CC BY
118
В 35-36 недель беременности как при предлежании, так и при врастании плаценты обнаружена более высокая интенсивность кровотока не только в маточно-плацентарном, но и в фетоплацентарном бассейне: Pi артерии пуповины у пациенток 2 группы составил 0,96 ± 0,07, 3 группы - 0,80 ± 0,1, что было достоверно ниже, чем в 1 группе обследованных -1,1 ± 0,2. Таким образом, интенсивность кровотока в данном сосуде у женщин с предлежанием плаценты была значительно выше, чем у беременных с нормальной локализацией плаценты. В то же время и в этом сроке беременности никаких различий между группами в показателях кровотока в средней мозговой артерии плода обнаружено не было.
Снижение плацентарного сопротивления току крови лежит в основе механизма, обеспечивающего постоянство маточно-плацентарного кровотока при прогрессировании беременности. Во время гравидар-ного периода около 100 спиральных артерий связывают материнское кровообращение с мощным сосудистым бассейном плаценты - межворсинчатым пространством. Эти сосуды претерпевают важные физиологические изменения, необходимые для 10-кратного увеличения объема кровообращения, обеспечивающего метаболические потребности фето-плацентарного комплекса [10, 11].
В течение I триместра гестации происходит первая волна эндоваскулярной инвазии трофобласта в стенки спиральных артерий децидуальной оболочки, которая заканчивается на уровне соединения decidua basalis и миометрия в 15 недель беременности. В течение II триместра происходит вторая волна инвазии трофоб-ласта в мышечный слой спиральных артерий до взаи-
модеиствия с концевыми отделами радиальных артерий, во время которой осуществляется замена мышечно-эластических элементов их стенок смесью фибриноида и соединительной ткани - «фибриноид-ный некроз стенки» [11]. В результате этого уникального процесса оболочка спиральных артерий оказывается полностью лишенной гладкомышечных элементов и становится нечувствительной к действию различных прессорных агентов.
Такая замена небольших спиральных артерий на большие сосудистые каналы преобразует маточно-плацентарное кровообращение из высокорезистентной в низкорезистентную сосудистую систему [6]. Описанные изменения находят наглядное отражение в показателях допплерометрии - широко используемого в современном акушерстве метода исследования. Снижение периферического сосудистого сопротивления в бассейне обеих маточных артерий, являющееся неотъемлемой составляющей развития беременности и сопровождающееся уменьшением значений пульсационного индекса в динамике наблюдения между II и III триместрами гестации, обнаружено нами во всех клинических группах, однако у пациенток с предлежанием и врастанием плаценты данный процесс характеризовался наибольшей интенсивностью.
Заключение
Подводя итог, хотелось бы отметить, что изучаемые аномалии плацентации сопровождались более высокой интенсивностью маточно-плацентарной гемодинамики на всех этапах беременности и фетоплацен-тарной - на завершающем этапе.
X
<я
CL X о
го со <я
CL С
CD О
ш
ó
Литература:
1. Савельева Г.М., Курцер М.А., Бреслав И.Ю., Панина О.Б., Андреев А.И., Барыкина О.П., Латышкевич О.А. Врастание предлежащей плаценты (placenta accreta) у пациенток
с рубцом на матке после кесарева сечения. Клинико-морфологическое сопоставление. Акушерство и гинекология. 2015; 11: 41-5.
2. Радзинский В.Е., Милованов А.П., Оразмурадов А.А., Хубецова М.Т., Прозоров В.В., Корнилова Н.К. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Акушерство и гинекология. 2003; 3: 21-5.
Латышкевич О.А. Врастание плаценты у пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения. Органосохраняющие операции: Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2015: 23 с. Abuhamad A. Morbidly adherent placenta. Semin Perinatol. 2013; 37 (5): 359-64. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: Автореф. дис. докт. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2006: 49 с. Медведев М.В. Основы допплерографии в акушерстве: практическое пособие для врачей. М.: Реал Тайм. 2015: 77 с. Трансвагинальный цветовой допплер: бесплодие, вспомогательная репродукция, акушерство [Под ред. А. Курьяка, А. Михайлова, С. Купешич]. СПб.: Петрополис. 2016: 294 с.
8. Панина О.Б. Гемодинамические особенности системы мать-плацента-плод в ранние сроки беременности. Акушерство и гинекология. 2000;
3: 17-21.
9. Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 323-30.
10. Ранние сроки беременности [Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова]. М.: МИА. 2005: 448 с.
11. Причины и резервы снижения материнской смертности на современном этапе. Руководство для врачей
(второе дополненное издание)
[Под ред. А.П. Милованова,
И.О. Буштыревой]. М.: МДВ. 2014: 336 с.
References:
1. Savelyeva G.M., Kurtser M.A., Breslav I.Yu., Panina O.B., Andreev A.I., Barykina O.P., Latyshkevich O.A. Growth of the placenta (placenta accreta) in patients with a scar
on the uterus after cesarean section. Clinical and morphological comparison [Vrastanie predlezhashchej placenty (placenta accreta) u pacientok s rubcom na matke posle kesareva secheniya. Kliniko-morfologicheskoe sopostavlenie].
Akusherstvo i ginekologiya. 2015; 11: 41-5 (in Russian).
Radzinsky V.E., Milovanov A.P., Orazmuradov A.A., Khubetsova M.T., Prozorov V.V., Kornilova N.K. Features of the placenta and the placental bed of the uterus
with premature detachment of the normally located placenta [Osobennosti placenty i placentarnogo lozha matki pri prezhdevremennoj otslojke normal'no raspolozhennoj placenty]. Akusherstvo iginekologiya. 2003; 3: 21-5 (in Russian). Latyshkevich O.A. Placenta growth in patients with a scar on the uterus after cesarean section. Organ saving operations: Author's abstract [Vrastanie placenty u pacientok s rubcom na matke posle kesareva secheniya. Organosohranyayushchie operacii]. Avtoref. dis. kand. med. nauk. Moskva. 2015: 23 s (in Russian). Abuhamad A. Morbidly adherent placenta. Semin Perinatol. 2013; 37 (5): 359-64. Orlov A.V. Screening markers of physiological and complicated pregnancy: Author's abstract. [Skriningovye markery
fiziologicheskoj i oslozhnennoj beremennosti]. Avtoref. dis. dokt. med. nauk. Rostov-na-Donu. 2006: 49 s (in Russian). Medvedev M.V. Fundamentals of dopplerography in obstetrics: a practical guide for doctors. [Osnovy dopplerografii v akusherstve: prakticheskoe posobie dlya vrachej]. Moskva: Real Tajm. 2015: 77 s (in Russian).
Transvaginal color doppler: infertility, assisted reproduction, obstetrics [Transvaginal'nyj cvetovoj doppler: besplodie, vspomogatel'naya reprodukciya, akusherstvo (Pod red. A. Kur'yaka, A. Mihajlova, S. Kupeshich)]. SPb.: Petropolis. 2016: 294 s (in Russian). Panina O.B. Hemodynamic features of the mother-placenta-fetus system in the early stages of pregnancy [Gemodinamicheskie osobennosti sistemy mat'-placenta-plod v
9.
10
rannie sroki beremennosti]. Akusherstvo i ginekologiya. 2000; 3: 17-21 (in Russian). Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 323-30. Early pregnancy [Rannie sroki beremennosti (Pod red. V.E. Radzinskogo, A.A. Orazmuradova)]. Moskva: MIA. 2005: 448 s (in Russian).
11. Causes and reserves of reducing maternal mortality at the present stage. Manual for Physicians (second supplemented edition) [Prichiny i rezervy snizheniya materinskoj smertnosti na sovremennom ehtape. Rukovodstvo dlya vrachej (vtoroe dopolnennoe izdanie) (Pod red. A.P. Milovanova, I.O. Bushtyrevoj)]. Moskva: MDV. 2014: 336 s (in Russian).
x
CO CL X о
со
CO
со
CL с
CD О 0Q
О S
. LO
2 Q-ц
CD
X
s ^
о
CD T CL CD
О Is-
CN
Сведения об авторах:
Заманская Татьяна Андреевна - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 4 ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ. Адрес: ул. Суворова, 119, Ростов-на-Дону, Россия, 344022. Зам. главного врача по поликлинической работе ГБУ РО «ПЦ». Адрес: Бодрая ул., 90, Ростов-на-Дону, Россия, 344068. E-mail: [email protected].
Буштырев Александр Валерьевич - аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 4 ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ. Адрес: ул. Суворова, 119, Ростов-на-Дону, Россия, 344022. Врач акушер-гинеколог ГБУ РО «ПЦ». Адрес: Бодрая ул., 90, Ростов-на-Дону, Россия, 344068.
Буштырева Ирина Олеговна - д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 4 ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ. Адрес: ул. Суворова, 119, Ростов-на-Дону, Россия, 344022. E-mail: [email protected].
Сташкевич Валерия Вадимовна - врач акушер-гинеколог ГБУ РО «ПЦ». Адрес: Бодрая ул., 90, Ростов-на-Дону, Россия, 344068.
Антимирова Виктория Валерьевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 4 ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ. Адрес: ул. Суворова, 119, Ростов-на-Дону, Россия, 344022. Врач акушер-гинеколог ГБУ РО «ПЦ». Адрес: Бодрая ул., 90, Ростов-на-Дону, Россия, 344068. E-mail: [email protected].
About the authors:
Zamanskaya Tatyana Andreevna - MD, Professor, Department of Obstetrics and Gynaecology № 4, RostGMU HM of RF. Address: ul. Suvorova, 119, Rostov-on-Don, Russia, 344022. Deputy Medical Director, RRP^ Address: ul. Bodraya, 90, Rostov-on-Don, Russia, 344068. E-mail: [email protected].
Bushtyrev Alexander Valerevich - рost-graduate student, Department of Obstetrics and Gynaecology № 4, RostGMU HM of RF. Address: ul. Suvorova, 119, Rostov-on-Don, Russia, 344022. Obstetrician-gynecologist, RRP^ Address: ul. Bodraya, 90, Rostov-on-Don, Russia, 344068.
Bushtyreva Irina Olegovna - MD, Professor, Department of Obstetrics and Gynaecology № 4, RostGMU HM of RF. Address: ul. Suvorova, 119, Rostov-on-Don, Russia, 344022. E-mail: [email protected].
Stashkevich Valeriya Vadimovna - obstetrician-gynecologist, RRP^ Address: ul. Bodraya, 90, Rostov-on-Don, Russia, 344068.
Antimirova Victoria Valeryevna - рost-graduate student, Department of Obstetrics and Gynaecology № 4, RostGMU HM of RF. Address: ul. Suvorova, 119, Rostov-on-Don, Russia, 344022. Obstetrician-gynecologist, RRP^ Address: ul. Bodraya, 90, Rostov-on-Don, Russia, 344068. E-mail: [email protected].
X
CO -C
со ст О
со ^
-О О.
ц. О
О d
<л
п;
¡1 *
о ^
ф <§
т О
со
со
5 £
CD О
О. С
CD ^
I ■ ю
3 05
(Л I
та"? о о>
15 ^ о со
CD
С Ю
^ ст>
Э ■ :
Q. CD
СП
О ™ О Щ
со
X
со т
со ^
о
со
-О
ю
т ^
о
о х
&§ СР £
I- О.
£ °
О. О
£ О-
I О _
ISSN 2313-7347
DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.3.011-019
© Коллектив авторов, 2017
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИВЕННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА В ПРОТОКОЛЕ
ЭКО (ЭКО/1С51) У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ И НОСИТЕЛЬСТВОМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ
Кривонос М.И.1, Зайнулина М.С.23, Корнюшина Е.А.1,
Чепанов С.В.1, Сельков С.А.1
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург
2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика ИЛ. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург
3 СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В.Ф. Снегирева», Санкт-Петербург
Резюме
Введение. Женщины с бесплодием и циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) относятся к группе риска развития репродуктивных потерь. Возможным методом улучшения результативности протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у этих пациенток является иммуномодулирующая терапия с применением внутривенных иммуноглобулинов (В В ИГ). Цель исследования: изучение эффективности применения ВВИГ у женщин с наличием АФА при проведении протокола ЭКО (ЭКО/!СЗ!). Материалы и методы. Была обследована 191 женщина: 128 женщин с циркуляцией АФА - 77 женщин получили ВВИГ в протоколе ЭКО в курсовой дозе 15 г (1 группа), 51 женщина не получала ВВИГ в протоколе эКо (2 группа). а также 63 женщины без АФА (3 группа), планирующих протокол ЭКО. Женщины 1 и 2 группы получали профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Из исследования исключены женщины с низким качеством эмбрионов. В исследуемых группах оценивались: частота имплантации (положительный тест на ХГЧ), частота клинической беременности (выявление плодного яйца и сердцебиения плода) и частота рождения живых детей. Результаты. Между группами не было выявлено различий в частоте имплантации (48,39%, 35,71% и 32%, соотвественно; р > 0,05). Частота клинической беременности была значимо выше в 1 группе по сравнению со 2 (45,16% и 21,43%; р < 0,05), а в 3 группе составила 32%. Частота регистрации клинической беременности от числа женщин с положительным результатом анализа на в-ХГЧ составила 93,33%, 60% и 93,75% (р12 < 0,05, р23 < 0,05, р13 > 0,05, соответственно). Частота родов была сопоставима в трех группах (33,3%, 19,05% и 24%; р > 0,05). Среди женщин, получивших ВВИГ в протоколе ЭКО и! триместре беременности, частота родов составила 83,3% (15/18), что было на 33,3% больше (р > 0,05) по сравнению с женщинами, получившими ВВИГ только в протоколе ЭКО - 50% (6/12). Заключение. Применение иммунотерапии ВВИГ в протоколе ЭКО (ЭКО/!СЗ!) у женщин с бесплодием и циркуляцией АФА значимо увеличивает частоту регистрации клинической беременности, снижая процент доклинических потерь беременности, но не увеличивает частоту имплантации и частоту родов. Необходимы дальнейшие исследования по изучению эффективности применения ВВИГ в протоколе ЭКО (ЭКО/!СЗ!) с продолжением терапии при беременности.
X
го
CL X о
го со го
С
CD О
ш
о
ГО х
11
Ключевые слова
Внутривенный иммуноглобулин, экстракорпоральное оплодотворение, антифосфолипидный синдром, антифос-фолипидные антитела.
Статья поступила: 02.08.2017 г.; в доработанном виде: 29.09.2017 г.; принята к печати: 18.10.2017 г. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Для цитирования
Кривонос М.И., Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Чепанов С.В., Сельков С.А. Опыт применения внутривенного иммуноглобулина в протоколе ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с бесплодием и носительством антифосфолипидных антител. Акушерство, гинекология и репродукция. 2017; 11 (3): 11-19. DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.3.011-019.
USE OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN WITHIN THE IVF/ICSI PROTOCOL IN WOMEN WITH INFERTILITY AND ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES
Krivonos M.I.1, Zainulina M.S.23, Kornyushina E.A.1, Chepanov S.V.1, Selkov S.A.1
1 Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg
2 I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Health Ministry of Russian Federation, Saint Petersburg
3 V.F. Snegirev Maternity Hospital № 6, Saint Petersburg Summary
Introduction. Women with infertility and circulating antiphospholipid antibodies (APA) may be at risk of reproductive losses. A possible way to improve their in vitro fertilization (IVF) outcomes is the immunomodulating therapy using intravenous immunoglobulin (IVIG). Aim: to study the effecacy of IVIG in women with APA who undergo IVF (IVF/ICSI). Materials and methods. One hundred twenty eight APA-positive women were enrolled: 77 women were given IVIG during the IVF procedure at a course dose of 15 g (group 1), 55 women received no IVIG (group 2) and 63 women without APA scheduled for IVF made up the control group (group 3). Women in groups 1 and 2 received prophylactic doses of low weight heparins and reduced doses of acetylsalicylic acid. Women with poor quality embryos were excluded. The implantation rate (positive serum fi-HCG), the clinical pregnancy rate (gestational sac and fetal heartbeat) and the live birth rate were used as the endpoints. Results. There were no differences in the implantation rate between groups 1,2 and 3 (48.39%, 35.71% and 32%, respectively; p > 0.05). The clinical pregnancy rate was significantly higher in group 1 than in group 2 (45.16% and 21.43%; p < 0.05), in group 3 that was 32%. The difference in the live birth rate was not significant (33.3%, 19.05% and 24%; p > 0.05). Among women who received IVIG within the IVF (IVF/ICSI) protocol and during the subsequent pregnancy (prior to 12 weeks), the the live birth rate was 83.3% (15/18), which was 33,3% higher (p > 0.05) than for women who received IVIG only within the IVF (IVF/ICSI) - 50% (6/12). Conclusion. The use of IVIG in APA-positive women undergoing IVF (IVF/ICSI) significantly increases the clinical pregnancy rate, but does not increase the implantation rate and the live birth rate. Further studies are needed to evaluate the efficacy of IVIG within the IVF (IVF/ICSI) protocol and the continued therapy during pregnancy.
Key words
Intravenous immunoglobulin, in vitro fertilization, antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies. Received: 02.08.2017; in the revised form: 29.09.2017; accepted: 18.10.2017. Conflict of interests
The authors declare they have nothing to disclose regarding the funding or conflict of interests with respect to this manuscript. Authors contributed equally to this article. For citation
Krivonos M.I., Zainulina M.S., Kornyushina E.A., Chepanov S.V., Selkov S.A. Use of intravenous immunoglobulin within the IIVF/ICSI protocol in women with infertility and antiphospholipid antibodies. Obstetrics, gynecology and reproduction [Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya]. 2017; 11 (3): 11-19 (in Russian). DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.3.011-019.
Corresponding author
Address: Mendeleevskaya liniya, 3, Saint Petersburg, Russia, 199034. E-mail: [email protected] (Krivonos M.I.).
Введение
Одним из важнейших факторов, вносящих вклад в развитие тяжелых осложнений беременности и предрасполагающих к потере беременности, является антифосфолипидный синдром (АФС). В клинические критерии диагностики АФС входят тромбоэмболиче-ские осложнения (ТЭО) и акушерская патология: привычное невынашивание беременности (три и более необъяснимых последовательных прерываний беременности в сроках до 10 недель с исключением хромосомной патологии, анатомических и гормональных причин), необъяснимая внутриутробная гибель морфологически нормального плода в сроках 10 недель и более, преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелой преэклам-псией и плацентарной недостаточностью [1].
Особую группу риска репродуктивных потерь представляют женщины с бесплодием, отсутствием тром-ботических осложнений и наличием антифосфоли-пидных антител (АФА). Такая совокупность клинических и лабораторных данных не позволяет установить диагноз АФС, однако ведутся поиски оптимальных методов ведения этих пациенток на этапе преодоления бесплодия и беременности.
Анализируя возможные причины необъяснимых многократных неудач имплантации при применении различных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), исследователи обратили свои усилия на изучение роли АФА, исходя из теории о схожести механизмов неудач имплантации и раннего прерывания беременности с привычным невынашиванием беременности [2-5]. Доказано, что женщины с АФА после проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) имеют значимо выше риск невынашивания беременности [6, 7].
По данным литературы, АФА у женщин с многократными неудачами ЭКО выявляются от 8% до 42,1% [8-11]. Обнаружение одного или более видов АФА приводит к трехкратному увеличению риска неудач ЭКО [12]. Однако некоторые ученые отрицают эту взаимосвязь и выступают против обследования на АФА перед протоколом ЭКО и применения терапии АФС с целью улучшения исходов ЭКО [13, 14].
В течение последних лет исследователи пытаются разработать методы влияния на систему иммунитета при АФС с целью снижения репродуктивных потерь, но вопрос об иммуннокоррекции у женщин-носительниц АФА остается открытым. Поиск методов иммуно-модуляции привел ученых и клиницистов к возможности применения внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) у пациенток с АФС. ВВИГ - полиспецифические интактные иммуноглобулины (преимущественно 1дО, а также небольшое количество 1дА и 1дМ), изготовленные из плазмы здоровых доноров, имеющие широкий спектр антител, синтезируемых плазматическими клетками человека в результате активации адаптивного иммунитета против часто встречающихся чужеродных антигенов, а также естественные аутоан-
титела [15]. Патогенетическое действие ВВИГ в условиях аутоиммунного процесса основано на возможности антиидиотипических антител препарата связывать и нейтрализовать патогенные антитела и препятствовать их взаимодействию с антигеном [16], а также способности воздействовать на продукцию и активность цитокинов - фактора некроза опухолей-а (Т1^-а), интерферона-у (^\1-у), интерлейкина-2 (11.-2), интер-лейкина-6 (11.-6), интерлейкина-8 (11.-8) и других, увеличивать экспрессию трансформирующего фактора роста-р (ТЭР-Р), интерлейкина-10 (11.-10) и транскрипционного фактора FoxP3 в Т-регуляторных клетках, что приводит к повышению их супрессорной активности [17]. На настоящий момент АФС не включен в список показаний по применению ВВИГ и находится за пределами инструкции. Однако в последнее десятилетие в различных центрах был накоплен опыт применения ВВИГ в комплексной терапии АФС при беременности, особенно в случаях АФС, рефрактерного к стандартной терапии, при катастрофическом АФС [18-21]. Применение ВВИГ у женщин с АФС на ранних сроках беременности и во II триместре приводило к снижению частоты невынашивания беременности и развития акушерских осложнений [22]. Высокая эффективность данной терапии объясняется позитивным влиянием на баланс иммунокомпетентных клеток [23, 24]. Доказан цитопротективный эффект ВВИГ в отношении клеток эндотелия, прокультивированых с сывороткой крови женщин с АФС [25].
Терапия с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ), низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ВВИГ у женщин с наличием АФА увеличивала эффективность ЭКО в 2 раза по сравнению с женщинами, не имеющими АФА и получавших такую же терапию [26]. Применение ВВИГ в протоколе ЭКО у женщин с многократными неудачами ЭКО и бесплодием неясной этиологии увеличивало результативность ЭКО до 60,3% [27].
Исследования по применению ВВИГ в циклах ЭКО у женщин с АФА и неоднократными неудачами имплантации являются немногочисленными и разнородными по дизайну, что требует проведения большего числа исследований для подтверждения эффективности применения данной терапии.
Материалы и методы
На базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» обследована и включена в исследование 191 женщина на этапе планирования лечения бесплодия с применением ВРТ.
Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 38 лет; наличие отягощенного акушерско-гинеко-логического анамнеза - невынашивание беременности, многократные неудачные попытки ЭКО (3 и более), преэклампсия, плацентарная недостаточность, антенатальная гибель плода; лечение бесплодия с использованием методов ЭКО (ЭКО/!СБ1); стимуляция яични-
х
го ^
X о
го в го
С
си о ш
О
ков в протоколе с антагонистами гонадотропин-рили-зинг гормона (ГнРГ); согласие женщины на участие в программе исследования.
Критерии исключения: наличие острых и обострение хронических инфекций; наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии (почечной, печеночной недостаточности, сахарного диабета 1 и 2 типа, тяжелых заболеваний печени, свертывающей системы крови); отказ женщины от участия в программе исследования; тяжелые нарушения сперматогенеза (аспер-мия, азооспермия, астенотератозооспермия тяжелой степени, гипер- и гипогонадотропная недостаточность яичников).
Перед началом протокола ЭКО (ЭКО/ICSI) всем женщинам были выполнены однократно анализы на наличие в сыворотке крови волчаночного антикоагулянта (ВА), антител (IgG, IgM) к отрицательно заряженным и нейтральным фосфолипидам (кардиоли-пину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте), антител к ßj-гликопро-теину I, к аннексину V, протромбину.
Женщин включали в исследование с первого дня комбинированной стимуляции суперовуляции в программах ЭКО (ЭКО/ICSI).
В исследование были включены 128 женщин с превышающими норму значениями АФА и 63 женщины с отсутствием АФА. Женщины с циркуляцией АФА получали профилактические дозы НМГ и низкие дозы АСК (75 мг в сутки). Все женщины с наличием АФА были разделены на 2 группы: 1 (основная) группа - 77 женщин с АФС или циркуляцией АФА, проходившие лечение бесплодия с использованием методов ЭКО (ЭКО/ICSI) и получавшие ВВИГ (Интратект, «Биотест фарма», Германия)в дополнение к низким дозам АСК и профилактическим дозам НМГ; 2 группа (сравнения) - 51 женщина с АФС или циркуляцией АФА, проходившие лечение бесплодия с использованием методов ЭКО (ЭКО/ICSI) и получавшие только низкие дозы АСК и профилактические дозы НМГ.
Контрольную группу составили 63 женщины с отсутствием АФА, проходившие лечение бесплодия с использованием методов ЭКО (ЭКО/ICSI).
Пациентки основной группы получали ВВИГ в курсовой дозе 300 мл (15 г): 3 инфузии по 100 мл (5 г) внутривенно капельно с интервалом в 5-7 дней. Лечение начинали на 1-3 день стимуляции овуляции в протоколе ЭКО с антагонистами ГнРГ, второе введение ВВИГ выполнялась на 7-9 день комбинированной стимуляции суперовуляции (100 мл), третье - на 13-15 день протокола. Все инфузии выполнялись до переноса эмбрионов (ПЭ) в полость матки.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corporation, USA) и «Statistica v 10.0» (StatSoft Inc., USA). Параметры распределения признаков в выборке оценивали при помощи критерия Колмагорова-Смирнова. Для оценки межгрупповых различий при нормальном
распределении количественных данных использовали критерий Стьюдента; при распределении, отличающемся от нормального, использовали критерий Манна-Уитни. Статистическая обработка качественных признаков проводилась при анализе четырехпольных таблиц 2x2 с применением критерия х2, х2 с поправкой Йетса - при абсолютной частоте признака менее 10 и двустороннего точного критерия Фишера - при частоте одного из признаков менее пяти. Гипотезу о равенстве двух значений отвергали при уровне значимости р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациенток всех групп составил 32,13 ± 3,44 лет (ДИ 95% 31,6-32,62). Все женщины были сопоставимы по возрасту, характеристике репродуктивной и менструальной функции, акушер-ско-гинекологическому и соматическому анамнезу.
В группе женщин с циркуляцией АФА 42 женщины (32,8%) имели невынашивание в анамнезе (от 1 до 3), в том числе после ЭКО (ЭКО/!С31). У 3 женщин в анамнезе было невынашивание после 10 недель беременности, у 4 - преждевременные роды до 34 недель; 47 женщин (36,7%) имели в анамнезе 3 и более неудачных попыток (эКо/!СБ!). Большая часть женщин 58,6% (75/128) имели первичное бесплодие. В анамнезе у женщин с АФА не было выявлено ТЭО.
Из анализа результативности были исключены 36 женщин (14 женщин из 1 группы, 9 женщин из 2 группы и 13 - из группы контроля) по причине отсутствия оплодотворения, остановки в развитии или неудовлетворительного качества эмбрионов и синдрома гиперстимуляции яичников.
Обследованные женщины в 1 и 2 группах были сопоставимы по частоте выявления различных видов АФА: антитела к кардиолипину - у 22,07% и 15,69%, антитела к фосфатидилсерину - у 11,68% и 7,8%, антитела к фосфатидилинозитолу - у 9% и 5,89%, антитела к фосфатидиловой кислоте - у 9% и 3,92%, антитела к Р2-гликопротеину ! - у 31,16% и 19,6%, антитела к аннексину V - у 11,69% и 15,69%, антитела к протромбину - у 3,89% и 9,8%, ВА - у 51,94% и 62,74%, соответственно.
По результатам определения АФА у 15 женщин был установлен диагноз АФС. В соответствии с международными критериями диагностики, в 1 группе АФС был диагностирован у 11 женщин (14,29%), во 2 группе - у 4 женщин (7,84%), но данные различия не были значимы (р > 0,05).
Сравнение показателей результативности протоколов ЭКО (ЭКО/!СЭ!) у 51 женщины с циркуляцией АФА, не получавших ВВИГ (2 группа), с группой женщин с отсутствием АФА выявило значимые различия в частоте доклинических потерь беременности -проценте регистрации клинической беременности от числа женщин с положительным результатом анализа на Р-ХГЧ (табл. 1). У женщин с циркуляцией АФА, не получавших ВВИГ, частота подтверждения клиниче-
X
со
Œ X О
со
CQ СО Œ С
CD О OÛ
О s
. LÛ
£
CD ^
X
S ^
О CD
т
Œ
CD
О Is-
OJ
X
СО -С
CQ CT О
СО ^
-О Œ
Ц О
О d
<л
о;
! я
о ±
s <§
т О
со
со
5 т
CD О
О. С
CD ^
I ■ ю
3 05
(Л I
ст"? о ст>
15 ^ о со
CD
С Ю
^ ст>
CT -"t
ü ■ : S ^
Q. CD
СП
о ™
О щ
СО X
со т
со ^
о
со g
-О
ю
т ^
о
о х
&§ СР (5
I- О.
Ï О
О. О
р ^
s О? О _
Группа п Отн. % (абс.) Значение статистики, уровень p (ст.св. = 1)
Частота регистрации положительного анализа на р-ХГЧ (на цикл)
Группа сравнения 42 35,71% (15) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 32% (16)
(АФА-ВВИГ-)
Частота регистрации положительного анализа на р-ХГЧ (на перенос эмбриона)
Группа сравнения 42 35,71% (15) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 32% (16)
(АФА-ВВИГ-)
Процент регистрации клинической беременности от числа женщин с положительным результатом анализа на в-ХГЧ
Группа сравнения 15 60% (9) p = 0,033
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 16 93,75% (15)
(АФА-ВВИГ-)
Частота клинической беременности (на цикл)
Группа сравнения 42 21,43% (9) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 32% (15)
(АФА-ВВИГ-)
Частота клинической беременности (на перенос эмбрионов)
Группа сравнения 42 21,43% (9) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 32% (15)
(АФА-ВВИГ-)
Частота невынашивания беременности до 10 недель
Группа сравнения (АФА+ВВИГ-) 15 46,67% (7) p > 0,05
Группа контроля 16 25% (4)
(АФА-ВВИГ-)
Частота невынашивания после 10 недель
Группа сравнения 15 -
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 16 -
(АФА-ВВИГ-)
Частота родов
Группа сравнения 42 19,05% (8) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 24% (12)
(АФА-ВВИГ-)
Частота неудачных попыток ЭКО (ЭКО/ICSI)
Группа сравнения 42 80,95% (34) p > 0,05
(АФА+ВВИГ-)
Группа контроля 50 76% (38)
(АФА-ВВИГ-)
Таблица 1. Результаты программ ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с АФА и женщин без АФА. Table 1. The outcomes of IVF (IVF/ICSI) programs in women with and without АРА.
к го x
ской беременности по УЗИ от числа женщин с положительным анализом на Р-ХГЧ была значимо ниже по сравнению с женщинами без АФА.
В данном исследовании не выявлено различий в частоте имплантации между женщинами с циркуляцией АФА, не получавшими ВВИГ, и контрольной группой женщин без АФА, о чем упоминается в международной литературе [12]. Полученный нами результат можно объяснить тем, что пациентки из 2 группы получали НМГ и низкие дозы АСК. Применение НМГ, нефракционированного гепарина и низких доз АСК ассоциировано с улучшением результативности ВРТ [4, 28]. Тем не менее, несмотря на данную терапию, у
женщин с циркуляцией АФА наблюдалась большая частота доклинических потерь беременности.
Оценка эффективности добавления ВВИГ к стандартной терапии НМГ и АСК у женщин с циркуляцией АФА в отношении результативности программ ЭКО (ЭКО/!СБ!) по отношению к женщинам с АФА, сопоставимым по акушерско-гинекологическому и соматическому анамнезу, но получавшим только терапию НМГ и АСК, продемонстрировала значимые различия в частоте клинической беременности и проценте доклинических потерь беременности (табл. 2).
Частота клинической беременности была выше на 18% (на цикл) и на 22% (на ПЭ) у женщин, получавших
X
<я
CL X о
го со го
С
CD О
m
о s
. LO 2 0-с;
CD ^Т
X ^
о
CD
т
CL
CD
О Is-
о
CN
Группа п Отн.% (абс.) Значение статистики, уровень p (ст.св. = 1)
Частота регистрации положительного анализа на р-ХГЧ (на цикл)
Основная группа 63 47,62% (30) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 35,71% (15)
(АФА+ВВИГ-)
Частота регистрации положительного анализа на р-ХГЧ (на перенос эмбриона)
Основная группа 62 48,39% (30) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 35,71% (15)
(АФА+ВВИГ-)
Процент регистрации клинической беременности от числа женщин с положительным результатом анализа на р-ХГЧ
Основная группа 30 93,33% (28) p = 0,019
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 15 60% (9)
(АФА+ВВИГ-)
Частота клинической беременности (на цикл)
Основная группа 63 44,44% (28) p = 0,025
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 21,43% (9)
(АФА+ВВИГ-)
Частота клинической беременности (на перенос эмбрионов)
Основная группа 62 45,16% (28) p = 0,021
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 21,43% (9)
(АФА+ВВИГ-)
Частота невынашивания беременности до 10 недель
Основная группа 30 26,67% (8) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 15 46,67% (7)
(АФА+ВВИГ-)
X
ГО -С
со ст
О 'С
со ^
-О CL
ц. О
9 О
<л
о
п;
о ^
ф <§
т О
со го
5 £
CD О О. С
CD is
I
■ ю
3 05
(Л I
О О)
о ^
CJ со CD
С Ю
^ СТ>
о. cd
го
о ™
О Щ
го
X
го т
го ^
о
т ^
о
го ц
!о С
Ю о
s i .0 Л I- о
{5 ^
О X ГС
§ и
St
СР £
I- О.
£ о
о. о
Р ^
£
I ° _
Таблица 2. Результаты программ ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с АФА, получавших и не получавших ВВИГ. Table 2. The outcomes of IVF (IVF/ICSI) programs in women with АРА treated or non-treated with IVIG.
Группа п Отн. % (абс.) Значение статистики, уровень p (ст.св. = 1)
Частота невынашивания после 10 недель
Основная группа 30 3,33% (1) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 15 -
(АФА+ВВИГ-)
Частота родов
Основная группа 63 33,33% (21) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 19,05% (8)
(АФА+ВВИГ-)
Частота неудачных попыток ЭКО (ЭКО/ICSI)
Основная группа 63 66,67% (42) p > 0,05
(АФА+ВВИГ+)
Группа сравнения 42 80,95% (34)
(АФА+ВВИГ-)
Таблица 2 (продолжение). Результаты программ ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с АФА, получавших и не получавших ВВИГ. Table 2 (continuation). The outcomes of IVF (IVF/ICSI) programs in women with АРА treated or non-treated with IVIG.
ВВИГ, по сравнению с женщинами, получившими только терапию НМГ и АСК - 37,66% и 19,61% (р = 0,025 на цикл), 42,65% и 20,41% (р = 0,012 на ПЭ).
Частота регистрации клинической беременности у пациенток с положительным Р-ХГЧ, была значимо выше в группе женщин с АФА, получавших ВВИГ, по сравнению с женщинами с АФА без применения ВВИГ (90,62 ± 62,5%; р = 0,019), что говорит об уменьшении доклинических потерь беременности при применении ВВИГ.
Частота невынашивания беременности до 10 недель была на 20% ниже у женщин 1 группы, получавших ВВИГ, по сравнению со 2 группой, однако не была статистически значима. Частота родов была выше в 1 группе на 14% в сопоставлении со 2 группой, однако различия были также статистически незначимы.
Отсутствие различий в частоте невынашивания и частоте родов может быть объяснено тем, что большая часть женщин из 1 группы получали ВВИГ только в протоколе ЭКО (ЭКО/!СБ!). В большинстве исследований, посвященных применению ВВИГ у женщин с бесплодием, введение иммуноглобулинов продолжалось после окончания протокола ЭКО [27, 29, 30]. В
нашем исследовании среди женщин, получивших ВВИГ в протоколе ЭКО, продолжили его применение в ! триместре беременности 18 женщин. Второй курс ВВИГ начинался при регистрации плодного яйца по данным УЗИ и проводился в курсовой дозе 300 мл (15 г): по 100 мл (5 г) внутривенно капельно 1 раз в 5-7 дней трижды. Среди женщин, получивших ВВИГ в протоколе ЭКО (ЭКО/!СБ!) и ! триместре беременности, частота родов составила 83,3% (15/18), что было на 33,3% больше (р > 0,05) по сравнению с женщинами, получившими ВВИГ только в протоколе ЭКО -50% (6/12).
Заключение
Применение иммунотерапии ВВИГ в протоколе ЭКО (ЭКО/!СБ!) у женщин с бесплодием и циркуляцией АФА значимо увеличивает частоту регистрации клинической беременности, снижая процент доклинических потерь беременности, но не увеличивает частоту имплантации и частоту родов. Необходимы дальнейшие исследования по изучению эффективности применения ВВИГ в протоколе ЭКО (ЭКО/!СБ!) с продолжением терапии при беременности.
Литература:
1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4 (2): 295-306.
Agenor A., Bhattacharya S. Infertility and miscarriage: common pathways in manifestation and management. Womens Health (Lond). 2015; 11 (4): 527-41. Coulam C.B., Roussev R. Chemical pregnancies: immunologic and ultrasonographic studies. Am J Reprod Immunol. 2002; 48 (5): 323-8.
Birkenfeld A., Mukaida T., Minichiello L. et al. Incidence of autoimmune antibodies in failed embryo transfer cycles. Am J Reprod Immunol. 1994; 31: 65-8. Cervera R., Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum Reprod Update. 2008; 14 (4): 359-66.
x
CO CL X о
со
CO
со
CL с
CD О
m
d
