CC BY
55
УДК 616.36-002.2-036.12-08:616.36-089.843
е.в. эсауленко1, а.а. сухорук1, о.а. Герасимова2
1Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗ РФ, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70
Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С до и после трансплантации печени
Эсауленко Елена Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, тел. (812) 274-90-65, e-mail: infection-gpmu@mail.ru
сухорук Анастасия Александровна — аспирант кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, тел. (812) 274-90-65, e-mail: amaranta1981@mail.ru
Герасимова ольга Анатольевна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, тел. (812) 596-90-96, e-mail: ren321@mail.ru
Проведен сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени. В исследование включены 37 пациентов в возрасте 49,2±8,2 года, разделенные на две группы: в группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе хронического гепатита С, в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени. Подтверждение диагноза хронического гепатита С осуществляли путем выявления антител к вирусу гепатита С не менее 2 раз с интервалом 6 месяцев; с помощью молекулярно-биологических и молекулярно-генетических методов определяли вирусную нагрузку и генотип вируса. Цирротическая стадия заболевания подтверждалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования. Противовирусную терапию проводили с использованием стандартных или пролонгированных препаратов интерферона в комбинации с рибавирином. Основными используемыми иммунодепрессантами были ингибиторы кальциневрина. Быстрый и полный ранний вирусологический ответ чаще регистрировался в группе 2 (42% против 16 и 92% против 40 соответственно; p<0,01). Частота устойчивого вирусологического ответа в обеих группах не различалась (32 и 42% соответственно; р>0,05). Пациенты, которым назначали пролонгированные интерфероны, чаще достигали устойчивого вирусологического ответа. Таким образом, несмотря на большую частоту достижения быстрого и полного раннего вирусологического ответа пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании этиотропной терапии могут являться пролонгированные интерфероны.
Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, противовирусная терапия, трансплантация печени.
e.v. esaulenko1, а.а. sukhoruk1, o.a. gerasimova2
1Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194100
2Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, 70 Leningradskaya St., Pesochnyi settlement, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197758
The experience of antiviral therapy for chronic hepatitis C before and after liver transplantation
Esaulenko E.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology, tel. (812) 274-90-65, e-mail: infection-gpmu@mail.ru
Sukhoruk A.A. — postgraduate student of the Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology, tel. (812) 274-90-65, e-mail: amaranta1981@mail.ru
Gerasimova OA — D. Med. Sc., Leading Researcher, tel. (812) 596-90-96, e-mail: ren321@mail.ru
1ИИфЕЩИонны Е Б оле зни. антимикробная терапи я
'7 (SB) октябрь 2014 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 29
Comparative analysis was carried out of the effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with compensated cirrhosis and after liver transplantations. The study included 37 patients aged 49,2±8,2 years, divided into two groups: group 1 included 25 patients with liver cirrhosis (class A Child — Turcotte — Pugh) in the outcome of chronic hepatitis C, and group 2 — 12 patients after liver transplantation. Confirmation of the diagnosis of chronic hepatitis C was carried out by the detection of antibodies to hepatitis C virus at least 2 times with an interval of 6 months. Molecular biology and molecular genetic methods determined viral load and genotype. Cirrhotic stage of the disease was confirmed on the basis of the aggregate results of clinical, laboratory and instrumental examination. Antiviral therapy was performed using standard or prolonged preparations of interferon in combination with ribavirin. The main immunosuppressants were calcineurin inhibitors. The rapid and complete early virologic responses were recorded more often in group 2 (42% vs. 16 and 92% vs. 40, respectively; p<0,01). Sustained virologic response in both groups did not differ (32 and 42%, respectively, p>0.05). Patients, who were prescribed prolonged interferon, were more likely to achieve sustained virologic response. Thus, despite the greater frequency of achieving rapid and complete early virologic response in patients with recurrent HCV infection, in the future the treatment effectiveness is comparable to the efficiency with compensated cirrhosis. In case of planning antiviral therapy, the drugs of choice may be prolonged interferon.
Key words: chronic hepatitis C, liver cirrhosis, antiviral therapy, liver transplantation.
Проблема хронического гепатита С (ХГС) является одной из самых актуальных в современной инфектологии, что обусловлено постоянным увеличением числа пациентов, с одной стороны, и доминирующим положением в структуре хронических диффузных заболеваний печени, с другой [1-3]. За тринадцать лет наблюдения (1999-2012 гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1%; в Северо-Западном федеральном округе — с 34,6 до 68,4%. В 2010 г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,7% [1].
ХГС — одна из ведущих причин формирования цирроза печени [2-5]. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [6].
Закономерно, что декомпенсированный цирроз печени, этиологически обусловленный ХГС, является наиболее частым показанием к выполнению ортото-пической трансплантации печени (ОТП) [7, 8]. Однако в случае выполнения трансплантации на фоне активной репликации вируса гепатита С (ВГС) рецидив заболевания происходит в 90-100% случаев [9].
В реальной клинической практике наиболее сложным и значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии, а также перенесших ОТП. Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено как ее низкой эффективностью, так и наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [8, 10-12].
Цель работы — сравнительный анализ эффективности этиотропной терапии ХГС у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени.
В исследование в период с 2010 по 2013 г. были включены 37 пациентов (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте 49,2±8,2 года, которые в дальнейшем были разделены на две группы. В группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе ХГС, а в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени и у которых впоследствии развилась возвратная ВГС-инфекция.
Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие, составлен-
ное в соответствии со статьями 13, 19, 20, 22 Федерального закона РФ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ [13].
Подтверждение диагноза ХГС осуществлялось путем определения антител к ВГС с использованием тест-системы Anti-HCVAb на иммунохимическом анализаторе Arhitect 2000 SR производства фирмы Abbot Laboratories (США) не менее 2 раз с интервалом не менее 6 месяцев.
Молекулярно-биологическое исследование ВГС проводили с целью выявления наличия РНК вируса в плазме крови (качественный анализ) и уровня вирусной нагрузки (ВН) (количественный анализ) методом обратной транскрипции и полиме-разной цепной реакции в режиме реального времени с использованием тест-систем «АмплиСенс HCV-FRT» (качественная детекция) и «АмплиСенс HCV-монитор-FRT» (количественная детекция). Обе тест-системы произведены ЦНИИЭ (Россия). Молекулярно-генетическое исследование (геноти-пирование) ВГС выполняли с использованием тест-системы «АмплиСенс-50-R HCV-генотип» производства ЦНИИЭ (Россия).
Определение степени фиброза печени осуществляли путем проведения биопсии печени по Мен-гини или неинвазивным методом — непрямой эла-стометрией, выполняемой на аппарате FibroScan (Франция). Цирротическая стадия заболевания диагностировалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований. У всех пациентов с циррозом функция печени была компенсирована (класс А по Child — Turcotte — Pugh), что позволило проводить этиотропную терапию.
С целью минимизации риска развития осложнений, всем пациентам, перенесшим ОТП, лечение возвратной ВГС-инфекции начинали спустя 9 и более месяцев после операции (средняя длительность периода 25,8±14,9 мес.) в хроническую фазу заболевания.
ПВТ пациентам с циррозом печени проводилась с использованием стандартных интерферона-альфа-2а (Роферон А®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или интерферона-альфа^ (Альтевир, производство Фармапарк, Россия; Эбе-рон, производство Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Куба), а также прологированных препаратов интерферона: пегинтерферон-альфа-2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) и пегинтерферон-альфа^ (Пе-
РзДТЯГЙбнАЯ ТЕРАПИЯ I
инфекционные БОЛ
гинтрон®, производство Schering-Plough, Бельгия) в комбинации с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия).
ПВТ всем пациентам после трансплантации печени проводилась с использованием пегинтерферона-альфа-2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) в сочетании с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия).
Иммуносупрессия осуществлялась ингибиторами кальциневрина — такролимус (Програф®, производство Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды) или циклоспорин (Сандиммун® Неорал®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) в сочетании с ингибитором пролиферативного сигнала — эверолимус (Сертикан®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) или с ингибитором ино-зинмонофосфатдегидрогеназы — микофенолата мофетил (Селлсепт®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или с глюкокортикосте-роидами (Преднизолон, производство ООО Валента Фармацевтика, Россия).
Пациентам, перенесшим ОТП, определяли концентрацию ингибиторов кальциневрина в крови, которую выполняли иммунофлюоресцентным методом на автоматическом анализаторе Arhitect c8000 производства фирмы Abbot Laboratories (США), для чего производили забор крови через 2 (для определения концентрации циклоспорина) или 12 (в случаев определения концентрации та-кролимуса) часов от момента приема соответствующего препарата.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ Microsoft Exell 2003 и SPSS Statistica 17.0. Описательная статистика количественных признаков представлена средними величинами и стандартными отклонениями, а также медианами. Для оценки достоверности сравниваемых величин в независимых выборках использовался непараметрический критерий Манна — Уитни, а также точный критерий Фишера для таблиц 2х2. Статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р<0,05.
Известно, что эффективность ПВТ зависит множества факторов, и одними из важнейших являются генотип вируса и уровень ВН. При анализе гено-типической структуры установлено, что среди пациентов обеих групп доминировал генотип 1b ВГС (р<0,001), генотип 2 выявлен только у 2 пациентов, перенесших ОТП (рис. 1).
Рисунок 1.
Распределение пациентов в зависимости от генотипа ВГС
На старте терапии уровень ВН у пациентов с циррозом печени, а также перенесших ОТП был сопоставим (медианы 8,50х105 и 2,46х106 МЕ/мл соответственно; р=0,069). Не отмечается различий в уровне ВН между генотипами 1 и 3 ВГС как у пациентов с циррозом (р=0,614), так и у перенесших ОТП (р=0,242).
Быстрый вирусологический ответ (БВО), понимаемый как отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через четыре недели терапии, статистически достоверно чаще достигался у пациентов с возвратной ВГС-инфекцией после трансплантации (42% против 16).
Полный ранний вирусологический ответ (пРВО) — неопределяемый уровень ВН через двенадцать недель лечения — также чаще регистрировался в группе 2 (92% случаев). Вместе с тем различия в частоте достижения непосредственного вирусологического ответа (НВО) — содержание РНК ВГС ниже порога определения на момент окончания ПВТ — и устойчивого вирусологического ответа (УВО) — отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через двадцать четыре недели после окончания терапии — в группах 1 и 2 статистически недостоверны.
Эффективность ПВТ без учета генотипа ВГС представлена на рис. 2.
Анализ эффективности ПВТ у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, показал низкую частоту вирусологического ответа. Так, в группе 1 БВО зарегистрирован в 15% случаев, пРВО — в 35%, НВО — в 30%, а УВО — в 20%.
В связи с тем что пациенты с компенсированным циррозом печени получали ПВТ с использованием как стандартных, так и пролонгированных интер-феронов нами была оценена эффективность этих двух классов препаратов. Установлено, что из восьми пациентов, достигших УВО, терапию с использованием стандартного интерферона получали только три пациента, инфицированные генотипом 3а ВГС. Не ответили на терапию пять пациентов, получавших стандартные интерфероны, и шесть — пролонгированные. Из всех пациентов, не ответивших на лечение, только один был инфицирован генотипом 3а ВГС. Вирусологический прорыв или рецидив
Рисунок 2.
Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени и перенесших ОТП
*p<0,01; ** p>0,05
1ИНФЕКЦИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
'7 (83) октябрь 2014 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 31
заболевания диагностирован у шести пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, причем у пациентов, лечение которых проводилось с использованием стандартных интерферонов, отмечался вирусологический прорыв, а у лечившихся пролонгированными препаратами — рецидив.
Полученные результаты в целом сопоставимы с результатами отечественных и зарубежных исследователей. Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени существенно ниже, чем у пациентов с его отсутствием. Частота достижения УВО у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Child — Turcotte — Pugh) колеблется около 30-45%. Проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным заболеванием (класс С по Child — Turcotte — Pugh) низкоэффективно (УВО не более 7-26%), сопровождается серьезными нежелательными явлениями, которые зачастую заканчиваются летальным исходом, а потому противопоказано [2, 10, 14].
Отмечается зависимость эффективности этио-тропной терапии у пациентов с ХГС в стадии цирроза от генотипа ВГС. У пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1 или 4, процент достижения УВО в два раза ниже, чем у инфицированных генотипами 2 и 3 (33 и 57% соответственно) [10, 11, 14, 15].
Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40%, а для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, она еще ниже — 25-30% [10, 12].
Подводя итог вышесказанному, можно сделать заключение, что, несмотря на большую частоту достижения БВО и пРВО пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании ПВТ пациентам с циррозом печени или перенесшим ОТП могут являться пролонгированные интерфероны.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9-й выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. — СПб: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. — 168 с.
2. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. — 2013. — Т. 23, № 2. — С. 41-70.
3. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Хронические гепатиты в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 6. — С. 12-15.
4. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. — 2011. — № 1 (33). — С. 76-80.
5. Эсауленко Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему // В мире вирусных гепатитов. — 2013. — № 4. — С. 14-19.
6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection / Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter // WHO, Switzerland, 2014. — 123 p.
7. Герасимова О.А. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000-2007 гг. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2008. — № 5 (43). — С. 8-12.
8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation // Digestive and Liver Disease. — 2013. — Vol. 45. — P. 349-354.
9. Эсауленко Е.В.,Сухорук А.А., Герасимова О.А.идр. Естественное течение хронического гепатита С после трансплантации печени // Инфекционные болезни. — 2014. — Т. 12, № 1. — С. 22-27.
10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis // Annals of Hepatology. — 2010. — V. 9, Suppl. 1. — P. 80-83.
11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al. Pegin-terferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-relat-ed cirrhosis: outcomes and factors predicting response // The American Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 105. — P. 2164-2172.
12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation // World J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 21. — P. 3255-3262.
13. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» // КонсультантПлюс. URL: http://base.consultant. ru/cons/cgi/online.cgi?req = doc;base=LAW;n = 156793 (дата обращения 27.06.2014).
14. Bruno S., Shiffman M.L., Roberts S.K. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51. — P. 388-397.
15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis — a Systematic Review // J. Gastrointestin. Liver Dis. — 2011. — Vol. 20, № 3. — P. 293-298.
REFERENCES
1. Virusnye gepatity v Rossiyskoy Federatsii. Analiticheskiy obzor. 9-y vypusk, pod red. V.I. Pokrovskogo, A.B. Zhebruna [Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical Review. 9th Edition. Ed. V.I. Pokrovsky, A.B. Zhebrun]. Saint Petersburg: FBUN NIIEM imeni Pastera, 2013. 168 p.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C. Ed. V.T. Ivashkina, N.D. Yushchuk, M.V. Majewski. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2013, vol. 23, no. 2, pp. 41-70 (in Russ.).
3. Shakhgil'dyan I.V., Yasinskiy A.A., Mikhaylov M.I. et al. Chronic hepatitis in the Russian Federation. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2008, no. 6, pp. 12-15 (in Russ.).
4. Bobrov A.N., Belyakin S.A., Plyusnin S.V. The etiological structure of liver cirrhosis as a result of fifteen years of observation. Vestnik Rossiyskoy Voenno-Meditsinskoy akademii, 2011, no. 1 (33), pp. 76-80 (in Russ.).
5. Esaulenko E.V. Hepatitis C: a look at the problem in the world. V mire virusnykh gepatitov, 2013, no. 4, pp. 14-19 (in Russ.).
6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter. WHO, Switzerland, 2014. 123 p.
7. Gerasimova O.A. Non-surgical aspects of liver transplantation: an analysis of the waiting list RRCRST in 2000-2007. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov, 2008, no. 5 (43), pp. 8-12 (in Russ.).
8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation. Digestive and Liver Disease, 2013, vol. 45, pp. 349-354.
9. Esaulenko E.V., Sukhoruk A.A., Gerasimova O.A. et al. Natural course of chronic hepatitis C after liver transplantation. Infektsionnye bolezni, 2014, vol. 12, no. 1, pp. 22-27 (in Russ.).
10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis. Annals of Hepatology, 2010, vol. 9, suppl. 1, pp. 80-83.
11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response. The American Journal of Gastroenterology, 2010, vol. 105, pp. 2164-2172.
12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation. World J Gastroenterol., 2013, vol. 19, no. 21, pp. 3255-3262.
13. Federal Law of November 21, 2011 N 323-FZ "On the basis of health protection in the Russian Federation". Konsul'tant Plyus, available at: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req = doc;base=LAW;n = 156793 (accessed: 27.06.2014).
14. Bruno S., Shiffman M.L., Roberts S.K. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology, 2010, vol. 51, pp. 388-397.
15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis - a Systematic Review. J. Gastrointestin. Liver Dis., 2011, vol. 20, no. 3, pp. 293-298.
