CC BY
42
УДК 616.13/.14-002.4/.7-008.6:612.017]-07-08 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.1(part 1).127252
A.А. Ханюков*, ОПЫТ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ТВ Лакиза*, * С СИНДРОМОМ ЧАРДЖА-СТРОССА
Т.А. Симонова ,
Л. С. Пряжникова ,
B.Ю. Полешко , Н.А. Ромуз
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»
кафедра внутренней медицины № 3
(зав. - д. мед. н., доц. А.А. Ханюков)
ул. В. Вернадского, 9, Днепр, 49044, Украина
«Днепровская клиническая больница на железнодорожном транспорте Филиала «Центр здравоохранения» ПАО «Украинская железная дорога» (гл. врач - д. мед. н., проф. С.А. Мунтян) ул. Д. Кедрина, 55, Днепр, 49047, Украина
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» Department of internal medicine 3 V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
«Dneprovsky Clinical Hospital on the railway transport of the Branch» Health Center «PAO» Ukrainian Railway» D. Kedrina str., 55, Dnipm, 49047, Ukraine e-mail: [email protected]
Ключевые слова: синдром Чарджа-Стросса, диагностика, лечение Key words: Churg-Strauss syndrome, diagnosis, treatment
Реферат. Досвщ ведення пащенлв i3 синдромом Чарджа-Стросса. Ханюков А.А., Лашза Т.В., Омонова Т.А., Пряжникова Л.С., Полешко В.Ю., Ромуз Н.А. Метою було на ocHoei лтературних даних та власного doceidy довготривалого нагляду за хворими на еозинофшьний гранульоматоз з пoлiангiiтoм або синдромом Чарджа-Строса (СЧС) прoаналiзувати мoжливocтi покращення дiагнocтики СЧС та удосконалення ефективнocтi лщвання. Рoзглянутi ктори ведення трьох пащенток вiд 26 до 46 ротв та 20^чного чоловка. Тривалкть захворювання до встановлення дiагнoзу 5-17 ротв. Аналiз анамнезу та медичних дoкументiв показав типовий дебют СЧС у виглядi алергiчнoгo ринту, полтозу носа, що рецидивував тсля полтектомп, та порушень дихання, ят розцтювалися як бронх1т або брoнхiальна астма - що вiдпoвiдае першш фазi, яку називають також продромальною або алергiчнoю cтадiею СЧС. Продромальний перюд тривае до 10 ротв i бтьше, характеризуется рiзними алергiчними проявами, частше це полтоз або брoнхiальна астма, що тяжко контролюеться. Але СЧС можна затдозрити за низькою ефективтстю терапИ тгаляцшними стерогдами, вiдcутнicтю ефекту вiд антибютикотерапи та еозинофШею бтьше 10%, що перюдично виникае. Навть у третш стадИ СЧС при системних проявах ваcкулiту i тяжких вторинних ураженнях oрганiв та тканин з функщональною не-достаттстю, постшний прийом пiдтримуючих дозувань кортикостероШв та цитостатиюв дозволяе досягти стабтзацИ процесу у хворих на СЧС.
Abstract. Experience in managing patients with Churg-Strauss syndrome. Khanyukov A.A., Lakiza T.V., Simonova T.A., Pryazhnikova L.S., Poleshko V.Yu., Romuz N.A. Our goal was to analyze the possibilities of improving the diagnostics of CSS and to improve the effectiveness of treatment according to the existing literature and our own experience of long-term care for patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis or Churg-Strauss syndrome (CSS). The medical histories of three female patients aged 26 to 46-years and a 20-year-old male patient were considered. The duration of the disease before the established diagnosis was 5-17 years. Anamnesis and medical documents analysis showed a typical CSS debut in the form of allergic rhinitis, nasal polyps, which were recurrent after polypectomy, and respiratory disorders, which were regarded as bronchitis or bronchial asthma - corresponding to the first phase, also called the prodromal or allergic stage of CSS. The prodromal period lasts up to 10 years or more and is characterized by various allergic manifestations, more often - pollinosis or bronchial asthma, that is difficult to control. But CSS can be suspected because of low effectiveness of the therapy with inhaled steroids, lack of effect of antibiotics and eosinophilia more than 10% that occurs periodically. Even in the third stage of CSS in systemic manifestations of vasculitis and severe secondary lesions of organs and tissues with functional impairment, constant intake of maintenance doses of corticosteroids and cytostatics allows to achieve stabilization of the process in patients with CSS.
В последние десятилетия значительно увеличивается количество аллергических и автоиммунных болезней во всем мире, что способствует их дифференциации и описанию новых нозологий, которые находятся в стадии изучения. Одним из таких заболеваний является синдром Чарджа-Стросса (СЧС) - это эозино-фильное гранулематозное воспаление дыхательных путей с формированием некротизи-рующего васкулита сосудов мелкого и среднего калибра с бронхиальной астмой и эозинофилией [1, 10]. В настоящее время чаще употребляется название эозинофильный гранулематоз с поли-ангиитом. С момента установления диагноз СЧС регистрируется по МКБ-10 кодом J82 как легочная эозинофилия, не классифицированная в других рубриках.
Впервые СЧС описан в 1900 году William Osler, Канада. Однако клинические и патологические признаки заболевания были описаны лишь в 1951 году Jacob Churg и Lotte Strauss [8], СЧС с этого времени называется их именами. Авторы на основании изучения 13 случаев описали клинику заболевания, манифестировавшего тяжелой бронхиальной астмой, с присоединением лихорадки, гиперэозинофилии, полиней-ропатии, сердечной и почечной недостаточности. У большинства пациентов наблюдались инфильтраты в легких, синуситы, артериальная гипертензия, абдоминальная боль, кровавый понос и поражение кожи, в частности пурпура и подкожные узлы. 11 пациентов умерли, поскольку в то время кортикостероиды еще не применялись. Авторы описали три гистопатоло-гических признака, включающие некротизирую-щий васкулит, эозинофильную инфильтрацию тканей и внесосудистые гранулемы.
В 1990 году Американский колледж ревматологии (анализ 20 историй пациентов СЧС и 787 пациентов сравнения с другими формами вас-кулитов) предложил следующие шесть критериев диагноза СЧС:
• Астма (хрипы на выдохе);
• Эозинофилия (более чем 10%);
• Синусит и полипоз носа;
• Легочные инфильтраты, мигрирующие или транзиторные при рентгенологическом исследовании;
• Биопсия с гистологическим исследованием:
Некротический васкулит сосудов мелкого и среднего калибра; и/или эозинофильные инфильтрации; и/или гранулематозное воспаление.
• Множественные мононевриты или по-линейропатия.
Наличие 4 или более из этих 6 критериев дало чувствительность 85% и специфичность 99,7% [9].
СЧС входит в список так называемых редких или орфанных заболеваний в соответствии с приказом МЗ Украины от 27.10.2014 № 778. С момента его внесения в классификацию и описания диагностических критериев до 2000 года СЧС зарегистрирован в Европе лишь у 400 больных [7]. В последние годы распространенность СЧС значительно выросла, не исключено, что это связано с улучшением диагностики. Так, в США СЧС составляет 4 новых случая, во Франции - 11, в Германии - 12, в Норвегии - 13 на 1 миллион жителей в год [10]. Статистические данные по Украине отсутствуют [2, 3], и, учитывая редкость этого заболевания, каждый случай представляет интерес.
СЧС диагностируется поздно, через 10 и более лет от появления первых симптомов, у наших пациентов дебют составлял от 5 до 17 лет. Сведения о гендерной принадлежности пациентов с СЧС в литературе разнятся, чаще упоминается преобладание женщин [3, 10]. На первое место международная группа экспертов по диагностике и лечению СЧС вынесла положение, подчеркивающее сложность ведения и редкость СЧС, мало известного широкому кругу практикующих врачей, что приводит к поздней диагностике, неадекватному лечению и ухудшению прогноза [1]. СЧС в своем развитии обычно проходит 3 основные стадии. В начальном периоде (он может продолжаться в течение 30 лет) больные страдают частыми аллергиями, среди которых астма, поллиноз, а также ринит. На второй стадии начинается увеличение количества эозинофилов в тканях и крови. На этом этапе пациентам часто диагностируют синдром Леффлера, легочную инфильтрацию с эозинофилией либо эозинофильный гастроэнтерит. На третьей стадии у больных наблюдаются клинические проявления системного васкулита [3 ,4].
Целью исследования был анализ возможностей оптимизации ведения больных на основании изучения данных медицинской документации пациентов СЧС и собственных наблюдений. За двадцать лет в Днепровской клинической больнице на железнодорожном транспорте впервые был поставлен диагноз СЧС четверым больным. Под нашим наблюдением находилось 3 пациентки от 26 до 46 лет и 20-летний мужчина, длительность заболевания до установления диагноза 5-17 лет. Все пациенты наблюдались с момента поступления в стационар, трое затем были неоднократно госпитализированы
18/ Том XXIII/ 1 ч. 1
137
и консультированы амбулаторно, максимальный срок курации - 9 лет.
На основании анализа анамнеза и медицинских документов у всех пациентов установлено типичное начало болезни: в анамнезе был аллергический ринит, рецидивирующие бронхиты, синуситы, полипоз носа, у двоих он рецидивировал после полипэктомии. Имели место нарушения дыхания - одышка, постоянная или приступообразная, в легких выслушивались сухие хрипы, которые расценивались как бронхит или бронхиальная астма, плохо контролируемые брон-холитиками, - что соответствует первой фазе, которую называют также продромальной или аллергической стадией СЧС. Кроме того, регистрировались симптомы поражения кожи -эпизоды геморрагической сыпи, у одной пациентки была хроническая крапивница.
Во время лечения бронхита и синусита всем больным назначали антибиотики, что не приводило к выздоровлению, и во время проведения терапии появлялась эозинофилия до 18%. В то же время, после прекращения введения антибиотиков, состояние постепенно улучшалось и нормализовалась лейкоцитарная формула. Диагностировать СЧС в этот период сложно, но его можно заподозрить по низкой эффективности терапии ингаляционными стероидами, неэффективности антибиотикотерапии, периодически возникающей эозинофилии периферической крови более 10%. Фактически уже на этой стадии пациентам анализ клинических симптомов позволял предположить диагноз СЧС по наличию трех диагностических признаков. На этой стадии рекомендуется провести дополнительные тесты, которые позволят поставить диагноз СЧС с высокой степенью точности - биопсию кожи, слизистых, мышц, периферических нервов [1, 8], исследования, которые в Украине, к сожалению, не принято использовать в диагностике васкулитов.
СЧС, наряду с гранулематозом с полиан-гиитом и микроспопическим полиартериитом, относится к некротизирующим васкулитам, ассоциирующимся с антинейтрофильными цито-плазматическими антителами (ANCA), их обнаружение дает дополнительные диагностические возможности [1]. С этим связаны попытки обнаружить ранние признаки заболевания, выделить группы риска СЧС среди больных с бронхиальной астмой и эозинофилией, в том числе при помощи иммунологических критериев. Высокий уровень IgE и ANCA позволяет заподозрить СЧС [5, 7].
Со времени появления легочной патологии, когда регистрировались двусторонние облако-
видные инфильтраты в легких, гиперэозинофилия крови до 30-45%, что соответствует второй стадии заболевания, когда диагноз СЧС не вызывал сомнений - у пациентов имели место 4 или 5 достоверных диагностических критериев. У пациентки со стажем болезни 17 лет в анамнезе установлено несколько эпизодов кровохарканья, что привело ее во фтизиатрическую клинику. Другая, в связи с одышкой, причину которой не удавалось установить, длительно лечилась в кардиологическом отделении. У одного пациента периферическая симметричная нейропатия сопровождалась выраженным болевым синдромом, он был госпитализирован в неврологическое отделение. У каждого из пациентов с СЧС в той или иной степени отмечались признаки поражения центральной нервной системы в виде расстройств в эмоциональной сфере. Больным лечили бронхит или пневмонию антибактериальными препаратами без эффекта, эпизоды обострений длились 3-6 месяцев, спонтанные ремиссии на этой стадии болезни при отмене антибиотиков, без лечения составляли 3-7 лет. Перечисленные клинические проявления являются проявлениями второй фазы СЧС и достаточны для установления диагноза. Когда пациенты были госпитализированы в Дорожную больницу, у двух была вторая, а у двух - третья стадия СЧС, системного васкулита, когда к легочной патологии уже присоединилось поражение почек, сердца, суставов.
При обострении СЧС показано выполнение биопсии тканей для определения тканевой эози-нофилии, ANCA, коррелирующие с тяжестью заболевания. Мы определяли ANCA у одного больного, в 2016 году, результат был отрицательным. В предыдущие годы этот тест не был доступен.
Выявить причины возникновения данного синдрома пока не удаётся. Механизм развития основывается на иммунном воспалении, деструктивных и пролиферативных процессах, а помимо этого на снижении проницаемости стенок сосудов, образовании тромбов. Кроме этого, при развитии синдрома важным фактором является повышенный титр ANCA, который выполняет антигенную нейтрализацию энзимов нейтрофи-лов (протеиназы-3, миелопероксидазы). Вместе с этим ANCA становятся причиной нарушения трансэндотелиального перемещения активированных гранулоцитов, а также провоцируют преждевременную дегрануляцию. Вследствие изменения в сосудах, в органах и тканях появляются лёгочные инфильтраты с последующим развитием некротизирующих узелковых воспалений.
В некоторых случаях СЧС возникал после вакцинации, проведения гипосенсибилизации, применения макролидов, хинидина, препаратов для лечения бронхиальной астмы - антагонистов лей-котриеновых рецепторов и омализумаба - препарата на основе моноклональных антител, направленных против иммуноглобулина Е, однако наличия причинно-следственной связи не выявлено. Предполагается, что прием антагонистов лейкотрие-новых рецепторов и уменьшение дозы или отмена системных глюкокортикоидов ведет к ухудшению течения бронхиальной астмы, в результате чего и происходит манифестация СЧС [1, 4]. Наследственная предрасположенность к СЧС не описана. Наличие HLA-DRB4 может быть генетическим фактором риска для развития, но диагностическая значимость этого фактора не доказана.
Пусковыми факторами развития синдрома СЧС может стать бактериальная либо вирусная инфекция, непереносимость отдельных лекарств, вакцинация, чрезмерное охлаждение, стрессовое состояние, беременность или роды, а также инсоляция. В группе наблюдаемых пациентов обострения начинались после инфекций и/или после неадекватного их лечения, в частности необоснованной антибиотикотерапии.
Лечение СЧС иммуносупрессивное - терапия проводится глюкокортикоидами (уровень доказательности А) [1] и цитостатиками (уровень доказательности В) [1].
В случае поражения лёгких и/или нервной системы нужно начинать лечение с глюкокорти-коидов. Лечебная доза преднизолона 1 мг/кг/сут с постепенным уменьшением дозы по достижении клинического эффекта. Когда возникало улучшение состояния, дозировку продолжали уменьшать до поддерживающей, которую и оставляли на продолжительный срок или до полной отмены препарата. Назначение преднизолона приводило к улучшению самочувствия, уменьшению эозинофилии в течение первых нескольких дней и проводилось до полного исчезновения симптомов, затем доза снижалась индивидуально. На второй стадии СЧС у пациенток были длительные периоды, до 4 лет, когда без приема препаратов сохранялась клиническая ремиссия.
Если преднизолон не оказывал достаточного эффекта, а также в случае поражения жизненно важных органов, назначали цитостатики: цикло-фосфамид, метотрексат или азатиоприн. На третьей стадии болезни лечение проводились сочетанием преднизолона с метотрексатом постоянно. При бронхиальной астме назначаются бронходилататоры, но при достижении ремиссии в них не было необходимости.
СЧС без лечения имеет неблагоприятный прогноз. В случае полиорганного поражения в третьей стадии заболевание быстро прогрессирует, повышая риск смерти в силу функциональной недостаточности пораженных органов. Адекватное лечение позволяет обеспечить 5-летнюю выживаемость у 60-80% больных [9].
Современные методы диагностики дают возможность своевременно поставить диагноз СЧС, позволяют, при выборе правильной тактики ведения больных, избежать обострений заболевания, осложнений терапии. Учитывая прогрессирующий характер СЧС, большое значение имеет контакт врача с пациентом (обучение больных особенностям поведения, контроля самочувствия и приема препаратов). Несмотря на системные проявления васкулита, тяжелые вторичные поражения органов и тканей с их функциональной недостаточностью, постоянный прием поддерживающих доз кортикостероидов (7,5-15 мг преднизолона), а, при необходимости, и цитостатиков позволяет добиться длительной стабилизации процесса даже у больных с полиогранными проявлениями.
С нашей точки зрения, необходимы образовательные программы для врачей по ведению пациентов с орфанными заболеваниями, на которые не обращается достаточно внимания как в программах медицинских вузов, так и последипломного обучения. Возможно, решением этого вопроса было бы на базе центра орфанных заболеваний в Киеве организовать консультации и лечение, ведение регистра этой группы больных в Украине.
Динамическое наблюдение показало, что в ряде случаев рецидив заболевания был обусловлен неправильным поведением пациентов, наиболее часто прекращением приема поддерживающей дозы иммунодепрессантов в состоянии ремиссии. Не раз ухудшение наступало после инсоляции, физиотерапевтических процедур -лазеротерапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, основная задача и главный ресурс в ведении этих пациентов - ранняя диагностика заболевания, особенно в группе риска. Это больные с частыми бронхитами, бронхиальной астмой и другими нарушениями дыхания, плохо поддающиеся стандартной терапии, и эозинофилией. Проведение иммуносу-прессивной терапии, адекватное стадии заболевания, под наблюдением специалистов и обучение пациентов позволит улучшить качество жизни больных СЧС и предупредить органо- и жизнеугрожающие проявления СЧС.
18/ Том XXIII/1 ч. 1
139
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бекетова Т. В. Международные рекомендации по диагностике и лечению эозинофильного грануле-матоза с полиангиитом / Т.В. Бекетова, М.Ю. Волков // Науч.-практ. ревматология. - 2016. - Т. 54, № 2. -С. 129-137.
2. Коваленко В.М. Номенклатура, класифшащя, критерп дiагностики та програми л^вання ревмат-ичних хвороб / В.М. Коваленко, Н.М. Шуба. - Кш'в, 2004. - 156 с.
3. Коваленко В.М. Номенклатура, класифшащя, критерп дiагностики та програми лшування ревматич-них хвороб / В.М. Коваленко, Н.М. Шуба, Г.В. Гайко. - Кив, 2008. - 214 с.
4. Князькова И.И. Синдром Чарджа-Стросс / И.И. Князькова // Клшч. iмунологiя. Алергологiя. 1н-фектолопя. - 2013. - № 9/10. - С. 14-20.
5. Лщук-Якимович Х.О. Диференцшна дiагнос-тика ктшчного перебiгу бронхiальноl астми та синдрому Чарджа-Стросса на фонi еозинофш! / Х.О. Ш-щук-Якимович // Досягнення бюлогп та медицини. -2013. - № 2. - С. 64-67.
6. Моисеев С.В. Актуальная номенклатура системных васкулитов - рекомендации международной консенсусной конференции (Чапел-Хилл, 2012) / С.В. Моисеев, Е.Н. Семенкова, П. И. Новиков // Кли-нич. нефрология. - 2012. - № 2. - С. 41-46.
7. Чоп'як В.В. 1мунолопчш ризики розвитку синдрому Черджа-Строссу хворих н бронх1альну астму з еозинофшею / В.В. Чоп'як, Х.О. Лщук-Якимович, Р.М. Пукаляк // Укр. мед. часопис. - 2011 - № 6.
- С. 124-127.
8. Churg J. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritisnodosa / J. Churg, L. Strauss // Am. J. Pathol. - 1951. - Vol. 27. - P. 277-301.
9. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis) / A.T. Masi, G.G. Hunder, J. T. Lie [et al.] // Arthritis Rheum. - 1990. - Vol. 33, N 8. - P. 1094-1100.
10. Watts R.A. Epidemiology of vasculitis / R.A. Watts, D.G. Scott // Vasculitis / ed. L. Bridges, G. Ball
- 2nd ed. - Oxford: Oxford University Press, 2008. - P. 21.
REFERENCES
1. Beketova TV, Volkov MYu. [International recommendations for the diagnosis and treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016;54(2):129-37. Russian.
2. Kovalenko VM, SHuba NM. [Nomenclature, classification, diagnostic criteria and treatment program for rheumatic diseases]. 2004;156. Ukrainian.
3. Kovalenko VM, SHuba NM, Gayko GV, Korzh MO, et al. [Nomenclature, classification, diagnostic criteria and treatment program for rheumatic diseases]. 2008;214. Ukrainian.
4. Knyaz'kova II. [The Churg-Strauss syndrome]. Klinich. imunologiya. Alergologiya. Infektologiya. 2013;9/10:14-20. Ukrainian.
5. Lischuk-Yakimovich XO. ]Differential diagnosis of clinical course of bronchial asthma and Churg-Strauss syndrome on the background of eosinophilia]. Dosâg-nennâ biologiï ta medicini. 2013;2:64-67. Ukrainian.
6. Moiseyev SV, Semenkova EN, Novikov PI. [The current nomenclature of systemic vasculitis - the re-
commendations of the international consensus conference (Chapel Hill, 2012)]. Klinicheskaya nefrologiya. 2012;l(2):41-46. Russian.
7. CHop'yak VV, Lishchuk-Yakimovich KO, Puka-lyak RM. [Immunologicalrisksofthe Churg-Strauss syndrome in patients with bronchial asthma with eosinophilia]. Ukraïns'kij medicnij casopis. 2011;6:124-7. Ukrainian.
8. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritisnodosa. Am J Pathol. 1951;27:277-94.
9. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granu-lomatosis and angiitis). Arthritis Rheumatology. 1990;33:1094-100.
10. Watts RA, Scott DG. Epidemiology of vasculitis. In: L. Bridges, G. Ball (eds.) Vasculitis. 2nd ed. Oxford University Press, Oxford. 2008;2.
♦
