CC BY
55
УДК: 616-006-073.916(571.16).
ОПЫТ РАЗРАБОТКИ ИННОВАЦИОННЫХ РАДИОФАРМПРЕПАРТОВ
В ТОМСКОМ НИИ ОНКОЛОГИИ
В.И. Чернов12, А.А. Медведева12, И.Г. Синилкин12, Р.В. Зельчан12, О.Д. Брагина2,
В.С. Скуридин12
Томский НИИ онкологии, г Томск 1 Томский политехнический университет, г Томск2 ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г Томск3
Преимущества, а в ряде случаев и незаменимость методов ядерной медицины в диагностике и лечении злокачественных новообразований обусловили её устойчивое развитие и превращение в неотъемлемую часть клинической онкологии в развитых странах в связи с ростом онкологических заболеваний [1, 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15]. Мировое производство и потребление радиофармацевтических препаратов (РФП) растет ежегодно на 10 %. К 2017 году ожидается рост мирового рынка радиофармпрепаратов до 8 млрд долларов в год, при этом на нужды ядерной медицины расходуется более 80 % годового производства радионуклидов во всем мире. Успешное применение методов ядерной медицины в практике Томского НИИ онкологии доказало их эффективность и целесообразность использования в онкологической практике. Например, проведенные исследования продемонстрировали положительный вклад применения онкотропных РФП в оценке эффективности лечения больных раком гортани и гортаноглотки [11, 13]. Кроме того, результаты исследований показали эффективность комбинации радионуклидных методов и традиционных рентгенологических методик в диагностике опухолей головы и шеи [7]. Кроме того, большое количество работ доказало необходимость использования сцинтиграфии как в первичной диагностике, так и на этапах комбинированного лечения у больных раком молочной железы и легких [1, 3, 4, 8, 9, 10]. Исходя из вышесказанного, следует, что в настоящее время представляется весьма актуальной разработка новых РФП для онкологической практики.
В Томском НИИ онкологии при тесном сотрудничестве с Томским политехническим университетом накоплен огромный опыт по разработке и проведению доклинических испытаний инновационных РФП. В современной онкологической практике все больший интерес вызывает выявление сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) -первых узлов, стоящих на пути метастазирования злокачественных новообразований [12]. Поэтому в настоящее время идет непрерывный поиск более специфичных РФП для молекулярной визуализации СЛУ. В нашем учреждении для этих целей был разработан оригинальный РФП на основе гамма-оксида алюминия - «Алотех», а также проведены его доклинические исследования. За рубежом для
выявления СЛУ используются наноколлоидные препараты, которые изготавливаются на основе соединений, образующих устойчивые гидрозоли. Большая часть из них представляет собой неорганические комплексы 99тТс с сульфидами рения и сурьмы, и их производство представляет собой достаточно сложный технологический процесс. Вместе с тем предварительные исследования показали, что устойчивые коллоидные соединения могут быть получены более простым способом -путем проведения адсорбции восстановленного 99тТс на гамма-оксиде алюминия. При этом величина адсорбции радионуклида на поверхности оксида превышает 93 %. Основными предпосылками для использования гамма-оксида в качестве «носителя» метки 99тТс явились его более низкая токсичность, чем у сульфидов, в сочетании с хорошими адсорбционными свойствами, доступностью и низкой стоимостью. Проведенные доклинические испытания «Алотеха» продемонстрировали его эффективность, безопасность и оптимальность фармакокинетических параметров для интраопе-рационного выявления СЛУ. Исследование фар-макокинетики препарата «Алотех» показало, что через 24 ч после введения в лимфатическом узле аккумулируется около 12 % от введеной дозы РФП, что позволяет достоверно производить детекцию СЛУ. В настоящее время в Томском НИИ онкологии начаты исследования по использованию «Алотеха» в клинической практике.
Учитывая широкую доступность сцинтигра-фического оборудования в нашей стране (более 200 радиодиагностических подразделений, оснащенных гамма-камерами), весьма перспективной для практической онкологии является разработка туморотропных РФП на основе 99тТс. Одним из таких РФП является «99тТс-1-тио-0-глюкоза» для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний, разработка которого сегодня проводится в Томском НИИ онкологии совместно с Томским политехническом университетом. Главным достоинством РФП на основе производных глюкозы, меченных технецием-99м, является то, что визуализация опухоли с их использованием может быть произведена с помощью гамма-камеры, а это значительно снижает стоимость диагностической процедуры. Радиофармпрепарат представляет собой комплекс производного глю-
МАТЕРИАЛЫ CЕМИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»
козы в виде 1-тио^-глюкоза и 99тТс, в котором 1-тио^-глюкоза выполняет функцию транспорта радиоизотопной метки (99тТс). Радиофармпрепарат в виде раствора для инфузий вводится внутривенно и распределяется в кровяном русле, накапливаясь в опухолевых клетках и в тканях с гиперинтенсивным метаболизмом. На сегодняшний день разработан лабораторный регламент получения РФП, проведен комплекс исследований по разработке методик анализа качества РФП и их валидации, осуществлен синтез и анализ образцов РФП в соответствии с разработанной методикой. Проведен скрининг качества образцов радиофармпрепарата по характеру его распределения в организме лабораторных животных. Исследованные партии «99тТс-1-тио-0-глюкоза» характеризуются высокой онкотропностью, что позволяет отчетливо визуализировать злокачественную опухоль с высоким индексом накопления РФП у экспериментальных животных.
Линейку туморотропных РФП, разрабатываемых в нашем институте, продолжает технециевый препарат на основе противоопухолевого антибиотика доксорубицина - «Доксорубицин,99тТс». Доксорубицин многие десятилетия является одним из самых популярных химиотерапевтических препаратов при лечении злокачественных новообразований. Создание нового технециевого РФП на основе противоопухолевого антибиотика позволит не только улучшить качество диагностики злокачественных новообразований, но и прогнозировать эффективность использования доксорубицина у каждого конкретного пациента. Радиофармпрепарат представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий доксорубицин, меченный радиоактивным изотопом технецием-99м. В настоящее время разработаны методики синтеза РФП, проведена валидация методик контроля качества РФП и выполнена серия экспериментов по оценке функциональной пригодности нового РФП на лабораторных животных. Полученные результаты свидетельствуют о выраженных тумо-ротропных свойствах нового РФП. В настоящее время в Томском НИИ онкологии продолжаются доклинические исследования оригинальных ту-
ЛИТЕРАТУРА
1. Завадовская В.Д., Куражов А.П., Килина О.Ю., Чойнзонов Е.Л., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Богоутдинова А.В., Анисеня И.И., Родионова О.В. Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом в дифференциальной диагностике воспалительных и опухолевых процессов опорно-двигательного аппарата // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2009. Т. 54, № 3. С. 68-76.
2. Завадовская В.Д., Куражов А.П., Килина О.Ю., ЧойнзоновЕ.Л., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Богоутдинова А.В., Анисеня И.И., Родионова О.В., Тицкая А.А., Синилкин И.Г. Дифференциальная диагностика воспалительных и опухолевых процессов опорно-двигательного аппарата с помощью сцинтиграфии с 199Т1-хлоридом // Медицинская визуализация. 2009. № 4. С. 55-65.
3. Канаев С.В., Новиков С.Н., Бейнусов Д.С., Гиршович М.М., Левченко Е.В., Барчук А.С., Семёнов И.И., Жукова Л.А., Мацко Д.Е. Опыт использования одновременной двухизотопной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-технетрилом и 67Ga-цитратом при
моротропных РФП «991ПТс-1-тио^-глюкоза» и «Доксорубицин,99тТс» в рамках программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
В ближайшие годы мировую ядерную медицину ожидает острый дефицит в препаратах на основе изотопа 99mTc, с помощью которого ежедневно выполняется 70 000 исследований. Это обусловлено изношенностью реакторной базы, производящей материнский 99Mo по урановой технологии, где образуется огромное количество радиоактивных отходов. Дефицит 99mTc может привести к острейшему кризису в ядерной медицине в связи с планируемым закрытием в 2016 г. реактора Chalk River (Канада), на котором в настоящее время производится более 40 % мирового объема 99Mo. Это закрытие и отмена государственных субсидий, по экспертным оценкам, приведет к семикратному росту стоимости молибдена-99. А полный переход в 2020 г. на низкообогащенное урановое топливо увеличит его стоимость еще на 40 %. Таким образом, цена 99тТс поднимется в 15 раз [16].
Одним из вариантов выхода из молибденового кризиса является создание полностью автоматизированного модуля 99mTc, работающего по безотходной технологии. Модули 99mTc предназначены для эксплуатации в условиях медицинских лабораторий, не требуют дополнительной биологической защиты, количество примесей снизится в 10 раз по сравнению с сорбционными генераторами, а, следовательно, повысится качество радиоактивной метки. Кроме того, расчетная себестоимость изотопов, полученных из автоматизированного модуля, будет в 2-3 раза ниже по сравнению с генераторным нуклидом. Разработка указанного модуля ведется в Томском политехническом университете совместно с Томским НИИ онкологии.
Таким образом, научные коллективы Томского НИИ онкологии и Томского политехнического университета накапливают и успешно используют опыт разработки инновационных РФП, которые востребованы в онкологической практике и отвечают современным условиям рынка.
обследовании больных немелкоклеточным раком легкого // Вопросы онкологии. 2012. Т. 58, № 3. С. 346-351.
4. Национальное руководство по радионуклидной диагностике / Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск, 2010. Т. 1. 290 с.
5. Писарева Л.Ф., Чойнзонов Е.Л., Турина Л.И., Одинцова И.Н., Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., Юдин С.В., Косых Н.Э. Онкоэпидемио-логические исследования в регионе Сибири и Дальнего Востока // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. № 1. С. 51-55.
6. Писарева Л.Ф., Чойнзонов Е.Л., Бояркина А.П., ОдинцоваИ.Н., ГольдинИ.Н., МартыноваН.А., ТахауовР.М. Особенности онкологической заболеваемости населения Томской области (1990-2001 гг.) // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2, № 4. С. 86-95.
7. СурковаП.В., ФроловаИ.Г., ЧойнзоновЕ.Л., Черемисина О.В., Величко С.А., Чижевская С.Ю., ЗельчанР.В. Возможности спиральной компьютерной томографии в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком гортани и гортаноглотки // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 2. С. 39-44.
46
SIBERIAN JOURNAL OF ONCOLOGY. 2015. Prilojenie № 2
В.И. Чернов, А.А. Медведева, И.Г. Синилкин и др.
ОПЫТ РАЗРАБОТКИ ИННОВАЦИОННЫХ РАДИОФАРМПРЕПАРТОВ
8. Тицкая А.А., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В. Маммосцинтиграфия с 99тТс-МИБИ в диагностике рака молочной железы // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 25, № 4-1. С. 92-95.
9. Тицкая А.А., Чернов В.И., Слонимская Е.М., Синилкин И.Г. Сравнение результатов маммосцинтиграфии с 99тТс-технетрилом в планарном и томографическом режимах // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2008. Т. 53, № 5. С. 51-60.
10. Усов В.Ю., Рянель Ю.Э., Медведева А.А., Попадич С., Слонимская Е.М., Величко С.А., Барышева Е.В., Колесников С.А. Маммосцинтиграфия с 99тТс-технетрилом, в оценке состояния первичной опухоли при химиотерапии рака молочной железы // Медицинская визуализация. 2002. № 2. С. 86-93.
11. Чернов В.И., Зельчан Р.В., Тицкая А.А., Синилкин И.Г., Чижевская С.Ю., Суркова П.В., Чойнзонов Е.Л. Применение гамма-сцинтиграфии с 99тТс-технетрилом в комплексной диагностике и оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2011. Т. 56, № 2. С. 38-43.
12. Чернов В.И., Афанасьев С.Г., Синилкин И.Г., Тицкая А.А., Ав-густинович А.В. Радионуклидные методы исследования в выявлении «сторожевых» лимфатических узлов // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 4. С. 5-10.
13. Чойнзонов Е.Л., Чижевская С.Ю., Мусабаева Л.И., Фролова И.Г., Авдеев С.В., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Суркова П.В., Кушнер А.В. Результаты комбинированного лечения больных раком гортани и гортаноглотки // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 1. С. 5-9.
14. Чойнзонов Е.Л., Жуйкова Л.Д., Коломиец С.А., Тюкалов Ю.И. Популяционный раковый регистр Томской области: возможности и перспективы // Врач и информационные технологии. 2012. № 3. С. 16-24.
15. Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Бояркина А.П. Состояние онкологической службы Сибири и на Дальнем Востоке // Здравоохранение Российской Федерации. 2014. Т. 58, № 3. С. 10-14.
16. VanNoordenR. Radioisotopes: The medical testing crisis // Nature. 2013. Vol. 504 (7479). P. 202-204. doi: 10.1038/504202a.
