CC BY
65
Опыт применения тиотропия в лечении больных бронхиальной астмой и ХОБЛ
Т.В. Рубаник, Е.В. Привалова, Г.Р. Сергеева, И.Ю. Крошкина, Е.В. Александрова, О.А. Алешина, О.И. Краснощекова
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются самостоятельными заболеваниями респираторного тракта, которые имеют наряду с определенными различиями в механизмах развития, клинических проявлениях и принципах профилактики и лечения некоторые общие черты [1-3].
Особую и весьма существенную популяцию составляют больные, у которых сочетаются БА и ХОБЛ - в таких случаях диагностируются оба заболевания [1]. В Глобальной стратегии по ХОБЛ указывается, что у больных БА, которые подвергаются воздействию приводящих к ХОБЛ патогенных агентов, может развиться “смесь астмопо-добного и ХОБЛ-подобного воспаления” [3]. Кроме того, сама по себе БА при длительном течении может приводить к ремоделированию дыхательных путей и частично необратимому ограничению скорости воздушного потока [3]. Выделяют также категорию тяжелой БА, к возникновению которой предрасполагает воздействие факторов внешней среды, в том числе поллютантов с выраженным бронхоконстрикторным действием - диоксидов серы и азота, озона, табачного дыма [4]. Многие авторы подчеркивают, что у части больных БА тяжелого течения имеет место необратимая обструкция, патогистологические и функциональные проявления которой бывают неотличимыми от ХОБЛ. Трансформация БА в ХОБЛ может происходить за счет механизмов ремоделирования дыхательных путей [5].
Лежащий в основе БА и ХОБЛ хронический воспалительный процесс определяет сходную по ряду проявлений клиническую картину заболеваний, а также общие методы диагностики и лечения [1]. Существенное место в терапии обоих заболеваний отводится бронхолитикам - р2-агонис-там и антихолинергическим препаратам (АХП). АХП являются основными средствами бронхолитической терапии при ХОБЛ, поскольку холинергический тонус дыхательных путей часто бывает единственным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при этом заболе-
Городской консультативно-диагностический центр № 1, Санкт-Петербург.
Т.В. Рубаник, Е.В. Привалова, Г.Р. Сергеева, И.Ю. Крошкина, Е.В. Александрова, О.А. Алешина,
О.И. Краснощекова.
вании [1]. У больных БА также рекомендуется применение АХП ипратропия бромида, который, несмотря на менее выраженный бронхолитический эффект по сравнению с р2-агонистами, усиливает их действие [2, 5]. АХП также показаны больным с некоторыми заболеваниями сердечнососудистой системы и связанной с этим плохой переносимостью р2-агонистов.
Эффективность АХП при обструктивных заболеваниях легких обусловлена блокадой М-холинорецепторов бронхов. Это приводит к уменьшению высвобождения ацетилхолина, вызывающего бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи, а также способствует уменьшению отека слизистой оболочки дыхательных путей и противодействует гиперплазии подслизистых желез и бокаловидных клеток [6].
Тиотропий (Спирива) является антихолинергическим препаратом, который, в отличие от других АХП, действует избирательно на М1- и М3-холинорецепторы. Это связано с медленной диссоциацией тиотропия с данными рецепторами и, напротив, очень быстрой - с М2-рецепторами [7, 8]. Результатом становится выраженное расслабление дыхательной мускулатуры бронхов под действием тиотропия, которое сохраняется не менее 24 ч [6, 9]. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют
о высокой эффективности тиотропия при ХОБЛ. Доказано значительное улучшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ХОБЛ, а также уменьшение выраженности одышки и частоты обострений при длительном применении тиотропия [7, 8, 10]. В настоящее время имеется немало исследований, демонстрирующих значительное превосходство тиотропия над другими препаратами для лечения больных ХОБЛ [6-8].
В современной литературе также имеются данные об использовании тиотропия у больных БА [11-13]. Недавно было показано достоверное положительное влияние тиотропия на маркеры воспаления у больных БА (содержание клеток воспаления в индуцированной мокроте и концентрацию оксида азота в выдыхаемом воздухе) [11]. Вызывают большой интерес данные о положительном влиянии тиотропия на ремоделирование гладкой мускулатуры дыхательных путей при атопической БА (процессы гипертрофии, экспрессию миозина и сократимость) [12].
N
Клинические исследования также подтверждают эффективность добавления тиотропия к традиционной терапии БА. У больных тяжелой БА, когда имеет место неполная обратимость бронхиальной обструкции, назначение тио-тропия позволяло уменьшить легочную гиперинфляцию. Среди больных БА лучше всего отвечают на АХП пожилые больные, пациенты с ночной БА, с фиксированной бронхиальной обструкцией и с неатопической БА [13]. Применение тиотропия у больных с сочетанием ХОБЛ и БА позволило улучшить показатели ФВД и уменьшить выраженность клинических проявлений, что нашло отражение в снижении потребности в р2-агонистах короткого действия и уменьшении числа обострений.
В связи с этим нам представилось интересным оценить эффективность применения тиотропия (Спиривы) у больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска развития ХОБЛ (курение, профессиональная вредность).
Дизайн исследования
В исследование были включены 34 больных (18 мужчин и 16 женщин) с сочетанием БА и ХОБЛ. Средний возраст составил 60 ± 1,8 года, а продолжительность клинических проявлений болезни - 10,1 ± 2,0 года. Курили 19 пациентов, средняя интенсивность курения на момент включения составляла 12,6 сигареты в сутки. Остальные пациенты прекратили курить в среднем 6,7 года тому назад. Индекс курения всех больных, включенных в исследование, составил 24,8 ± 2,5 пачек-лет. Профессиональный контакт с вредными факторами имел место у 13 человек.
У всех пациентов были диагностированы два заболевания: БА и ХОБЛ различных степеней тяжести. У 12 человек в качестве основного диагноза была установлена ХОБЛ, которая сформировалась на фоне длительного интенсивного курения, работы в условиях профессиональной вредности и имела типичную клиническую картину. Однако при-
соединение в последние годы приступов удушья и достоверный прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) более 15% после применения ингаляционных р2-агонистов позволили установить также диагноз БА. У остальных 22 пациентов к существовавшим симптомам БА впоследствии на фоне многолетнего курения присоединилась постоянная одышка при физической нагрузке, а прирост ОФВ1 при бронхолитической пробе снизился до уровня <12%.
Критерием включения больных в исследование являлась недостаточная эффективность проводимой терапии, соответствовавшей современным международным рекомендациям по лечению БА и ХОБЛ [2, 6]. Все пациенты получали бронхолитические препараты короткого действия (Р2-агонисты и/или ипратропия бромид), 32 человека -ингаляционные глюкокортикостероиды, 2 - пероральные глюкокортикостероиды. Кроме этого, часть больных принимала метилксантины (7 человек), муколитические средства (11), антибиотики (3).
Всем пациентам в добавление к предшествующей терапии назначали Спириву в дозе 18 мкг 1 раз в сутки. Определялась динамика клинических симптомов (выраженность кашля, одышки, количества и характера отделяемой мокроты, частота приступов затрудненного дыхания), объективных данных и проводимой терапии через 1 и 2 мес от начала лечения. В процессе лечения проводилась оценка симптомов заболевания в баллах от 0 (отсутствие симптома) до 3 (значительная выраженность симптома) и среднего балла по всем симптомам. Кроме того, в начале и в конце исследования выполняли клинический анализ крови, цитологический анализ мокроты и спирометрию с бронхо-литической пробой.
Результаты исследования
На первом осмотре все больные жаловались на одышку при физической нагрузке и кашель разной степени выраженности с отделением слизистой или слизисто-гнойной
с;
с;
со
ю
m“
О
5
О
I-
Q.
Л
СО
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5 1,0 0,5
■ Исходно
■ Через 1 мес
■ Через 2 мес
Одышка
Частота
приступов
затрудненного
дыхания
Кашель
Количество
мокроты
* р < 0,01
Рис. 1. Динамика симптомов на фоне лечения Спиривой.
*
5
со
О
ь-
со
а
03
с
0
о.
с
аз
со
§
£
X
т
о
6 О
1200
1000
800
600
400
200
Плановое применение БКД
Применение БКД для купирования симптомов
Исходно ■ Через 1 мес
ИГКС
* р < 0,001 ** р < 0,05 I Через 2 мес
Рис. 2. Динамика проводимой терапии. БКД - бронхолитики короткого действия; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды.
70 60 50 40 30 20 10 0
Нейтрофилы Эозинофилы ■ Исходно ■ Через 2мес
Рис. 3. Динамика клеточного состава мокроты на фоне лечения.
о.
о
ч
о
О
мокроты; эпизоды затрудненного дыхания возникали в среднем 3,5 раза в сутки. При физикальном обследовании у 26 пациентов в легких выслушивались сухие высоко- и низкотональные хрипы, у 6 - только высокотональные, у 1 -низкотональные. У курящих пациентов выраженность жалоб и аускультативных изменений была несколько большей, чем у некурящих.
При анализе динамики самочувствия пациентов через 1 и 2 мес регулярного приема Спиривы отмечалось достоверное уменьшение выраженности всех симптомов заболевания (рис. 1). Одышка уменьшилась в 2 раза, в том числе у 9 человек практически исчезла. Интенсивность кашля также уменьшилась вдвое, кашель сохранялся у большинства больных только по утрам, а у 15% пациентов исчез полностью.
Обращает на себя внимание значительное (в 3,9 раза) уменьшение частоты приступов затрудненного дыхания, особенно у некурящих пациентов (в 5,2 раза). У трети больных перестала отделяться мокрота, у остальных она поменяла характер с гнойного и слизисто-гнойного на слизистый. В процессе лечения количество мокроты в большей степени уменьшилось у некурящих пациентов по сравнению с курящими, а полностью она исчезла у 50 и 22% больных соответственно.
Положительная динамика отмечалась и при объективном обследовании. Высокотональные хрипы в легких через 2 мес лечения Спири-вой исчезли у 73,5% больных, у остальных их интенсивность уменьшилась в среднем в 2 раза. Количество
ш
е
5
ч
аз
I-
а
сч
л
а
о
с
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
низкотональных хрипов также сократилось, особенно у некурящих пациентов.
За двухмесячный период приема Спиривы число обострений в наблюдаемой группе больных было достоверно меньше, чем за аналогичный предшествующий период. До назначения Спиривы лишь у 2 пациентов не было обострений заболевания, а за период лечения обострений не возникало у 25 больных (74%).
Анализ получаемой больными базисной и симптоматической терапии показал, что за время наблюдения у пациентов достоверно снизилась потребность в плановом и ситуационном приеме препаратов (рис. 2). Объем плановой терапии ингаляционными р2-агонистами и АХП ко-
ФЖЕЛ
Исходно
ОФВт Через 1 мес
КБД П Через 2 мес
Рис. 4. Динамика показателей ФВД на фоне лечения Спиривой. ФЖЕЛ и ОФВ1 представлены в % от должных величин, КБД - коэффициент бронходилатации по ОФВ1, представлен в %.
N
роткого действия уменьшился в 1,4 раза, суточная доза ингаляционных глюкокортикостероидов - более чем на четверть. Потребность в приеме бронхолитиков короткого действия для купирования симптомов сохранилась лишь у 9% пациентов, тогда как в начале исследования она наблюдалась у 26% (р < 0,001). На фоне плановой терапии Спи-ривой всем больным были отменены метилксантины и му-колитики.
Показатели клинического анализа крови существенно не изменились, хотя имелась тенденция к уменьшению числа лейкоцитов, процентного содержания эозинофилов и СОЭ. Уменьшение активности воспалительного процесса нашло свое отражение в показателях цитологического исследования мокроты - уменьшении процентного содержания нейтрофилов и эозинофилов (рис. 3).
При исследовании ФВД у всех больных уже через 1 мес лечения Спиривой отмечено значимое увеличение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) - в среднем на 22% - и ОФВ1 (на 32%) при снижении коэффициента бронходилатации (рис. 4). У курящих пациентов имела место меньшая обратимость изменений ФЖЕЛ (прирост на 15 против 32,5%) и ОФВ1 (25 против 39%) по сравнению с некурящими.
На фоне приема Спиривы больные сократили число выкуриваемых сигарет почти на треть без проведения фармакотерапии табачной зависимости. Пациенты отмечали хорошую переносимость Спиривы. В начале лечения двух пациентов (6%) беспокоила сухость во рту, одного -тахикардия, эти явления носили преходящий характер и не потребовали отмены препарата.
Клинический пример
В качестве клинического примера может быть приведен случай длительного амбулаторного лечения (9 мес) тиотро-пием больного А. 63 лет. При осмотре пациент предъявлял жалобы на кашель со слизистой мокротой, приступы затрудненного дыхания 2-3 раза в сутки, одышку при подъеме по лестнице до 3-го этажа, хрипы в груди при дыхании. Кашель со слизистой мокротой и прогрессирующая одышка беспокоили пациента в течение 8 лет. В последние 2 года присоединились приступы удушья, возникновение которых провоцировалось резкими запахами, вдыханием холодного воздуха, вирусной инфекцией. Течение заболевания перси-стирующее, с ухудшением в холодное время года.
В анамнезе курение на протяжении 40 лет по 1/2 пачки в сутки, 5 лет не курит. Работал в условиях профессиональной вредности. Аллергологический анамнез без особенностей. Наследственность отягощена: у матери - аллергические реакции на некоторые пищевые продукты, у сестры -бронхиальная астма.
Длительное время больной получал только симптоматическую терапию: ингаляционные р2-агонисты короткого действии, метилксантины, муколитики. Последний год наблюдался пульмонологом. К терапии добавлен будесонид 800 мкг/сут, на фоне использования которого самочувст-
Показатели ФВД больного А. на фоне лечения Спиривой
Показатели ФВД, % от должных величин До лечения Через 1 мес Через 2 мес Через 6 мес Через 9 мес
ФЖЕЛ 58 78 89 89 88
ОФВ1 34 41 46 59 70
МОС50%* 8 10 25 26 28
* Максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ.
вие улучшилось, эпизоды затрудненного дыхания стали реже, однако сохранялись кашель с мокротой и одышка при физической нагрузке.
При объективном обследовании над легочными полями перкуторно определялся легочный звук с коробочным оттенком, выслушивалось жесткое дыхание и интенсивные рассеянные высоко- и низкотональные хрипы. При исследовании ФВД выявлены резкие нарушения бронхиальной проходимости и значительное снижение ФЖЕЛ.
К проводимой терапии (беродуал 8 доз в сутки планово и 2-4 дозы по потребности, будесонид 800 мкг/сут) была добавлена Спирива в дозе 18 мкг/сут. При осмотре через
1 мес больной отметил значительное улучшение самочувствия, кашель и одышка при физической нагрузке уменьшились, приступы затрудненного дыхания возникали только утром. При аускультации отмечалось существенное уменьшение количества и интенсивности сухих хрипов. Последние 2 нед пациент не нуждался в дополнительной бронхолитической терапии. Была произведена коррекция лечения в виде уменьшения дозы беродуала в 2 раза.
При повторных осмотрах через 2, 6 и 9 мес больной отмечал стабильно хорошее самочувствие, исчезли кашель и приступы затрудненного дыхания. Выраженность одышки при физической нагрузке была минимальной. Исчезли хрипы в легких при дыхании. За период наблюдения обострений заболевания не было. Через 2 мес регулярного приема Спиривы доза будесонида была уменьшена до 600 мкг/сут, беродуал отменен.
Эффективность проводимого лечения была подтверждена улучшением показателей ФВД: ОФВ1 вырос более чем в 2 раза, ФЖЕЛ - на 50% (таблица).
Заключение
Спирива продемонстрировала высокую эффективность в лечении больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска ХОБЛ. Существенное улучшение симптомов, объективных и функциональных показателей отмечалось уже через 1 мес после включения препарата в комплекс терапии, в дальнейшем сохранялась их положительная динамика. Исследование показало несколько большую эффективность Спиривы у пациентов, отказавшихся от курения. В нашем исследовании применение Спиривы способствовало уменьшению интенсивности курения.
Список литературы
1. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г) / Под ред. А.Г Чучалина. М., 2008.
3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г) / Пер. с англ. под ред. А.Г Чучалина. М., 2008.
4. Чучалин А.Г // Рус. мед. журн. 2000. Т. 8. № 12 (113). С. 482.
5. Шапорова Н.Л. и др. // Пульмонология. 2003. № 6. С. 108.
6. Овчаренко С.И., Голиков Е.П. // Пульмонология. 2003. № 6, С. 103.
7. Синопальников А.И. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 22 (194), С. 1256.
8. Фисенко В.П. // Пульмонология. 2003. № 4. С. 100.
9. Van Noord J.A. et al. // Eur. Resp. J. 2002. V. 19. P 639.
10. Цой А.Н. // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 10. С. 3.
11. Fardon T. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. № 6. P 1218.
12. Gosens R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 15, № 171 (10). P 1096.
13. Авдеев С.Н. // Справочник поликлинического врача. 2008, № 10. С. 24. 4
Книги Издательского дома “АТ
Эмфизема легких: Монография / Под ред. Аверьянова А.В. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)
Вторая монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с эмфиземой легких. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, лечение. Представлено описание гетерогенных форм эмфиземы легких - у больных хронической обструктивной болезнью легких, с дефицитом а1-антитрипсина, синдромом Маклеода, в детской популяции, старческой эмфиземы. В монографии обсуждаются современные технологии хирургического лечения эмфиземы, включая трансплантацию и эндобронхи-альную редукцию объема легких. 136 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайт
www.atmosphere-ph.ru
N
