CC BY
52
№ 6 - 2009 г. 14.00.00 медицинские науки
УДК 616-006.04:[615.849.12:539.12
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ
УСКОРИТЕЛЬНОГО ИСТОЧНИКА
ЭПИТЕПЛОВЫХ НЕЙТРОНОВ ДЛЯ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ
ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ И
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ
11 2
Ю.В. Пахомова , В.В. Каныгин , С.М. Давыдова
1ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава»
(г. Новосибирск)
2 •,
ГУ «НИИ физиологии СО РАМН» (г. Новосибирск)
В статье анализируется опыт использования нейтронзахватной терапии в лечении злокачественных опухолей.
Ключевые слова: бор-нейтронзахватная терапия, эпитепловые нейтронные пучки
Пахомова Юлия Вячеславовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», телефон рабочий: (383) 225-39-78
Каныгин Владимир Владимирович - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры нейрохирургии ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», телефон рабочий: (383) 229-28-84
Давыдова Светлана Михайловна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории нейрорегуляции ГУ «НИИ физиологии СО РАМН», контактный телефон: (383) 229-10-82
Лучевая терапия остается до настоящего времени самым востребованным методом противоопухолевого лечения. Одним из наиболее перспективных, но одновременно и наиболее сложных ее вариантов является нейтронзахватная терапия (НЗТ). Несмотря прогресс в изучении метода, полученные к настоящему времени результаты далеки от желаемых.
В основе НЗТ лежит неодинаковая вероятность инициации ядерных реакций при взаимодействии тепловых нейтронов с атомами, характеризующимися различным сечением захвата. Это создает значительный риск повреждения лишь непосредственно в зоне локализации атома бора. Таким образом, селективная доставка атомов 10В к опухоли позволяет после воздействия тепловыми нейтронами рассчитывать на локальное повреждение только самой мишени [1, 2, 3]. Концепция НЗТ была впервые предложена вскоре после открытия нейтрона Чедвиком в 1932 году и разработок Голдхабера в 1934 году [4].
Основные направления развития этого метода касаются создания компактных специализированных источников надтепловых нейтронов, методов определения концентрации бора в тканях в реальном масштабе времени и разработки новых селективных туморотропных носителей повреждающих агентов [5, 6, 4].
Начиная с пятидесятых годов прошлого века - времени первых попыток клинической реализации НЗТ с помощью соединений бора (БНЗТ) - проблема селективной доставки 10В к мишени и по сегодняшний день остается основной. Среди соединений бора на настоящий момент наиболее полно исследованы в клинических условиях боркаптат, или борный сульфгидрил (BSH - №2В12Н1^Н), и L-p-борфенилаланин (ВРА) [8, 9].
Существенное значение при этом имеет не только средний уровень концентрации препарата в опухоли, но и равномерность его распределения. Показано, что при стандартном введении ВРА соотношение его концентрации в опухоли и крови оказалось очень вариабельным. Однако существенное повышение градиента концентрации бора на границе опухоль - здоровая ткань достижимо, по-видимому, лишь с помощью новых туморотропных носителей, обладающих большей, чем нынешние, избирательностью. Ориентиром для вновь создаваемых борсодержащих препаратов служит необходимый для полноценной реализации БНЗТ уровень концентрации бора: 10-30 мкг/г опухолевой ткани (или порядка 109 атомов бора на клетку).
Клиническое использование БНЗТ отличается относительно немногочисленными по количеству пациентов исследованиями, однако диапазон гистологических типов и локализаций облучаемых образований чрезвычайно велик. Воздействию подвергались в первую очередь те опухоли, локализация которых делала невозможным использование прочих методик лечения, а прогноз был неутешителен. Прежде всего, это относилось к применению БНЗТ в терапии глиом головного мозга.
Первые обнадеживающие результаты применения БНЗТ с BSH при глиобластоме были получены Н. Hatanaka с коллегами в Японии [1], первоначально эмпирически проводившими интраоперационное облучение тепловыми нейтронами на HTR (учебном реакторе Хитачи). Их результаты включают наибольший ряд пациентов, прошедших лечение БНЗТ в мире. Их ранние результаты звучали обнадеживающе. Так 5- и 10-летняя выживаемость, по данным Y. Nakagava и соавт., составила 10,4 и 5,7 % соответственно, что заметно лучше, чем после стандартного фотонного облучения. На настоящий момент эти авторы имеют наиболее значительный опыт лечения: более 200 пациентов, начиная с 1968 года [7].
Особую значимость для нейроонкологической практики имеют исследования, вводящие терапевтические протоколы для систематизации клинических результатов BNCT при злокачественных глиомах [11]. Авторы практически проводят попытку
рандомизации имеющихся результатов, что ставит это исследование в разряд экспертных по данной проблематике.
В целом диапазон использования БНЗТ в онкологии чрезвычайно велик, а сфера применения в мире постоянно расширяется [12]. Клинические результаты указывают, что использование BNCT при меланомах - многообещающая терапия для поражения как слизистой оболочки, так и кожи. Инъекции BPA для последующего поддержания в крови высокого уровня B-10 и устойчивого уровня во время нейтронного облучения улучшает микрораспределение BPA в опухоли и, следовательно, усиливает эффект BNCT [13]. Авторы демонстрируют принципиальную преодолимость гетерогенности распределения концентрации изотопов бора in vivo, что окончательно снимает даже теоретические препятствия к широкому практическому внедрению метода БНЗТ в онкологической практике. Методика применима и при прогрессирующих или метастатических опухолях, когда исчерпаны возможности адъювантной терапии; при опухолях, инфильтрирующих нервную ткань, кость и иные ткани, не позволяющие выполнить достаточную радикальную хирургию; при преодолении радиорезистентности опухолей [6, 7]; при самых различных локализациях процесса. Большинство исследователей [14, 15, 16] отмечают в качестве главных достоинств БНЗТ следующие: сохранение эстетики, структур и функции без применения пластики; БНЗТ - минимально агрессивная процедура по сравнению с хирургией. Прежде всего, это применимо в лечении узловых форм опухолей различной труднодоступной или глубинной локализации.
Второе направление - это лечение при диссеминированном характере поражения. Причем BNCT используется как на этапе метастатической болезни опухолей различной патогистологической структуры, так и при первично диссеминированном поражении (меланома, канцероматозы). И, наконец, BNCT применяется при опухолевом поражении высокодифференцированных структур и тканей (оболочки глаз, слизистые).
Несмотря на то, что прогресс БНЗТ очевиден, полученные к настоящему времени результаты пока не рандомизированы. Не так давно внимание сосредоточилось на использовании более глубоко проникающих эпитепловых нейтронных пучков, не
вызывающих радиационных повреждений облучаемых тканей при высокой
внутриочаговой дозе и позволяющих в ряде случаев вообще обойтись без хирургического вмешательства.
Список литературы
1. Nakagava Y. Boron neutron capture therapy : clinical brain tumor studies / Y. Nakagava, Н. Hatanaka // J. Neurooncol. - 1997. - Vol. 33. - P. 105-115.
2. Diaz A. Z. Assessment of the results from the phase I/II boron neutron capture
therapy trials at the Brookhaven National Laboratory from a clinician’s point of view / A. Z.
Diaz // J. Neurooncol. - 2003. - Vol. 62. - Р. 101-9.
3. Boron neutron capture therapy for glioblastoma multiforme : interim results from the phase I/II dose-escalation studies / А. D. Chanana [et al.] // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 44. - Р. 1182-93.
4. Design Of Neutron Beams For Boron Neutron Capture Therapy In A Fast Reactor / S. Agosteo [et al.] // Current status of neutron capture therapi. - Vienna : IAEA, 2001.
5. Хмелевский Е. В. - М. : Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий. - http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v7/papers/khmelevsky_v7.htm.
6. Перспективы создания медицинского ускорителя для нейтронной и нейтронзахватной терапии / Ю. С. Мардынский [и др.] // Радиология : материалы VII Всероссийского научн. форума. - М., 2006. - С. 157.
7. Clinical review of the Japanese experience with boron neutron capture therapy and a proposed strategy using epithermal neutron beam / Y. Nakagava [et al.] // J. Neurooncol. - 2003.
- Vol. 62. - P. 87-89.
8. Using BPA alone for boron neutron capture therapy of recurrent head and neck malignancies / M. D. Teruhito Aihara [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 5-6.
9. First clinical trial of boron neutron capture therapy for thyroid cancer / J. Hiratsuka [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy.
- Kagawa, 2006. - P. 7-9.
10. Boron neutron capture therapy of cancer : current status and future prospects / R. Barth [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 3987-4002.
11. Clinical results of BNCT for malignant gliomas using BSH and BPA simultaneously / Shin-Ichi Miyatake [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 51-53.
12. Evaluation of 4-borono-2-18F-fluoro-L-phenylalanine-fructose as a probe for boron neutron capture therapy in a glioma-bearing rat model / H. Wang [et al.] // J. Nucl. Med. - 2004.
- Vol. 45, N 2 (Feb.). - P. 302-8.
13. Evaluation of pharmacokinetics of 4-borono-2-(18)F-fluoro-L-phenylalanine for boron neutron capture therapy in a glioma-bearing rat model with hyperosmolar blood-brain barrier disruption / C. Hsieh [et al.] // J. Nucl. Med. - 2005. - Vol. 46, N 11. - P. 1858-65.
14. First BNCT treatment of a skin melanoma in Argentina : dosimetric analysis and clinical outcome / S. J. Gonzalez [et al.] // Appl. Radiat. Isot. - 2004. - Vol. 61. - P. 1101-5.
15. Mishima Y. Melanoma and nonmelanoma neutron capture therapy using gene therapy : overview / Y. Mishima ; editors B. Larsson, J. Crawford, Weinreich // Advances in neutron capture therapy. - Vol. 1. Medicine and physics. Elsevier. - 1997. - P. 10-25.
16. Successful BNCT for Patients with Cutaneous and Mucosal Melanomas:Report of 4 Cases / N. Morita [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 18-20.
The Experience of Application of Accelerative Source of Epithermal Neutrons in Boron Neutron Capture Therapy for Malignant Tumors in Clinical and
Experimental Medicine
11 2 Y.V. Pakhomova , V.V. Kanygin , S.M. Davydova
1SES HPE Novosibirsk State Medical University ofROSZDRAV, Novosibirsk Research Institute for Clinical and Experimental Lymphology SB RAMS, Novosibirsk
The aim of the article was to analyze the experience of application of Neutron Capture Therapy in malignant tumors treatment.
Keywords: Borer-Neutron Catching Therapy, Epithermal Neutron bands
About authors:
Pakhomova Yuliya Vyacheslavovna - Doctor of Medicine, Professor of the Department of Pathologic Physiology and Clinical Pathophysiology, SES HPE Novosibirsk State Medical University of ROSZDRAV, Novosibirsk. Tel.: (383) 225-39-78
Kanygin Vladimir Vladimirovich - Candidate of Medicine, assistant of the Neurosurgery Department, SES HPE Novosibirsk State Medical University of ROSZDRAV, Novosibirsk. Tel.: (383) 229-28-84
Davydova Svetlana Mikhaylovna - Candidate of Biological Science, assistant of the laboratory of Neuroregulation, Research Institute for Clinical and Experimental Lymphology SB RAMS, Novosibirsk
Tel.: (383) 229-10-82
List of the Literature:
1. Nakagava Y. Boron neutron capture therapy : clinical brain tumor studies / Y. Nakagava, H. Hatanaka // J. Neurooncol. - 1997. - Vol. 33. - P. 105-115.
2. Diaz A. Z. Assessment of the results from the phase I/II boron neutron capture therapy trials at the Brookhaven National Laboratory from a clinician’s point of view / A. Z. Diaz // J. Neurooncol. - 2003. - Vol. 62. - P. 101-9.
3. Boron neutron capture therapy for glioblastoma multiforme : interim results from the phase I/II dose-escalation studies / A. D. Chanana [et al.] // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 44.- P. 1182-93.
4. Design Of Neutron Beams For Boron Neutron Capture Therapy In A Fast Reactor / S. Agosteo [et al.] // Current status of neutron capture therapi.- Vienna : IAEA, 2001.
5. Khmelevskiy E. V. - Russian Scientific Centre of Radiology and Nuclear Medicine. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v7/papers/khmelevsky_v7.htm
6. Contemplations of Medical Neutron and Neutron Capture Accelerator Creation/Yu.S. Mardynskiy and others//Radiology: VII Russian national scientific forum materials. - M., 2006. - P. 157.
7. Clinical review of the Japanese experience with boron neutron capture therapy and a proposed strategy using epithermal neutron beam / Y. Nakagava [et al.] // J. Neurooncol.
- 2003. - Vol. 62. - P. 87-89.
8. Using BPA alone for boron neutron capture therapy of recurrent head and neck malignancies / M. D. Teruhito Aihara [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 5-6.
9. First clinical trial of boron neutron capture therapy for thyroid cancer / J. Hiratsuka [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 7-9.
10. Boron neutron capture therapy of cancer : current status and future prospects / R. Barth [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 3987-4002.
11. Clinical results of BNCT for malignant gliomas using BSH and BPA simultaneously /-Shin-Ichi Miyatake [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy.- Kagawa, 2006. - P. 51-53.
12. Evaluation of 4-borono-2-18F-fluoro-L-phenylalanine-fructose as a probe for boron neutron capture therapy in a glioma-bearing rat model / H. Wang [et al.] // J. Nucl. Med. -2004. - Vol. 45, N 2 (Feb.). - P. 302-308.
13. Evaluation of pharmacokinetics of 4-borono-2-(18)F-fluoro-L-phenylalanine for boron neutron capture therapy in a glioma-bearing rat model with hyperosmolar blood-brain barrier disruption / C. Hsieh [et al.] // J. Nucl. Med. - 2005. - Vol. 46, N 11. - P. 1858-65.
14. First BNCT treatment of a skin melanoma in Argentina : dosimetric analysis and clinical outcome / S. J. Gonzalez [et al.] // Appl. Radiat. Isot. - 2004. - Vol. 61. - P. 1101-5.
15. Mishima Y. Melanoma and nonmelanoma neutron capture therapy using gene therapy : overview / Y. Mishima; editors B. Larsson, J. Crawford, Weinreich // Advances in neutron capture therapy. - Vol. 1. Medicine and physics. Elsevier. - 1997. - P. 10-25.
16. Successful BNCT for Patients with Cutaneous and Mucosal Melanomas:Report of 4 Cases / N. Morita [et al.] // From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. - Kagawa, 2006. - P. 18-20.
