CC BY
79
Фармакотерапия
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ
Н.А. Шостак, Н.М. Бабадаева
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Контакты: Наталья Марковна Бабадаева shostakkaf@yandex.ru Проведена оценка анальгетической и противовоспалительной эффективности применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-а (Артрофоон) в дозе 8 таблеток в сутки в режиме монотерапии и при сочетанном назначении со Структумом в дозе 1000 мг при гонартрозе. Полученные результаты продемонстрировали целесообразность длительного (более 6 мес) назначения Артрофоона как в качестве монотерапии, так и в комбинации с хондропотекторами для усиления противовоспалительного и анальгетического эффекта. Ключевые слова: остеоартроз, антитела к фактору некроза опухоли-а, Артрофоон
EXPERIENCE IN USING OF ULTRA-LOW DOSES OF ANTIBODIES TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS
N.A. Shostak, N.M. Babadaeva
Faculty therapy department named after academician A.I. Nesterov Educational institution of the higher education Russian National Medical University
Analgesic and anti-inflammatory effectivity of the use of ultra-low doses of antibodies to tumor necrosis factor alpha (Arthrophoon) of the dose of 8 tabletes per 24 hours under the monotherapy regimen and under combined prescription with Structum of the dose of 1000 mg in gonarthrosis is assessed. The obtained results have demonstrated advisability of the prolonged (more than 6 months) prescription of Arthrophoon both as monotherapy and in combination with chondroprotectors to strengthen the anti-inflammatory and analgesic effect.
Key words: osteoarthrosis, antibodies to tumor necrosis factor alpha, Arthophoon.
Введение
Среди ревматических заболеваний остеоартроз (ОА) имеет наиболее важное медико-социальное значение наряду с ревматоидным артритом и спон-дилоартропатиями. В настоящее время ОА включает в себя гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов суставов, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1]. Риск утраты трудоспособности в связи с ОА так же велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста.
В связи с высокой распространенностью ОА и инвалидизацией пациентов данное заболевание было внесено экспертами ВОЗ в число приоритетных направлений Костно-мышечной декады 2001— 2010 гг. (Женева, 1999 г.) [2].
Ведущими патогенетическими факторами при ОА являются дегенерация и деструкция суставного
хряща, развивающиеся вследствие несоответствия между механической нагрузкой на суставную поверхность хряща и его способностью выдерживать эту нагрузку [3, 4].
С распадом хряща фрагменты коллагена и про-теогликана попадают в синовиальную жидкость (СЖ) и инициируют либо усиливают воспалительную реакцию в синовиальной ткани [4]. Они могут также стимулировать выработку воспалительных пептидов, индуцировать аутоиммунный ответ организма и непосредственно повреждать хондроциты
[4].
Воспаление в суставе ассоциируется с уровнем цитокинов, которые обнаруживают в СЖ больных ОА. Цитокины, в частности интерлейкин-1, стимулируют хондроциты, приводят к возрастанию синтеза металло- и сериновых протеаз, тормозя синтез ингибиторов энзимов, и блокируют синтез основных элементов матрикса — коллагена и протеогли-канов. В результате происходит увеличение активности протеаз, что в сочетании с угнетением синтеза хрящевого матрикса ведет к дегенерации хряща и прогрессированию ОА [4].
Большое значение придается цитокинам и в ге-незе развития реактивного синовита у больных ОА. При этом важную роль играют процессы, опосредуемые фактором некроза опухоли (ФНО)-а [5]. Известно, что ФНО-а имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, стимулируя также синтез простагланди-нов, фактора активации тромбоцитов, супероксид-ных радикалов, металлопротеиназ. Кроме того, ФНО-а индуцирует синтез других провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что свидетельствует о его хондродеструктивном действии [5, 6].
Нередко, несмотря на проводимую комплексную терапию, распространенной проблемой в лечении ОА являются недостаточно купирующийся болевой синдром и функциональные нарушения. В то же время побочные эффекты лекарственных средств, в частности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), и неэффективность в ряде случаев традиционно используемых средств явились предпосылкой для разработки современных медицинских технологий в лечении ревматических заболеваний [7].
Одним из существенных достижений ревматологии последнего времени является создание и внедрение в практику так называемых биологически активных препаратов, оказывающих избирательное ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления. Большой научный и практический интерес представляет разработка метода применения сверхмалых доз антител к ФНО-а. Речь идет о препарате Артрофоон (НПФ «Материа Медика Холдинг»), представляющем собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-а (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200) [8]. В основу технологии создания препарата положено открытие модифицирующего влияния, которое оказывают на эндогенные регуляторы антитела в сверхмалых дозах (потенцированные антитела) [9]. В настоящее время уже накопились сведения об использовании сверхмалых доз биологически активных веществ при заболеваниях суставов [8, 10—13].
Цель исследования — сравнительная оценка анальгетической и противовоспалительной эффективности применения Артрофоона в дозе 8 таблеток в сутки в режиме монотерапии по сравнению со Структумом в дозе 1000 мг в сутки и при сочетанном назначении со Структумом в дозе 1000 мг при гонар-трозе.
Материалы и методы
На кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава проведено открытое 24-недельное рандомизированное клиническое исследование анальгетической и противо-
воспалительной эффективности препарата Артрофоон у больных остеоартрозом коленного сустава.
Обследованы 50 больных (40 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст — 67,7±9,2 года) с установленным диагнозом гонар-троза, соответствующим критериям клинической классификации артритов коленного сустава (1991). Необходимыми условиями включения пациента в исследование являлись наличие клинических признаков реактивного синовита коленного сустава и выраженность болевого синдрома по визуально -аналоговой шкале (ВАШ) более 40 мм. Всем больным до начала исследования отменены НПВС.
В ходе исследования были выделены 5 подгрупп больных.
1. А — 10 больных, которым впервые назначен препарат Артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки.
2. А1 — 10 больных, ранее принимавших Артрофоон в теч. 6 мес в дозе 8 таблеток в сутки.
3. А+С — 10 больных, которым впервые были назначены Артрофоон и Структум в дозе 1000 мг в сутки.
4. А1+С — 10 больных, ранее в теч. 6мес принимавших Артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки, которым был назначен Структум в дозе 1000 мг в сутки.
5. С (группа контроля) — 10 больных, принимающих Структум в дозе 1000 мг в сутки.
Также все больные были объединены в суммарные группы А (больные подгруппы А + больные подгруппы А1) и А+С (больные подгруппы А + С + больные подгруппы А1 + С).
Оценка эффективности исследуемого препарата проводилась с учетом тяжести болевого синдрома по ВАШ в мм и выраженности заболевания как по мнению врача, так и пациента по шкале Likert до назначения препарата и в динамике через 1, 3 и 6 мес от начала лечения.
Эффективность терапии Артрофооном изучали также по индексу WOMAC (версия индекса по ВАШ в мм). У всех пациентов оценивали основные показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи. На скрининговом визите и по окончании исследования проводилась ЭКГ для исключения клинически значимой кардиальной патологии.
Статистическая обработка данных была выполнена с помощью программы Excel (программный пакет Microsoft Office 2003). Использовали методы описательной статистики, параметрические и непараметрические методы (определение критериев Х-квадрат, Стьюдента, Манна — Уитни, точного критерия Фишера). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования оценивали как в каждой подгруппе, так и в суммарных группах. При оценке показателей боли по ВАШ в процессе
Фармакотерапия
Фармакотерапия
Таблица 1. Динамика средних значений боли по ВАШ
в суммарных группах больных
Группа Боль по ВАШ, мм
Исходно 1 мес 3 мес 6 мес
А 64,6 56,6*** 49,0* 43,7**
А+С 65,3 59,2* 52,3*** 42,6***
С 68,4 56,8*** 51,7*** 40***
Примечание. Здесь и в табл. 2: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001. Здесь и далее данные
представлены как число больных.
Таблица 2. Динамика средних значений боли по ВАШ
в каждой подгруппе больных
Боль по ВАШ, мм
Подгруппа Исходно 1 мес 3 мес 6 мес
А+ С 66,2 60,6 56** 47,4 ***
А 67,1 59,4** 51,2*** 46,8***
А1 62,1 53,8** 46,7*** 40,5***
А1+С 64,5 57,8 48,8*** 37,9***
С 68,4 56,8*** 51,7*** 40***
лечения отмечена выраженная положительная динамика: уже через месяц приема препарата отмечено достоверное снижение средних показателей выраженности боли по ВАШ во всех группах больных, максимально проявившееся к 6-му месяцу лечения, составившее 32,5, 34,7 и 41,5% в суммарных группах А, А+С и группе С соответственно (табл. 1).
При детальном изучении во всех исследуемых подгруппах больных отмечалась положительная динамика показателей боли по ВАШ, наиболее значимая в подгруппах А1+С и С (снижение на 41,2 и 41,5% соответственно) (табл. 2).
При оценке средних показателей болевого индекса WOMAC в суммарных группах больных выявлена наиболее значимая положительная динамика к 6-му месяцу лечения (рис. 1): в группе А — на 43,6% (р<0,001) и в группе А+С — на 45,3% (р<0,001). Во всех подгруппах больных отмечено снижение средних значений указанных показателей (рис. 2, 3). Однако наибольшее снижение к 6-му месяцу лечения наблюдалось у пациентов подгрупп А1 (на 64,8%, р<0,001) и А1+С (на 57,4%,р<0,001). В остальных подгруппах (А, А+С, А1+С) снижение оцениваемых показателей составило 30,1, 36,7, 45,2% соответственно. Аналогичная тенденция прослеживается и при оценке суммарного болевого индекса WOMAC в подгруппах больных А1 (снижение показателей на 64,9%, р<0,001) и А1+С (снижение показателей на 57,5% к 6-му месяцу лечения, р<0,001) (рис. 4). В подгруппах А+С и А снижение показателей составило 36,6 (р<0,05) и 33,3% (р<0,001) соответственно. В группе больных, принимающих Структум в качестве монотерапии, показатели суммарного болевого индекса WOMAC снизились на 42,6% (р<0,001).
В подгруппах А1 и А1+С также отмечено наибольшее снижение средних показателей функционального индекса WOMAC к 6-му месяцу лечения, составившее в подгруппе А1+С 57%, а в подгруппе А1 — 67% (рис. 5).
При анализе показателей суммарного индекса WOMAC наиболее значимая динамика выявлена в подгруппах А1 (снижение на 67,1%, р<0,01) и А1+С (56,9%, р<0,01) (рис. 6). В подгруппе пациентов А+С также отмечено снижение показателей к 6-му месяцу лечения, а именно — на 45,3% (р<0,01). В подгруппе А снижение показателей составило 25,5 % к 6-му месяцу лечения.
В подгруппах пациентов А, А+С и А1+С отмечено уменьшение скованности к 6-му месяцу лечения на 44,8, 48,6 и 49,5%, а в подгруппах С и А1 — на 34,7 и 34,6% соответственно, что также подтверждает хороший кли-
Рис. 1. Средние показатели болевого индекса WOMAC в суммарных группах А + А1, (А + С) + (А1 + С) и в группе С. Здесь ина рис. 2—7: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001
нический эффект Артрофоона как в монотерапии, так и в сочетании с хондропротекторами (рис. 7).
Во всех 3 группах больных получена положительная динамика в оценке состояния здоровья как по мнению пациента, так и врача, наиболее выраженная в подгруппах пациентов А1+С и С (табл. 3), что подтверждает целесообразность сочетанного назначения Артрофоона и Структума.
В ходе исследования проводилась оценка переносимости лечения пациентом и врачом. В суммарной группе А и по оценке пациента и мнению врача к окончанию исследования регистрировалась в большинстве случаев отличная и хорошая переносимость (табл. 4). В 2 случаях у больных, принимавших в монотерапии препарат Артро-фоон (подгруппа А), было отмечено нежелательное явление — изжога средней степени выраженности — потребовавшее временной отмены препарата.
Кроме того, в 1 случае потребовалась временная отмена препарата в подгруппе пациентов, принимавших Структум, в связи с диспепсией. Таким образом, в большинстве случаев отмечалась хорошая и отличная переносимость лечения препаратом Артрофоон как в комбинации с хондропротекторами, так и при монотерапии. Развившиеся нежелательные эффекты в ходе исследования не являлись серьезными и только в нескольких случаях послужили причиной временной отмены препарата.
Анализ полученных результатов позволяет судить о наиболее выраженном анальгетиче-ском и противовоспалительном эффекте у больных, принимающих Артрофоон более 6 мес в качестве монотерапии (подгруппа А1) и в комбинации с хондро-протектором (подгруппа А1+С).
Рис. 2. Средние показатели болевого индекса WOMAC в подгруппах А1, А и в группе С
Рис. 3. Средние показатели болевого индекса WOMAC в группах больных А+С иА1+С
Рис. 4. Показатели суммарного болевого индекса WOMAC в исследуемых подгруппах
Фармакотерапия
Фармакотерапия
Рис. 5. Средние показатели функционального индекса WOMAC в исследуемых подгруппах
Рис. 6. Показатели суммарного индекса WOMAC в исследуемых подгруппах
Рис. 7. Оценка утренней скованности по индексу WOMAC в исследуемых подгруппах -------------------------------------------------------------68
Выраженное снижение показателей болевого и функционального индексов WOMAC у пациентов, ранее принимавших Ар-трофоон, которым в дополнение был назначен Структум, следует учитывать при ведении больных с ОА, что позволяет уменьшить частоту приема НПВС.
В ходе представленного исследования подтверждены ранее полученные данные о достоверном противовоспалительном и анальгезирующем эффекте отечественного препарата Ар-трофоон при лечении ОА, в том числе у больных, принимающих Артрофоон в комбинации с хон-дропротекторами [8,10—13]. Выводы
1. Выявлено достоверное снижение показателей ВАШ у больных, принимающих Ар-трофоон в качестве монотерапии и в комбинации с хондро-протектором (Структум), что продемонстрировало снижение средних показателей выраженности боли по ВАШ на 32,5 и 34,7% соответственно в суммарных группах пациентов (А, А + С).
2. При анализе средних показателей болевого индекса WOMAC выявлена положительная динамика во всех 3 исследуемых группах больных, преобладающая в группе пациентов, принимающих Артрофоон в комбинации со Структумом (снижение на 45,3% от исходного значения, р<0,01).
3. При оценке показателей болевого индекса WOMAC наиболее значительное их снижение выявлено в суммарных группах А+С и С, составляющее к 6-му месяцу наблюдения 46,2, и 42,6% соответственно (р<0,001).
4. При анализе средних и суммарных показателей функционального индекса WOMAC более всего их снижение выражено при сочетанном назначении Артрофоона и Структума на
Таблица 3.
■
Таблица 4.
50,5 и 50,3% соответственно, а при монотерапии Артрофо-оном выявлено достоверное снижение показателей к 6-му месяцу на 45,3 и 42,4% (р<0,001).
5. Хороший клинический эффект Артрофоона как в монотерапии, так и в сочетании с хондропротекторами подтверждает уменьшение скованности к 6-му месяцу лечения в группах пациентов А и А+С на 42,4 и 45,4% соответственно.
6. При оценке состояния здоровья в динамике к 6-му месяцу лечения наилучшие результаты получены при сочетанном назначении Артрофоона и Стру-ктума.
7. В большинстве случаев отмечалась хорошая и отличная переносимость лечения препаратом Артрофоон как в комбинации с хондропротекторами, так и при монотерапии. Развившиеся побочные эффекты в ходе исследования не являлись серьезными и только в нескольких случаях послужили причиной временной отмены препарата.
Заключение
Таким образом, отечественный препарат Артрофоон, являющийся представителем современного класса антиревматиче-ских средств, основанных на использовании сверхмалых доз антител к цитокинам (ФНО-а), обладает, по нашим данным, достоверным противовоспалительным и анальгезирующим эффектом при ОА, что делает
Показатели состояния здоровья в суммарных группах пациентов А, А+С и в группе С, по мнению пациента и врача
Оценка пациентом
Отлично 3 (15) 2 (20)
Хорошо 13 (65) 12 (60) 3 (30)
Удовлетворительно 2 (10) 5 (25) 1 (5) 4 (20) 4 (40)
Плохо 18 (90) 2 (10) 15 (75) 1 (5) 8 (80) 1 (10)
Очень плохо 4 (20) 2 (20) 0
Примечание. Здесь и в табл. 4 в скобках — процент больных.
Показатели переносимости лечения в суммарных группах пациентов А, А+С и в группе С, по мнению пациента и врача
Примечание. Здесь и в табл. 4 в скобках — процент больных.
■
Оценка врачом
Отлично 3 (15) 4 (40)
Хорошо 15 (75) 13 (65) 4 (40)
Удовлетворительно 9 (45) 5 (25) 2 (10) 4 (20) 3 (30) 2 (20)
Плохо 11 (55) 11 (55) 7 (70)
Очень плохо 7 (35) 0
Оценка пациентом Отлично 9 (45) 13 (65) 5 (25) 3 (30) 1 (10) 7 (70)
Хорошо 11 (55) 6 (30) 11 (55) 11 (55) 9 (90) 2 (20)
Удовлетворительно Плохо Очень плохо 1 (5) 4 (20) 3 (15) 1 (10)
Оценка врачом Отлично 13 (65) 16 (80) 13 (65) 13 (65) 3 (30) 6 (60)
Хорошо 7 (35) 4 (20) 7 (35) 6 (30) 7 (70) 4 (40)
Удовлетворительно Плохо Очень плохо 1 (5)
I
актуальным его использование либо в качестве монотерапии, либо в составе комплексного лечения заболевания.
1. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М., Литтерра; 2003.
2. Ehrlich G.E., Khaltaev N.G. Low back pain initiative. Geneva, World Health Organization; 1999.
3. Бунчук Н.В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава. Consilium medicum 2002;4(8):396—9.
4. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. М., НПО «Медицинская энциклопедия»; 2001.
5. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза. Клин геронтол 2004;10(12):63—6.
ЛИТЕРАТУРА
6. Maini R.N., Taylor P.C. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu Rev Med 2000;51:207-29.
7. Brandt K. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis. 2nd Ed. Professional Communications Inc.; 2000.
8. Мазуров В.И. Артрофоон в лечение ревматоидного артрита и остеоартроза. Методические рекомендации. СПб., ВМА; 2005.
9. Эпштейн О.И., Штарк М.Б.,
Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М., Издательство РАМН; 2005.
10. Алиханов Б.А. Опыт длительного
применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-а при остеоартрозе: эффективность и переносимость. Клиницист 2007;(4):62—7.
11. Камкина Л.Н., Соколова Л.Р. Эффективность лечения препаратом Артрофоон больных остеоартрозом. Урал мед журн 2006;(1):24—8.
12. Хитров Н.А. Периартрит плечевого сустава: варианты течения и лечение Артрофооном. Тер арх 2007; 79(5):40—6.
13. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите. Consilium medicum 2006;8(8):126—30.
Фармакотерапия
