе 100 мг 3 раза в день.
Спустя 3 мес при осмотре в динамике отмечено отчетливое улучшение состояния: практически полностью нивелировались двигательные флуктуации, уменьшилась мышечная ригидность, пациентке стало легче передвигаться.
Обсуждение
В представленных наблюдениях на фоне многолетнего течения смешанной формы БП лечение заболевания было многокомпонентным: обе пациентки одновременно принимали 3-4 различных противопаркинсонических препарата, что типично для 3-й стадии заболевания по функциональной шкале Хен-Яра. После определенного периода стабилизации имело место нарастание клинических проявлений заболевания, с присоединением характерных моторных флук-туаций (феномен "истощения дозы"), усилением выраженности нарушений мышечного тонуса и подвижности. Не исключено, что наблюдавшееся ухудшение частично могло быть связано с постепенно развивавшейся фармакологической толерантностью, описанной при длительном приеме амантадина гидрохлорида [16]. В связи с недостаточным контролем двигательных симптомов, а также учитывая возникшие сложности с приобретением амантадина гидрохлорида, принимавшегося на протяжении ряда лет, обе пациентки были одномоментно переведены на амантадина сульфат (ПК-Мерц) в сопоставимой дозе. Изменение схемы лечения уже спустя короткое время привело к отчетливому улучшению, которое выражалось в "выравнивании" состояния больных в течение дня (очевидно, обусловленном более благоприятной фармакокинетикой амантадина сульфата по сравнению с амантадина гидрохлоридом), а также в общем улучшении моторики и физического самочувствия. Достигнутое общее улучшение можно связать именно с переходом на амантадина сульфат, поскольку одновременно проведенное у обеих пациенток увеличение дозы леводопы было минимальным (50-100 мг/сут) и могло способствовать лишь компенсации состояния на 2-3 ч в конкретный период дня.
Еще одним важным преимуществом амантадина сульфата является наличие формы для инфузионного введения, что существенно повышает эффективность лечения акинетических кризов и других состояний декомпенсации при БП [16, 17]. Несомненно, результаты инфузионного введения амантадина сульфата более благоприятны в тех случаях,
когда пациент ранее уже имел опыт приема пероральной (таблетированной) формы данного препарата без каких-либо побочных эффектов. Это соображение - возможность дополнительной интенсивной терапии с внутривенным введением амантадина сульфата (ПК-Мерц) - стало одним из факторов, способствовавших принятию решения о замене лекарственной формы амантадина у описанных в настоящей статье пациенток.
Следует отметить хорошую переносимость амантади-на сульфата, о чем свидетельствуют как представленные случаи, так и данные многолетних наблюдений большого числа отечественных и зарубежных исследователей. Это позволяет рекомендовать назначение амантадина сульфата у пациентов с БП различного возраста в широкой амбулаторной практике.
Список литературы
1. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2017. 336 с.
2. Poewe W, Seppi K, Tanner C, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nature Reviews. Disease Primers 2017 Mar;3:17013.
3. Gilbert R, Khemani P. Treatment of advanced Parkinson's disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 2022 Jan;35(1):12-23.
4. Cersósimo MG, Micheli FE. Antiglutamatergic drugs in the treatment of Parkinson's disease. In: Handbook of Clinical Neurology. Vol. 84: Parkinson's disease and related disorders. Koller C, Mela-med E, editors. Part II. Edinburgh: Elsevier; 2007: 127-36.
5. Stoof JC, Booij J, Drukarch B. Amantadine as N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonist: new possibilities for therapeutic applications? Clinical Neurology and Neurosurgery 1992;94(Suppl):S4-6.
6. Kornhuber J, Quack G, Danysz W, Jellinger K, Danielczyk W, Gsell W, Riederer P. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine. Neuropharmacology 1995 Jul;34(7):713-21.
7. Полещук В.В., Иллариошкин С.Н. Амантадин при болезни Паркинсона: современные возможности долговременной терапии. Медицинский совет 2018;9:34-8.
8. Jankovic J, Stacy M. Medical management of levodopa-associat-ed motor complications in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs 2007;21(8):677-92.
9. Rajput AH, Rajput A, Lang AE, Uitti RJ, Galvez-Jimenez N. New use for an old drug: amantadine benefits levodopa-induced dyskinesia. Movement Disorders 1998 Sep;13(5):851.
10. Luginger E, Wenning GK, Bosch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Movement Disorders 2000 Sep;15(5):873-8.
11. Pereira da Silva-Júnior F, Braga-Neto P, Sueli Monte F, Sales de Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism & Related Disorders 2005 Nov;11(7):449-52.
12. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson's disease. Movement Disorders 2010 Jul;25(10):1357-63.
13. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-methyl-D-aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. The Canadian Journal of Neurological Sciences 2012 Jul;39(4):465-72.
14. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, Prasad M, Rajput A, Basran P. Amantadine treatment as an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 1996 Jun;46(6):1551-2.
Нервные б /лезни 1*2022 http://atm-press.ru
15. Ilzenberg R, Bonuccelli U, Schechtman E, Miniowich A, Strugat- 16. sky R, Ceravolo R, Logi C, Rossi C, Klein C, Rabey JM. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's dis- 17. ease. Movement Disorders 2006 Sep;21(9):1375-9.
Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014. 381 с.
Onofri М, Thomas A. Acute akinesia in Parkinson's disease. Neurology 2005 Apr;64(7): 1162-9. у
Experience of Switching between Amantadine Forms in Parkinson's Disease
A.V. Karabanov, I.A. Ivanova-Smolenskaya, and S.N. Illarioshkin
Treatment of the advanced stages of Parkinson's disease (PD) has a complex multicomponent nature. It is aimed at correcting various aspects of neurotransmitter imbalance in the central nervous system. Due to the fact that the continuity of ongoing therapy should be maintained, adequate comparative assessment of the properties of existing analogues of specific antiparkinsonian agents is a particularly relevant issue, so that, if necessary, switching to another medication would bring no harm to the patient. Amantadine, an NMDA glutamate receptor antagonist with various mechanisms of action, is one of the basic antiparkinsonian drugs. Two forms of amantadine are known, amantadine hydrochloride and amantadine sulfate, with the latter being characterized by a more favorable pharmacokinetic profile, better tolerance and a more stable long-term effect. In this paper, we provide our observation of PD patients, for whom switching from amantadine hydrochloride to amantadine sulfate (PK-Merz) led to a decrease in motor fluctuations, as well as general improvement in motor functions and physical well-being. Key words: Parkinson's disease, amantadine sulfate, amantadine hydrochloride, drug switching.
Нервные б ллезни 1*2022 http://atm-press.ru
