CC BY
201
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Голованова Е. В., Колечкина И. А.
ГУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
о
Несмотря на значительные достижения современной гепатологии в разработке методов диагностики хронических диффузных заболеваний печени (ХЗП), проблема эффективного лечения пациентов с этой патологией остается сложным и нерешенным вопросом. Практическому врачу трудно разобраться, какие из огромного количества существующих на сегодняшний день фармакотера-певтических средств наиболее эффективны для лечения пациентов с ХЗП. Поэтому поиск и изучение эффективности новых лекарственных препаратов, способных предупреждать прогрессирование заболевания, является актуальной проблемой современной гепатологии.
Известно, что в патогенезе ХЗП различной этиологии большую роль играет активация перекисного окисления липидов с высвобождением большого количества свободных радикалов. Роль оксидатив-ного стресса доказана при неалкогольной жировой болезни печени и алкогольном поражении печени.
Алкогольная болезнь печени (АБП) является важной социальной и медицинской проблемой. За последние 20 лет уровень смертности от цирроза печени коррелирует с уровнем потребления алкоголя. По данным ЦНИИГ, в 2011 году среди всех больных с хроническими заболеваниями печени 20% составили пациенты с алкогольной болезнью печени, при этом доля хронического гепатита (ХГ) составляет 12% среди всех ХГ, а доля алкогольных циррозов печени (ЦП) — более 56% среди всех больных с ЦП.
Алкогольная болезнь печени — хроническое, прогрессирующее воспалительно-дегенеративное поражение печени, развивающееся в результате токсического воздействия этанола при длительном его употреблении в значительных дозах. Лишь 10% этанола выводится через почки и легкие, остальная часть метаболизируется в печени с помощью алко-гольдегидрогеназы и микросомальных ферментов (микросомальная этанол-окисляющая система — МЭОС).
Вследствие метаболизма этанола (превращения его в основной метаболит — ацеталь-дегид с последующим превращением в ацетат или ацетил-коэнзим-А) в клетках происходит сдвиг
окислительно-восстановительных процессов в сторону восстановительных реакций.
К токсическим эффектам ацетальдегида относят:
• инициацию перекисного окисления липидов (повреждение клеточных мембран, нарушение их транспортной функции);
• ингибирование окислительного дезаминирова-ния аминокислот, синтеза альбумина;
• нарушение полимеризации тубулина и функций микротрубочек цитоскелета, образование «гиалина» или телец Мэллори;
• баллонную дистрофию гепатоцитов, некроз клеток, образование мегамитохондрий, хемотаксис нейтрофилов;
• активацию клеток, продуцирующих коллаген (фиброгенез);
• нарушение метаболизма кофакторов ферментов — пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.
Печень является органом, наиболее тяжело поражающимся при алкоголизме. Окислительный стресс под воздействием токсического действия ацетальдегида ведет к подавлению синтеза белка в гепатоцитах, активации перекисного окисления липидов и снижению углеводного, липидного и других форм обмена. Ослабляется глюконеогенез и усиливается синтез жирных кислот. В процессе микросомального перекисного окисления образуются потенциально опасные свободные радикалы при сниженном содержании эндогенных веществ (в первую очередь глутатиона), их нейтрализующих.
Таким образом, патогенетически обоснованным при АБП является применение лекарственных препаратов с антиоксидантным действием.
Сравнительно недавно на фармацевтическом рынке России появился новый препарат с антиок-сидантным механизмом действия — тиотриазолин, производимый фармацевтической корпорацией «Артериум» (Украина). Препарат оказывает многочисленные фармакологические эффекты, раскрытые достаточно подробно в опытах in vitro и in vivo [1-4]. Действие тиотриазолина обусловлено наличием в его структуре тиольной группы, которая придает всей молекуле высокие восстанавливающие
свойства и способность принимать электроны от активных форм кислорода и других нестойких соединений, при этом атом серы переходит из двух-в четырехвалентное состояние.
Тиотриазолин блокирует окислительный стресс как на начальных этапах, так и в развернутой стадии. Благодаря наличию тиольной группы он является «ловушкой» активных форм кислорода, таких как супероксид и пероксинитрит, конкурируя за них с цистеиновыми и метиониновыми фрагментами белков клеточной мембраны, орга-нелл и ядра, препятствуя обратимой и необратимой модификации белковых молекул. Благодаря наличию третичного азота в молекуле тиотриазо-лина препарат связывает избыток ионов водорода. Химическая структура молекулы тиотриазолина позволяет блокировать окислительную модификацию белков, активировать антиоксидантные ферменты супероксиддисмутазу, каталазу, глута-тионпероксидазу, способствует более экономному расходованию эндогенных антиоксидантов, предупреждает превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу и образование АФК, снижает утечку электронов в электронно-транспортной цепи митохондрий и образование супероксидного аниона [1; 2; 5; 7-10].
Мембраностабилизирующий эффект также обусловлен антиоксидантным эффектом препарата, в результате которого мембраны клеток в большей степени сохраняют свои физико-химические свойства: пластичность, текучесть, проницаемость, сохранение трансмембранного потенциала. Тиотриазолин способствует активации анаэробного и в большей степени аэробного пути окисления глюкозы (за счет активации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и пируваткиназной активности), что обусловливает восстановление пула макроэргов даже в условиях глубокой гипоксии и снижает степень лактат-ацидоза в клетке [6-9].
Таким образом, оказывая антиоксидантный эффект, тиотриазолин предотвращает разрушение гепатоцитов, снижает степень жировой инфильтрации и распространения центролобулярных некрозов печени, способствует процессам репаратив-ной регенерации гепатоцитов, нормализует в них белковый, углеводный, липидный и пигментный обмен [3; 4; 10]. Кроме этого, увеличивается скорость синтеза и выделения желчи, нормализуется ее химический состав. Результаты клинических исследований подтвердили высокую эффективность тиотриазолина при ХЗП. На фоне лечения у пациентов значительно снижаются уровни маркеров воспалительного процесса: лейкоцитоз, С-реактивный белок и сиаловые кислоты.
В стране производителя опыт применения тиотриазолина в гастроэнтерологии насчитывает более 15 лет, что свидетельствует о его эффективности, безопасности и востребованности на фармацевтическом рынке. Многочисленные медицинские публикации свидетельствуют о том, что тиотриазолин
имеет достаточные обоснования для лечения пациентов с хроническими гепатитами токсической (в том числе алкогольной) этиологии и циррозами печени. Кроме этого, в исследованиях показана его эффективность при острых вирусных гепатитах и других ХЗП [11 - 16].
Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения тиотриазолина у больных с АБП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Лечение тиотриазолином получали 35 больных с алкогольной болезнью печени, из них 28 мужчин и 7 женщин, средний возраст больных составил 46,7 ± 12,3 года. Стадия хронического гепатита диагностирована у 6 больных, цирроза печени — у 29. Среди больных с ЦП тяжесть заболевания оценивалась с использованием шкалы Чайльд-Пью. Класс А установлен 14 пациентам, В — 6, С — 9 больным.
Лечение тиотриазолином проводилось в два этапа:
1-й этап — внутривенное капельное введение раствора в дозе 25 мг (4 мл) ежедневно в течение 5 дней,
2-й этап — внутрь по 2 таблетки (0,1 г) 3 раза в день в течение 15 дней.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
К окончанию лечения тиотриазолином все больные отметили улучшение самочувствия в виде снижения слабости, повышения аппетита, уменьшения выраженности исходно существующих диспепсических явлений (рис. 1).
По окончании первого этапа лечения отмечена положительная динамика в уровне цитолитического синдрома, при этом отличия аспарагиновой трансами-назы (АСТ) были достоверны (рис. 2). Снизились также уровни билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). К окончанию лечения (через 20 дней) отмечено снижение уровней обеих трансаминаз, билирубина, ферментов холестаза (рис. 2-4). Уровень протромби-нового индекса существенно не изменился. Несколько возросла концентрация альбумина в сыворотке крови (рис. 5), что свидетельствует об улучшении белково-синтетической функции печени.
У двух больных на первое введение препарата внутривенно отмечена реакция в виде озноба и головокружения. Симптомы купированы немедленным прекращением инфузии препарата, введением антигистаминных препаратов. В последующем эти пациенты были исключены из исследования. У всех больных, продолживших и закончивших курс лечения, побочных действий не отмечено.
Б >
ст
So
I- Е
О га
h v а
га е 2|
а
га ■&
Б
га
й <и т S X
S
<
Г^.
О
Исходно
После в/в фазы
После курса лечения
Слабость
Тяжесть/боли в правом подреберье
Метеоризм
Тошнота
Рис. 1. Динамика частоты выявления (число больных) клинических проявлений АБП на фоне лечения тиотриазолином (п = 35)
Рис. 2. Динамика показателей цитолитического синдрома (ед/л) у больных с АБП на фоне лечения тиотриазолином (п = 35); *р < 0,05. АЛТ — аланиновая трансамидаза.
60 50 40 30 20 10 0
Исходно
После в/в фазы После курса лечения
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Исходно После в/в фазы После курса лечения
— ГГТП ~ ЩФ
Рис. 3. Динамика уровня билирубина (мкмоль/л) у больных с АБП на фоне лечения тиотриазолином (п = 35)
Рис. 4. Динамика показателей холестатического синдрома (ед/л) у больных с АБП на фоне лечения тиотриазолином (п = 35) ЩФ — щелочная фосфатаза.
Рис. 5. Динамика показателей белково-синтетической функции печени (альбумин, г/л) у больных с АБП на фоне лечения тиотриазолином (п = 35)
со о
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение тиотриазолина при лечении больных с алкогольной болезнью печени сопровождается положительной динамикой клинико-биохимической активности заболевания: регрессией клинических симптомов, значительным снижением выраженности цитолитического синдрома, улучшением белково-синтетической функции печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Механизм противоишемического и антиоксидантного действия тиотриазолина/И. Ф. Беленичев, И. А. Мазур, Н. А. Волошин и со-авт. // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 2 (206).
2. Визир А. Д., Дунаев В. В., Мазур И. А. и др. Тиотриазолин. — Запорожье: НПО Фарматрон. — 1996. — 27 с.
3. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение/И. А. Мазур, Н. А. Волошин, И. С. Чекман и др. — Запорожье, 2005. — 156 с.
4. Циркунов В. М. Фармакологические эффекты Титориазолина в гепатологической клинике // Рецепт. — 2008. — № 1. — С. 69-74.
5. Визир А. Д. Тиотриазолин — создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине/Визир А. Д., Визир В. А., Дунаев В. В., Мазур И. А. // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки i практики: Зб. наук. ст. —
Запор1жжя: Вид-во ЗДМУ, 2002. — Вип. 8. — С. 3-11.
6. Дунаев В. В., Белай И. М., Мазур И.А., Тишкин В. С. Оценка фарма-кодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки 1 практики: Зб. наук. ст. — Запор1жжя, 2002. — Вип. 8. — С. 70-73.
7. Дунаев В. В., Беленичев И. Ф., Мазур И. А., Стец. В. Р. Фармако-биохимические аспекты противоишемического действия препарата тиотриазолин в условиях эксперимента // Актуальш питання фармацевтично"! та медично"! науки 1 практики: Зб. наук. ст. — Запор1жжя, 2002. — Вип. 8. — С. 73-81.
8. Беленичев И. Ф. Некоторые аспекты противоишемического действия тиотриазолина в условиях эксперементальногонарушения мозговоо кровообращения/Беленичев И. Ф., Мазур И. А., Коваленко С. И. // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки 1 практики: Зб. наук. ст. — Запор1жжя: Вид-во ЗДМУ, 2002. — Вип.
8. — С. 43-48.
9. БереговаяЕ. Г. Влияние на катионно-транспортные функции биомембран как основа антиаритмического действия тиотриазолина // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки 1 практики: Зб. наук. ст. — Запор1жжя: Вид-во ЗДМУ, 2002. — Вип. 8. — С. 49-52.
10. Дунаев В. В., Белай И. М., Мазур И. А., Тишкин В. С. Оценка фар-макодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипиде-
мии // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки 1 практики: Зб. наук. ст. — Запор1жжя, 2002. — Вип. 8. — С. 70-73.
11. Самогальская О. Е. Эффективность тиотриазолина в различных дозах при хронических диффузных заболеваниях печени // Соврем. гастроентерол. — 2006. — № 2 (28). — С. 34-39.
12. Конакова О. В. Використання тютриазолшу у лшуванш д1тей, хворих на гострий в1русний гепатит/Укр. м1жвщомча зб1рка «Дитяч1 шфекцп». — Киев: Знання, 2001. — С. 96-102.
13. Конакова О. В. Клшжо-патогенетичне значення морфо-метричних показниюв еритроцит1в перифершно! кров1, систем перекисного окислення лшщ1в та антиоксидантного захисту при в1русних гепатитах у д1тей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Киев, 2002. — 20 с.
14. БабаджанянЕ. И. Применение тиотриазолина при хронических гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1995. — Т. 5, № 3. — С. 12-=13.
15. Гусак И. В. О клинических испытаниях препарата
тиотриазолин при эндотоксическом поражении печени. (Клинический отчет представлен в Фармакологический комитет). — ХНИИОНХ, 1992.
16. Козько В. М., Мишенин В.А., Винокурова О. М. Использование тиотриазолина в комплексном лечении больных острыми вирусными гепатитами // Врачеб. практика. — 2000. — № 3. — С. 42-46.
Б >
а 5 О Ь £
О га
ь
V а
га е 2|
а
га ■&
Б
га
й <и т 5 X
5
<
о о
